Asymmetrische Epoxidierung

39

40

Die Epoxidierung des Allylalkohols 50 sollte ursprünglich in Analogie zu POUSSET et al.^[184] unter Sharpless-Bedingungen erfolgen. Der katalytische Komplex, bestehend aus L-DET und Titantetraisopropoxid, wurde bei 20 °C gebildet und 30 Minuten bei dieser Temperatur altern gelassen. Daraufhin wurde der Allylalkohol 50 zugegeben und das Gemisch erneut 30 Minuten gerührt. Nachdem auf 40 °C abgekühlt worden war, wurde langsam tert-Butylhydroperoxid zugetropft und die Reaktionsmischung bei 25 °C über Nacht gerührt. Das Dünnschichtchromatogramm der Reaktionslösung zeigte eine vollständige Umsetzung, zudem war ein sehr polares Produkt mit starker Intensität sichtbar. Außerdem waren im Chromatogramm mehrere Nebenprodukte geringerer Intensität erkennbar. Das ¹H-NMR-Spektrum des Rohproduktes bestätigte ebenfalls die vollständige Umsetzung von 50, da dessen olefinische Signale nicht mehr vorhanden waren. Jedoch konnte das gewünschte Epoxid 51 nicht NMR-spektroskopisch nachgewiesen werden.

Bekanntermaßen schlug die Epoxidierung des strukturell ähnlichen (2E,4E)-5-Phenylpenta-2,4-dien-1-ol unter Sharpless-Bedingungen fehl.^[200] Aus diesem Grund wurde die Sharpless-Epoxidierung zur Generierung von 51 als nicht zielführend erachtet und die Juliá-Colonna-Epoxidierung des Methylesters 49 als Alternative in Betracht gezogen (Schema 15).^[201] In diesem Rahmen wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung auf 0 °C gekühlt und Dichlormethan, Poly-L-Leucin sowie 30 %iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um ein Aufquellen des Polymers zu gewährleisten. Anschließend wurde 49 hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Da keine Reaktion erfolgt war, wurde erneut Natriumhydroxid und Wasserstoffperoxid zugegeben und die Mischung weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Abermals konnte mittels Dünnschichtchromatographie keine Umsetzung des Eduktes 49 detektiert werden und diese Methode wurde nicht weiter verfolgt.

Schema 15: Juliá-Colonna -Epoxidierung von 49 mit Poly-L-Leucin.

Im Anschluss wurde die nicht-stereoselektiv verlaufende Epoxidierung mit meta-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) untersucht.^[202] Hierzu wurde der Allylalkohol 50 in Dichlormethan gelöst, bei 0 °C mit 1.5 Äquivalenten m-CPBA versetzt und bei dieser Temperatur gerührt. Nach 2 Stunden war bereits ein vollständiger Umsatz erreicht, jedoch war eine Vielzahl an Zersetzungsprodukten im Dünnschichtchromatogramm sichtbar. Das entsprechende Epoxidierungsprodukt konnte NMR-spektroskopisch nicht identifiziert werden. Da die Epoxidierung von trans-Zimtalkohol mit Kaliumperoxomonosulfat (Oxon^®) als primäres Oxidationsmittel in einem Zweiphasensystem bestehend aus Wasser und Ethylacetat in guter Ausbeute verläuft, wurde diese Methode in einem nächsten Versuchsansatz getestet.^[203] Das aktive Epoxidierungreagenz ist in diesem Fall

41 Dimethyldioxiran (60), das in situ aus Aceton und Oxon^® dargestellt wird (Schema 16). Dioxirane sind allgemein starke Epoxidierungsreagenzien, die zwar nicht stabil sind, aber durch Oxidation eines Ketons mit Oxon^® oder Wasserstoffperoxid in der Reaktionsmischung gebildet werden können. Da das Keton nach erfolgter Epoxidierung regeneriert wird, sind katalytische Mengen ausreichend.

Demgemäß wurde eine Mischung aus Natriumhydrogencarbonatlösung, Aceton und Ethylacetat mit dem Allylalkohol 50 versetzt. Anschließend wurde eine wässrige Oxon^®-Lösung innerhalb von 30 Minuten zugetropft und der Ansatz bei Raumtemperatur gerührt. Das Oxon^® wurde dabei in äquimolaren Mengen bezüglich des Alkohols 50 eingesetzt. Die Reaktion war bereits nach 1 Stunde abgeschlossen und das Dünnschichtchromatogramm zeigte eine saubere Umsetzung. Nach säulenchromatographischer Reinigung wurden die Diasteromere 51 und 51a in einem Verhältnis von 1:1 als nicht trennbares Gemisch isoliert, wobei die Ausbeute 54 % betrug. Aufgrund der moderaten Ausbeute trotz des vollständigen Umsatzes und dem Auftreten eines Basislinien-Spots in den bei der Chromatographie erhaltenen Produktfraktion wurde eine teilweise Zersetzung der Epoxide vermutet.

Schema 16: Epoxidierung von Allylalkohol 50 mit Dimethyldioxiran 60 ergibt die Diastereomere 51 und 51a zu

gleichen Anteilen.

Da die Epoxidierung von 50 mit Dimethyldioxiran gelang, wurde nun eine Möglichkeit zur diastereoselektiven Reaktionsführung, die überwiegend das Diastereomer 51 bildet, in Betracht gezogen. SHI und Mitarbeiter entwickelten das auf Fructose basierende chirale Dioxiran 62 (Abbildung 21) und setzten dieses erfolgreich bei der enantioselektiven Epoxiderung von trans-disubstituierten sowie trisubstituierten Alkanen ein.^[204-207] Diese Reaktionen werden für gewöhnlich in gepufferten Zweiphasensystemen in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators durchgeführt. Die Zugabe von Kaliumcarbonat beschleunigt einerseits die Bildung des katalytisch aktiven Dioxirans, erniedrigt aber gleichzeitig die Stabilität des Oxons^®. Des Weiteren begünstigt ein basisches Milieu eine längere Lebensdauer des Katalysators sowie eine höhere Reaktionsrate. Das pH-Optimum bei der Epoxidierung von Hydroxyalkenen liegt bei 10.5 und kann durch die Zugabe von Kaliumcarbonat eingestellt werden.

Abbildung 21: Shi-Katalysator 61 und das korrespondierende Dioxiran 62.

42

Der kommerziell erhältliche Shi-Katalysator 61 (D-Epoxon^®) wird aus D-Fructose dargestellt und erzeugt bei der Epoxidierung von Allylalkoholen mit Oxon^® als Oxidationsmittel die (R,R)-konfigurierten Produkte.^[208] Der Aufbau des (R)-konfigurierten Methylsubstituenten in dem Cyclopropan-A-Fragment 40 erfordert das Epoxid 51 mit (S,S)-Konfiguration, welches mit Hilfe von ent-61 zugänglich sein sollte. Zur Evaluierung der Shi-Epoxidierung wurde zunächst das kostengünstige D-Epoxon^® 61 verwendet. Analog zu einer Literaturvorschrift^[208] wurde der Allylalkohol 50 mit 0.3 Äquivalenten 61und 1.4 Äquivalenten Oxon^® in einem Lösungsmittelgemisch aus Dipropylenglykoldimethylether (DMM) und Acetonitril bei 0 °C zur Reaktion gebracht, wobei das Oxidationsmittel innerhalb von 3 Stunden zugetropft wurde. Gewöhnlich ist die Epoxidierung nach beendeter Zugabe abgeschlossen, jedoch wurde in diesem Fall dünnschichtchromatographisch keine vollständige Umsetzung detektiert. Daher wurde die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei 0 °C gerührt, allerdings konnte auch danach keine Verbesserung des Umsatzes festgestellt werden. Unter den vorherrschenden Reaktionsbedingungen zersetzt sich das Keton 61 mit der Zeit und die Stereoinduktion der Epoxidierung wird vermutlich durch ein katalytisch aktives, achirales Zersetzungsprodukt verringert.^[206] Aus diesem Grund wurde der Ansatz trotz unvollständiger Reaktion aufgearbeitet und eine NMR-spektroskopische Analyse des Rohprodukts ergab, dass noch 50 % des Eduktes 50 vorhanden waren. Daraufhin wurde in einem zweiten Ansatz die Katalysatormenge auf ebenfalls 1.4 Äquivalente erhöht. Dieses Mal konnte im ¹H-NMR-Spektrum des Rohprodukts ein 90 %iger Umsatz festgestellt werden, allerdings war dieses Spektrum wegen der vollständigen Überlagerung der Signale nicht zur Bestimmung der Diastereoselektivität geeignet. Quantitative

13C-NMR-Spektren können mit der inversed gated decoupling-Methode erhalten werden und so wurde bei der Epoxidierung mit 61 als Katalysator ein Diastereomerenverhältnis von ungefähr 4:1 anhand der Signale des integrierbaren ¹³C-NMR-Spektrums ermittelt.

Aufgrund dieser positiven Ergebnisse wurde der Organokatalysator ent-61 in einer zweistufigen Synthese ausgehend von L-Fructose (63) hergestellt (Schema 17). Zunächst wurde 63 mit Aceton säurekatalysiert in das Ketal 64 überführt, das daraufhin mit Pyridiniumdichromat (PDC) in guter Ausbeute zu dem Keton ent-61 oxidiert wurde.^[209]

Schema 17: Darstellung des Shi-Katalysators ent-61 ausgehend von L-Fructose (63).

Bei der Verwendung von ent-61 als Katalysator waren 0.3 Äquivalente zur vollständigen Epoxierung von 50 ausreichend. Die Reaktion wurde bei 5 bis 10 °C durchgeführt und war unmittelbar nach beendeter Zugabe des Oxidationsmittels abgeschlossen. Nach Aufarbeitung konnte das Epoxid 51 in

43 quantitativer Ausbeute erhalten werden, wobei die ¹H-NMR-spektroskopische Untersuchung des Rohprodukts ergab, dass dieses noch ungefähr 5 % des Ketons ent-61 enthielt. Ansonsten wurde das Produkt in zufriedenstellender Reinheit isoliert und daher von einer säulenchromatographischen Reinigung abgesehen, da dieses vermutlich zu einer Zersetzung des Epoxids und folglich zu einem Ausbeutenverlust führt. Des Weiteren beeinträchtigte das Keton ent-61 nicht die nachfolgende Reaktion und so wurde 51 als Rohprodukt weiter umgesetzt. Die Analyse des integrierbaren

13C-NMR-Spektrums ergab ein Diastereomerenverhältnis von 10:1 vermutlich zugunsten des Diastereomers 51 (Abbildung 22). Die Konfiguration des Epoxids könnte durch eine noch ausstehende Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden.

Abbildung 22: Integrierbares ¹³C-NMR-Spektrum des Epoxids 51. Der Organokatalysator ent-61 ist noch in geringen Mengen in dem Rohprodukt enthalten. Die Diastereoselektivität der Epoxidierung wurde durch Integration der jeweiligen Signale der beiden epoxidischen CH-Gruppen ermittelt. a) Wird 61 als Katalysator eingesetzt, wird vermutlich 51a als Hauptprodukt gebildet. b) Die Verwendung von ent-61 als Katalysator generiert demzufolge 51 als Hauptdiastereomer.

44

Abbildung 23: Stereo- und regioselektive Ringöffnung von Epoxyalkoholen durch S_N 2-Reaktion mit Trialkylaluminiumreagenzien.^[211,212]