ACE-Hemmer verhindern die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System über eine kompetive Hemmung des Konversionsenzyms durch eine Chelatbildung mit dem Zn²+-Ion und die Bildung von
Wasserstoffbrückenbindungen und Ionenpaarbindungen (FORTH et al. 1998).
Der Abbau von Bradykinin wird verhindert und der renale und vaskuläre
Prostaglandinspiegel von PGE2 und Prostazyklin erhöht (FRIMMER 1986, FORTH et al.
1998).
2.6.1 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAA-System) ist maßgeblich an der Blutdruckregulierung beteiligt. Während bei abfallendem Blutdruck sofort Noradrenalin über einen Baro-Rezeptoren-Reflex ausgeschüttet wird und so eine Feinregulierung bewirkt, wirkt das RAA-System einige Minuten verzögert, um eine dauerhaftere und wirkungsvollere Regulierung zu gewährleisten (FORTH et al. 1998).
Dabei wird das aus der Leber stammende Polypeptid Angiotensinogen (Abb.5) über das Glycoprotein-Enzym Renin in das Dekapeptid Angiotensin I umgebildet, welches
wiederum über das ACE, einer Dipeptidylkarboxypeptidase, in das Octapeptid
Angiotensin II verwandelt wird (KEETON u. CAMPBELL 1980). Angiotensin II ist der stärkste endogene Konstriktor im Körper und bewirkt weiter die Aktivierung der Synthese und der Freisetzung von Aldosteron (KUSCHINSKY et al. 1993).
ANDERSSON et al. (1987) maßen beim Pferd nach einer langsamen Infusion mit Angiotensin II einen Anstieg des arteriellen Blutdrucks und einen erhöhten
Plasmaaldosteronspiegel. Ebenso beobachteten TILLMANN und MOORE (1989) und DE LUNA et al. (1995) nach intravenöser Gabe von Angiotensin I einen kontinuierlichen Blutdruckanstieg beim Pferd.
Die Reninfreisetzung wird über die Barorezeptoren in der Vasa afferentia bei sinkendem Blutdruck in der Niere, über Noradrenalin und bei einem erhöhten Natrium- und Chlorid-Gehalt in der Macula Densa des distalen Nierentubulus (Gegensteuerung beim Einsatz von Diuretika) stimuliert (KEETON u. CAMPBELL 1980).
Angiotensin II erhöht direkt den peripheren Gefäßwiderstand über Angiotensin-Rezeptoren und indirekt durch eine steigende Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin aus dem Nebennierenmark, durch den Sympathikotonus über eine Schaltstelle im ZNS, durch ein steigendes Durstgefühl (Volumenauffüllung) und durch eine vermehrte Synthese und Freisetzung von Aldosteron in der Zona glomerulosa des Nebennierenmarks (FORTH et al. 1998). Über den Hypophysenhinterlappen wird eine verstärkte Ausschüttung des Antidiuretischen Hormons (ADH) induziert (KOSTIS 1988).
Am atrialen und ventrikulären Herzmuskel bewirkt Angiotensin II eine stärkere
Kontraktilität und Verlängerung des Aktionspotentials, ohne einen direkten Einfluss auf die Herzfrequenz zu nehmen (HITZENBERGER 1990).
Die Halbwertszeit (HWZ) von Angiotensin II beträgt 30 Sekunden.
Aldosteron, ein Mineralcorticoid, sorgt über eine vermehrte Natrium- und damit Wasser-Resorption für eine langanhaltende Blutdruckerhöhung (KUSCHINSKY et al. 1993, FORTH et al. 1998).
Bei Herzhypertrophien ist das extrarenale Renin-Angiotensin-System maßgeblich beteiligt, in dem Angiotensin II vermutlich als Wachstumsfaktor wirkt (RIEGGER u.
KROMER 1990).
Abb. 5: Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, Regulation der Blutdrucksteigerung
Die Reninausschüttung wird über eine steigende Angiotensin II-Konzentration im Blut sowie über eine steigende Aldosteron-Konzentration und ansteigenden Blutdruck gehemmt (FORTH et al. 1998).
2.6.2 Kallikrein-Kinin-System und Prostaglandine
Das ACE ist nicht nur im RAA-System wirksam, sondern verhindert auch den Abbau von Bradykinin (Abb.6).
Zu den Kininen gehört das Dekapeptid Kallidin, das hauptsächlich im Gewebe, und das Nonapeptid Bradykinin, das im Blut vorkommt. Bradykinin wird aus Kininogen durch Kallikrein gebildet. Präkallikrein gelangt aus der Leber ins Plasma und wird unter Mithilfe des Hagemannfaktors zu Kallikrein synthetisiert. Das Bradykinin hat im Normalfall eine HWZ unter 30 sec.. Es wird sehr schnell durch die Kininase I, eine Carboxypeptidase, und die Kininase II (=Angiotensin Converting Enzym) abgebaut (FORTH et al. 1998). Die Kininase II spaltet am carboxyterminalen Ende Phenylalanin-Arginin ab und hat eine wesentlich höhere Affinität zu Bradykinin als zu Angiotensin I (FORTH et al. 1998).
Abb. 6: Kallikrein-Bradykinin-System Da das ACE an der luminalen Oberfläche der Endothelzellen vornehmlich im Bereich der Lunge lokalisiert ist, bewirkt es vor allem einen Bradykinin-Abbau während der
Lungenpassage (FRIMMER 1986, FORTH et al. 1998).
Die Bradykininwirkungen erfolgen über G-Protein gekoppelte B1-und B2-Rezeptoren (FRIMMER 1986). Die Wirkung von B1 ist noch nicht ausreichend geklärt. Die B2 -Rezeptoren induzieren über die Relaxation der glatten Muskulatur von Arteriolen und Venolen eine Vasodilatation und damit einen sinkenden peripheren Gesamtwiderstand.
Kardiale Effekte treten reflektorisch auf. Nach Bradykinin-Injektionen beim Menschen kommt es zu einer erhöhten Herzfrequenz, einem erhöhten SV und HMV sowie zu einem sinkenden Blutdruck (FORTH et al. 1998).
Systemblutdruck ↓↓
Peripherer Gesamtwiderstand ↓↓
Herzminutenvolumen ↑↑
Schlagvolumen ↑↑
Herzfrequenz ↑↑
Pulmonalarteriendruck ÖÖ Pulmonaler Gefäßwiderstand ÖÖ
Abb. 7: Kreislaufwirkung des Bradykinins am Menschen (nach FORTH et al. 1998) ↑ = Anstieg, ↓ = Senkung, Ö = keine Änderung
Über die Aktivierung der Phospholipase A werden gefäßerweiternde Prostaglandine (PGE2 und Prostazyklin) gebildet (KOSTIS 1988).
Bradykinin bewirkt ähnlich wie Histamin eine erhöhte Gefäßpermeabilität und löst beim Meerschweinchen eine starke Bronchokonstriktion aus, so dass eine Beteiligung an allergischen Reaktionen diskutiert wird. So wurde bei bestimmten allergischen Rhinitiden beim Menschen ein erhöhter Bradykiningehalt im Plasma bzw. Nasensekret gefunden (FORTH et al. 1998).
Weitere Wirkungen von Bradykinin werden diskutiert, wie z.B. eine Mitbeteiligung bei der Schocksymptomatik, der Schmerzentstehung und bei der Blutgerinnung bzw.
Fibrinolyse sowie bei der Pankreatitis, gastro-intestinalen Störungen oder dem Carcinoidsyndrom (FORTH et al. 1998).
Die renalen und vaskulären Prostaglandine PGE2 und Prostazyklin (PGI2) werden durch Angiotensin II und Bradykinin bei renaler Hypoperfusion aktiviert und wirken in einigen venösen Abschnitten insbesondere in der Niere vasodilatativ und bewirken eine
verringerte Wasser- und Natriumausscheidung in der Niere (FRIMMER 1986, FORTH et al. 1998, TOBIAS 1991).
2.6.3 Therapeutische Wirkungen von ACE-Hemmern
Die Wirksamkeit von ACE-Hemmern bei Herzinsuffizienzen in der Kleintiermedizin ebenso wie in der Humanmedizin wurde in zahlreichen Studien eindrucksvoll belegt
(KLEBER 1990, TOBIAS u. KERSTEN 1992, MORISSE u. KERSTEN 1994, MORISSE et al. 1997, SENT et al. 1999). Auch beim Pferd konnte die Wirksamkeit der
ACE-Hemmer Enalapril, Captopril in vivo und in vitro und des ACE-ACE-Hemmers Ramipril in vivo nachgewiesen werden (TILLMAN 1987, DE LUNA et al. 1995).
Die Wirkungen der ACE-Hemmer ergeben sich aus der verminderten Angiotensin II-Bildung und dem verminderten Bradykinin-Abbau durch die kompetitive Hemmung der Kininase II (= ACE), d.h. die Wirkung von Angiotensin II bzw. des RAAS wird abgeschwächt und die von Bradykinin verstärkt. Wie groß dabei der Einfluss von Bradykinin auf den Blutdruck ist, ist auf Grund der komplexen Zusammenhänge noch nicht endgültig geklärt.
Hauptwirkung ist die Senkung des Blutdrucks und damit eine Senkung der Vor- und Nachlast am Herzen.
Die Senkung des Blutdrucks ist in zahlreichen Studien mit verschiedenen ACE-Hemmern bei Mensch und Tier bewiesen worden (KOSTIS 1988, TOBIAS 1991, DE LUNA et al.
1995). Selbst bei erniedrigten Angiotensin II-Spiegeln kann beim Menschen nach Gabe von ACE-Hemmern eine antihypertensive Wirkung festgestellt werden (FORTH et al.
1998).
Die Herzfrequenz bleibt i.d.R. gleich oder wird nur geringfügig gesenkt (TOBIAS 1991).
Die Wirkungen von ACE-Hemmern auf die Niere sind umstritten. Auf Grund der Blutdrucksenkung wird eine Nierenerkrankung oder –funktionsstörung von den Medikamentenherstellern i.d.R. als Gegenanzeige aufgeführt (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997). In neuerer Zeit werden den ACE-Hemmern jedoch verstärkt
nephroprotektive Eigenschaften zugesprochen. So konnten MORISSE und KERSTEN (1995) bei der Therapie von herzinsuffizienten Hunden, die z.T. auch an
Nierenfunktionsstörungen litten, keine Verschlechterung der Nierenparameter feststellen.
TOBIAS (1991) stellte bei den meisten mit Captopril behandelten Hunden sogar eine Abnahme der Harnstoff- und Kreatininkonzentration fest. KITAGAWA et al. (2000) konnten ebenfalls nach Gabe von ACE-Hemmern keine Verschlechterung der
Nierenfunktion bei Hunden feststellen, die durch eine Nephrektomie erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Werte sowie eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate hatten. Dagegen beschreiben PECHEREAU et al. (1995), dass mit ACE-Hemmern bei Hunden
experimentell ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden kann, welches jedoch in allen Fällen reversibel war.
Obwohl Angiotensin II bei renaler Hypoperfusion durch seine vasokonstriktorische Wirkung auf das glomeruläre Vas afferens die Nierenfunktion verbessert, wird bei Einsatz von ACE-Hemmern eine allgemeine Verbesserung der hämodynamischen Parameter bei bestehender Herzinsuffizienz gesehen (MORISSE u. KERSTEN 1995). ACE-Hemmer wirken nephroprotektiv, indem eine glomeruläre Hypertrophie durch die Hemmung des Angiotensin II vermittelten Wachstums im Glomerulum und der Akkumulation der Mesangiummatrix verhindert wird (RITZ u. STEIN 1994, MORISSE u. KERSTEN 1995). Die Entwicklung von Proteinurie und Glomerulosklerose wird beim Einsatz von ACE-Hemmern günstig beeinflusst (RITZ 1990).
BEGG et al. (1990) untersuchten das Verhalten von Quinapril beim Menschen mit Nierenproblemen. Sie stellten dabei fest, dass die Quinapril-Clearance der Kreatinin-Clearance gleicht, die glomeruläre Filtrationsrate aber durch Quinapril nicht gesenkt wurde. Deshalb wird bei einer verringerten Kreatinin-Clearance lediglich eine verringerte Quinapril-Dosis eingesetzt.
Im Tierversuch wurde am hypertrophierten Herzen eine Abnahme der Hypertrophie (KROMER et al. 1991) und am ischämischen Herzen eine Abnahme von
Reperfusionsarrhythmien sowie eine Zunahme der Koronarperfusion beobachtet (LINZ et al. 1992, FORTH et al. 1998). Durch langfristige Anwendung von ACE-Hemmern kann auch beim Menschen eine Herzhypertrophie verhindert bzw. eine Regression der
myokardialen Hypertrophie erreicht werden (MOTZ u. STRAUER 1988, RIEGGER u.
KROMER 1990).
Durch die Verringerung der Vor- und Nachlast am Herzen kommt es zu einer Zunahme von HMV, Schlagarbeitsindex und Belastungskapazität (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997).
2.6.4 Unerwünschte Nebenwirkungen von ACE-Hemmern
In der Humanmedizin ist in 2 – 20% der Fälle ein trockener Husten beschrieben, der wahrscheinlich auf eine erhöhte Konzentration der Kinine in der Lunge zurückzuführen ist (KUSCHINSKY et al. 1993).
In sehr seltenen Fällen (< 0,1%) kommt es klinisch zum angioneurotischen Ödem (FORTH et al. 1998). Gelegentlich treten Störungen im Gastrointestinaltrakt und allergische Reaktionen auf (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997).
TOBIAS (1991) beschrieb beim Hund einige Fälle mit vorübergehender Mattigkeit und Inappetenz nach Therapiebeginn.
Labordiagnostisch wurde ein Abfall der Hämoglobin-Konzentration, des Hämatokrits, der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl beobachtet (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997).
Werden ACE-Hemmer zusammen mit kaliumsparenden Diuretika eingesetzt, ist neben dem verstärkten Blutdruckabfall die Entwicklung einer Hyperkaliämie möglich (FORTH et al. 1998). Ein Blutdruckabfall wird auch bei der Kombination von ACE-Hemmern mit Anästhetika und Neuroleptika beschrieben (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997, BPI 2000).
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Eliminations-HWZ verlängert, weshalb die tägliche Dosis reduziert werden sollte (KOSTIS 1988, BEGG et al. 1990).
Bei Leberzirrhose ist mit einer geringeren Wirksamkeit auf Grund der verlangsamten und verringerten Umwandlung in Quinaprilat zu rechnen (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997).
Die Resorption von Tetrazyklinen ist beim Menschen durch die Einnahme von ACE-Hemmern vermindert (BPI 2000).
Da Hinweise auf fetale Missbildungen bei Einnahme von ACE-Hemmern während der Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit vorliegen, sollte auf einen Einsatz während der Trächtigkeit verzichtet werden (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997).
2.6.5 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Quinapril
Der ACE-Inhibitor Quinapril (Abb.8) ist eine inaktive Vorstufe, eine sogenannte
„prodrug“, die erst in der Leber zur wirksamen Karbonsäure Quinaprilat hydrolisiert wird (KOSTIS 1988). Chemisch handelt es sich um (S)-2-{(S)-N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]alanyl}-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarbonsäure (BPI 2000).
Quinapril Quinaprilat
Abb. 8: Strukturformel Quinapril und Quinaprilat
Nach oraler Verabreichung werden beim Menschen maximale Quinapril-Konzentrationen nach einer Stunde beobachtet, dabei hat die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Resorption. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Quinaprilhydrochlorid beträgt
nach GÖDECKE u. PARKE-DAVIS (1997) 60%, während FORTH et al. (1998) sie bei reinem Quinapril mit maximal 38% angibt.
Nach der Resorption wird Quinapril fast vollständig in der Leber zu Quinaprilat
umgebaut, dessen maximaler Plasmaspiegel ca. 2-3 Stunden nach Aufnahme erreicht ist.
Dementsprechend tritt das Wirkungsmaximum nach ca. zwei bis vier Stunden ein (FORTH et al. 1998).
Quinapril und Quinaprilat wird zu 98% an Proteinen gebunden und gleichmäßig im Körper verteilt (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997, FORTH et al 1998).
Die Plasma-HWZ beträgt ca. zwei bis drei Stunden, die Dissoziations-HWZ vom ACE ca.
12 bis 26 Stunden (BEGG et al. 1990, GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997, FORTH et al. 1998). Dabei werden 60% des Quinaprils renal und 40% fäkal ausgeschieden
(GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997).
Für das Pferd liegen bisher keine Studien für die Pharmakokinetik und –dynamik von Quinapril vor. Es wurde bisher lediglich die Pharmakokinetik und –dynamik von
Captopril und Enalapril von TILLMAN (1987) erforscht. Captopril hat beim Pferd eine erheblich längere Halbwertszeit als beim Menschen, während die von Enalapril nahezu identisch ist. Eine Wirksamkeit auf den Blutdruck konnte bei beiden Medikamenten für 8 Stunden nachgewiesen werden.
2.6.6 Indikationen für eine n ACE-Hemmer-Einsatz
Beim Menschen werden ACE-Hemmer zur Behandlung der Hypertonie und der chronisch kongestiven Herzinsuffizienz, wie z.B. einer Insuffizienz der AV- oder Aortenklappe oder einer Shuntmissbildung des Vorhof- oder Kammerseptums, eingesetzt ( KOSTIS 1988, DREXLER u. JUST 1990, KUSCHINSKY et al. 1993, FORTH et al. 1998). Bei myokardialen Infarkten sollen ACE-Hemmer ventrikulären Hypertrophien vorbeugen
(BORGHI u. AMBROSIONI 1990) und die Koronarperfusion verbessern (KOSTIS 1988, DREXLER u. JUST 1990).
SOLVD INVESTIGATORS (1991) und PFEFFER et al. (1992) wiesen eine Verlängerung der Lebenserwartung und Erhöhung der Belastungsfähigkeit beim
herzkranken Menschen nach Einsatz von Hemmern nach. Außerdem werden ACE-Hemmer bei chronisch destruktiven Lungenerkrankungen und peripheren
Blutdruckerhöhungen nach Gefäßerkrankungen eingesetzt (KOSTIS 1988).
Beim Hund werden ACE-Hemmer zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz
eingesetzt (TOBIAS 1991, MORISSE u. KERSTEN 1994, BILLER et al. 1998, SENT et al. 1999). Selbst höhergradige AV-Klappeninsuffizienzen und dilatative
Kardiomyopathien zeigten dabei eine deutliche Verbesserung (SENT et al. 1999). Aber auch Hunde mit Aortenstenosen, welche beim Menschen als Gegenanzeige aufgeführt sind, und primären Myokardschäden konnten erfolgreich behandelt werden (MORISSE u.
KERSTEN 1995).
Auch Katzen zeigten bei hypertropher Kardiomyopathie eine deutliche Besserung nach Behandlung mit Quinapril (MORISSE et al. 1997), obwohl der Einsatz bei dieser Erkrankung beim Menschen ebenfalls vom Hersteller als Gegenanzeige aufgeführt wird (GÖDECKE u. PARKE-DAVIS 1997).
In einigen Lehrbüchern wird zwar auf den Einsatz von ACE-Hemmern beim Pferd hingewiesen, mangels wissenschaftlicher Studien werden aber keine gezielten Therapievorschläge gemacht (GERBER 1994, BAGGOT 1995).