3 S YNTHESE , U NTERSUCHUNGEN UND MECHANISTISCHE
3.2.1 Synthese der Alkohole
3.2.1.4 Darstellung des para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohols 60
Für die Darstellung des para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohols 60 wurde zuerst eine Reformatsky-Reaktion in Betracht gezogen. Die Reformatsky-Reaktion wird häufig angewendet, um β-Hydroxyester darzustellen. Dabei reagieren Zink, ein α-Halogensäureester und eine Carbonylverbindung miteinander.72 Das Zink und α-Halogensäureester generieren ein Zinkenolat (Abb. 34), in welchem das Metall sowohl an das carbanionische Zentrum als auch an das Sauerstoffatom gebunden ist. Dieses kann dann die Aldehyd-Carbonylgruppe nucleophil unter Ausbildung eines β-Hydroxyesters angreifen.73
O
O + Zn
O O
-Br Zn2+ + Br
-O
O O
O O HO
O O
59 60
58
+ ZnBrOH
Abb. 34: Nucleophiler Angriff eines Zinkenolats auf die Aldehydgruppe
Ausgehend von para-Hydroxybenzaldehyd 61 und Methylbromacetat 58 wurde nach einer Reaktionsdauer von vier Tagen jedoch keine Produktbildung festgestellt. Die entsprechende Umsetzung mit para-Acetoxybenzaldehyd 59, welcher zuvor durch Acetylierung von para-Hydroxybenzaldehyd 61 in 61 % Ausbeute dargestellt wurde, lieferte den para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohol 60 in 4 % Ausbeute (Abb. 35).71 Das Produkt 60 wurde durch mehrfache Aufreinigung aus dem Produktgemisch isoliert.
O
O O
O O HO
O O
59 60
O
OH
61
Ac2O, Pyridin 18 h, 0 °C Rt, 61 %
Zn, THF, Trimethylborat 26 h, Rt, 4 %
O O Br
Abb. 35: Darstellung des Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohols 60 ausgehend von para-Hydroxybenzaldehyd 61
Verantwortlich für die sehr geringe Ausbeute ist vermutlich, dass das Zink vorab nicht
″aktiviert″ wurde, z.B. durch eine Kupferacetatlösung, wodurch ein reaktiveres Zink-Kupfer-Paar gebildet wird.74
Eine weitere interessante Synthese des para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohols 60 stellt die Route ausgehend von para-Hydroxyzimtsäure 62 dar (Abb. 36). Diese sollte zuerst an der Säurefunktion sauer verestert und dann an der phenolischen OH-Gruppe acetyliert werden.
Anschließend sollte die Doppelbindung epoxidiert werden. Durch regioselektive Öffnung des Epoxids mit Hydrid sollte abschließend der gewünschte Alkohol 60 dargestellt werden (Abb.
37, S. 34).
OH
DOWEX 50 W, MeOH 18 h, Reflux, 94 %
62 17
63 Ac2O, Pyridin
18 h, 0 °C Rt, 90 %
64 DMD, Aceton
24 h, Rt, 93 % O
HO
OH
O O
O
O O
O
O
O O
O
O
Abb. 36: Vorstufen zur Darstellung des para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohols 60 ausgehend von para-Hydroxyzimtsäure 62
Die Veresterung der Säurefunktion wurde in Methanol mit dem Anionentauscher Dowex 50 W in 94 % Ausbeute durchgeführt75; die Acetylierung der phenolischen OH-Gruppe von 17 gelang in Pyridin mit Essigsäureanhydrid in 90 % Ausbeute und die Epoxidierung76 wurde mit Dimethyldioxiran (DMD) in Aceton in 93 % Ausbeute durchgeführt.
Die Synthese wurde bis zum 3-(para-Acetoxyphenyl)oxiran-2-methylcarboxylat 64 in sehr guten Ausbeuten durchgeführt. Der „Knackpunkt“ dieser Strategie ist jedoch die auf der letzten Stufe erforderliche regioselektive Epoxidöffnung, die in diesem Fall durch den nucleophilen Angriff eines Hydrids erfolgen sollte, ohne dabei die Ester zu reduzieren. Aus der Literatur77,78,79 ist hierfür die Öffnung eines Epoxids mit Samariumiodid (Abb. 37), wobei der Chelatkomplex-Bildner N,N-Dimethylaminoethanol (DMAE) als Hydridspender fungiert, bekannt. Der Mechanismus dieser Reaktion ist noch nicht geklärt.78
O
O O
64 O
O
SmI2, DMAE, HMPA,THF 24 h, Rt
O
O O
60 O
HO
Abb. 37: Regioselektive Öffnung des Epoxids 64 mit Samariumiodid
Außerdem lassen sich Epoxide nach KAWAKAMI et al. regioselektiv mit einem
″katalytisch″ arbeitenden Bu3SnH/Bu3SnI-Phosphinoxid-System öffnen.80 Der Grund für die Bildung eines β-Hydroxyesters liegt in dem Übergangszustand der Reaktion (Abb. 38).
O O
Sn
O O
Bu3Sn O I L
L = Ph3P=O
Abb. 38: Übergangszustand der katalytischen Reduktion eines Epoxids mit Hilfe des Bu3SnH/Bu3 SnI-Phosphinoxid-Systems nach KAWAKAMI et al.
Hierbei wird das Iodid selektiv auf die α-Position des Esters übertragen und kann anschließend durch Hydrid nucleophil substituiert werden.
O
O O
64 O
O
O
O O
60 O
HO Bu3SnH/Bu3SnI, Ph3P=O,THF
4 h, 60 °C
Abb. 39: Regioselektive Öffnung des Epoxids 64 mit einem katalytischen Bu3SnH/Bu3 SnI-Phosphinoxid-System
Auf beiden Wegen wurden mannigfaltige Produktgemische erhalten, aus denen das gewünschte Produkt nicht isoliert werden konnte.
Um diese synthetische Sackgasse zu umgehen, wurde letztendlich auf die bereits bewährte Synthesestrategie zur Darstellung des α-Methoxycarbonylmethylbenzylalkohols 57 zurückgegriffen (Kap.: 3.2.1.3, S. 31).
Hierzu wurde para-Hydroxyacetophenon 65 mit Natriumhydrid und Dimethylcarbonat carboxymethyliert (Abb. 40).70 Das 3-(para-Hydroxyphenyl)-3-oxomethylpropionat 66 wurde als leicht bräunliches Öl in 80 % Ausbeute erhalten.
O O
O O
(CH3O)2C=O, NaH, THF 6 h, 71 °C, 80 %
65 66
OH OH
Abb. 40: Darstellung von 3-(para-Hydroxyphenyl)-3-oxo-methylpropionat 66
Die anschließende Acetylierung der phenolischen OH-Gruppe, wobei Acetylchlorid und Triethylamin bei 0 °C hinzugetropft und danach 1 h bei RT gerührt wurden,82 führte nicht zum gewünschten para-Acetoxyester 67. Die NMR-Spektren zeigen deutlich, dass sowohl die phenolische Hydroxyfunktion als auch die CH-acide Methylengruppe deprotoniert und acetyliert wurden. Das erhaltene Gemisch besteht aus mono- und diacetylierten Produkten und ließ sich nur sehr schwer trennen. Ein Absenken der Temperatur auf 0 °C führte in schlechten Ausbeuten (40 %) zum monoacetylierten Produkt. Eine Reaktivitätsabschwächung
durch den Einsatz von Essigsäureanhydrid in Pyridin führte ebenfalls zu mono- und diacetylierten Produkten. Eine saure Acetylierungsmethode stellt die Aktivestermethode mit Essigsäure, 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) dar. Sie führte nach 0.45 h bei Raumtemperatur zum gewünschten 3-(4-Acetoxyphenyl)3-oxo-methylpropionat 67 in 60 % Ausbeute (Abb. 41).81
O O
O
66 OH
O O
O
67 O
O
HOAc, DCC, DMAP, CH2Cl2 18 h, 0 °C Rt, 60 %
Abb. 41: Acetylierung zum 3-(4-Acetoxyphenyl)3-oxo-methylpropionat 67
Die abschließende Reduktion des β-Ketoesters 67 zum Alkohol 60 stellte einen herausfordernden Schritt dar, wobei die Stereochemie des erhaltenen optisch aktiven β-Hydroxyesters ohne Belang für die weitere Synthese ist.
Die von GLAZIER et al. vorgeschlagene Reduktion der Ketogruppe mit Pd/C und Wasserstoff 82 erwies sich als undurchführbar (Abb. 42). Sowohl die Verkürzung der Reduktionsdauer auf 10 min als auch die Variation des Lösungsmittels (Ethanol, Essigester, Dichlormethan) führten zur Bildung von para-Acetoxyphenylpropionat 63a. Das 1 H-Spektrum zeigt deutlich die zwei Tripletts der homotopen Protonen der beiden Methylengruppen mit vicinalen Kopplungskonstanten von 7.6 Hz. Im Einklang damit weist das 13C-Pendant-Spektrum zwei Signale im für CH2-Gruppen typischen Bereich auf.
O O
O
67 O
O
O O
63a O
O
Pd/C; H2, Lm
Abb. 42: Darstellung von para-Acetoxyphenylpropionat 63a mittels Wasserstoff und Pd/C
Eine bekannte Methode zur Reduktion von β-Ketoestern stellt die Umsetzung mit aktiv fermentierender Hefe (Saccharomyces cerevisiae) dar (Abb. 43).83,84 Die Arbeiten zeigen,
dass 3-Oxo-3-phenylpropionsäureethylester mit 60 % Ausbeute zum entsprechenden 3-Hydroxy-3-phenylpropionsäureethylester umgesetzt wird. Eben dieser strukturelle Unterschied, die Acetoxygruppe in para-Position, verhindert jedoch im vorliegendem Fall die Reduktion der Ketogruppe in 3-Position. Dünnschichtchromatographische Untersuchungen in verschiedenen Laufmittelgemischen mit 3-(4-Hydroxyphenyl)-3-oxomethylpropionat 66 als Referenz belegten, dass selektiv der Phenylester gespalten wurde.
O O
O
67 O
O
O O
66 OH
O Hefe, Saccharose,H2O
24 h, 30 °C
Abb. 43: Deacetylierung von 67 mittels Saccharomyces cerevisiae
Eine weitere Möglichkeit eine Ketogruppe selektiv neben einem Ester zu reduzieren, ist die Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion.85 Allerdings führte auch hier die Umsetzung mit Aluminium-triisopropylat in i-Propanol unter Rückfluß erneut zum 3-(para-Hydroxyphenyl)-3-oxomethylpropionat 66 (Abb. 44). Grund hierfür ist der hohe Enolcharakter des Moleküls.
Hervorgerufen wird dieser zum einen durch das in Konjugation zur Doppelbindung des Enols stehende π-Orbitalsystem des Phenylrestes, zum anderen durch die Ausbildung einer starken intramolekularen Wasserstoffbrückenbindung. Sowohl erhöhte Temperatur, als auch die Wahl eines polaren Lösungsmittels - Faktoren, die die Ketoform begünstigen - vermögen es nicht, das Gleichgewicht auf diese Seite zu verschieben.86
O O
O
67 O
O
O O
66 OH
O Al-tri-isopropylat, i-Prop.
15 h, Reflux
Abb. 44: Versuch der Darstellung von para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohols 60 mittels der Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion
Moderne Entwicklungen auf dem Gebiet der stereoselektiven Reduktion von β-Ketoestern zeigen sich in der homogenen katalytischen Hydrierung mit Rutheniumkatalysatoren wie z.B [BINAP-Ru(OAc)2]87,88,89, dem Einsatz neutraler Boran-THF-Addukte90,91,92 oder anionischer Borhydride mit chiralen Reagentien.93,94 Die letztgenannte Methode wurde ohne den Zusatz des Auxiliars ausgewählt (Abb. 45), um den angestrebten para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohol 60 darzustellen. Diese Methode bewährte sich bereits bei der Darstellung des α-Methoxycarbonylmethylbenzylalkohols 57.
O O
O
67 O
O
HO O
O
60 O
O
28 h, -20 °C, 51%
NaBH4, i-Prop.
Abb. 45: Reduktion zum para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohols 60 mittels Natriumborhydrid
Als Gegenion des Tetrahydridoborats wurde Na+ der Vorzug vor Li+ gegeben, da Na+ die schwächere Lewis-Säure von beiden und somit weniger reaktiv ist.95 Natriumborhydrid stellt daher ein mildes Reduktionsmittel dar, das mit Ketogruppen reagiert, aber mit Estern nur sehr langsam. Die Reaktion wurde bei Temperaturen von -40 bis -10 °C und in verschiedenen absolutierten Lösemitteln (THF, MeOH, EtOH, i-Prop) durchgeführt, als ideale Reaktionsbedingungen stellten sich eine Reaktionsdauer von 28 h in iso-Propanol bei –20 °C heraus. Der para-Acetoxy-(α-MCM)-benzylalkohol 60 konnte so in guter Ausbeute (51 %) synthetisiert werden. Das in DMSO-d6 aufgenommene 1H-Spektrum zeigte für die entstandene Hydroxyfunktion ein Dublett bei 5.55 ppm.