A 384 Deutsches Ärzteblatt
|
Jg. 112|
Heft 9|
27. Februar 2015IBRUTINIB
Innovation für Blutkrebs-Patienten
Ibrutinib ist ein oral einzunehmender Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Bruton- Tyrosinkinase (BTK) hemmt. Diese spielt eine zentrale Rolle bei der intrazellulären Signalübertragung in B-Lymphozyten.
M
it Ibrutinib (Imbruvica®) wurde der erste Bruton-Ty- rosinkinase(BTK)-Hemmer für die Behandlung von Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) beziehungsweise Mantel- zell-Lymphom (MZL) zugelassen.Die Substanz erreicht bei bereits vorbehandelten CLL- beziehungs- weise MZL-Patienten mehr als dop- pelt so hohe Ansprechraten bei deut- lich längerer Ansprechdauer wie dies mit den bislang verfügbaren Therapien möglich ist.
Laut Prof. Dr. med. Martin Drey- ling, Universitätsklinikum München, ist Ibrutinib nicht einfach „just another drug“, sondern ein „weite- rer Durchbruch in der Behand- lung von Lymphom-Patienten“. Ibru- tinib ist indiziert zur Rezidivbe- handlung von erwachsenen CLL- beziehungsweise MZL-Patienten sowie für die Erstlinien-Therapie von CLL-Patienten mit 17p-Deleti- on oder TP53-Mutation, wenn eine Chemo-/Immuntherapie nicht infra- ge kommt. Ibrutinib steht als orale Therapie zur Verfügung und muss einmal täglich eingenommen wer- den.
Innovativer Wirkmechanismus
Das Besondere an dem BTK-Inhi- bitor ist der neuartige Wirkmecha- nismus, der bei bereits vorbehan- delten Patienten, inklusive jenen mit erhöhtem Risiko und ungünsti- ger Prognose, eine, so Dreyling,„erstaunliche“ Wirksamkeit zeigt und nicht nur die Ansprechrate mehr als verdoppelt, sondern auch die Ansprechdauer deutlich verlän- gert. Gleichzeitig sei die Substanz gut verträglich. Die Inzidenz an Ne- benwirkungen Grad 3–4 ist niedrig und betrifft primär das Blutbild (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie) sowie Pneumonien. Die
Bruton-Tyrosinkinase, die durch Ibrutinib gehemmt wird, ist ein Schlüsselmolekül der B-Zell-Sig- nalwege, die entscheidend an der Pathogenese der CLL und des MZL beteiligt und bei diesen Patienten pathologisch aktiviert sind.
Die durch Ibrutinib induzierte BTK-Hemmung führt zu einer Mo- bilisierung der Lymphomzellen aus den Lymphknoten, der Milz und dem Knochenmark in das periphe- re Blut. Dort sterben die ausge- schwemmten Zellen ab. Die Be- handlung mit Ibrutinib kann daher klinisch zu einer vorübergehenden Leuko- beziehungsweise Lympho- zytose im Blut führen, was laut Stil- genbauer aber unproblematisch ist.
Klinisch zeige sich dagegen inner- halb nur weniger Tage ein Rückgang der vergrößerten Lymphknoten und der Milzgröße sowie eine „ein- drucksvolle Besserung der Be- schwerden“. Am klinischen Bild las- se sich daher sehr schnell erkennen, ob ein Patient anspricht oder nicht, bestätigte Dreyling.
Beim MZL konnte weder mit der Chemotherapie noch mit den bis da- to zugelassenen molekularen Sub- stanzen ein länger anhaltendes An- sprechen erzielt werden. Das scheint mit Ibrutinib anders zu sein: In der zulassungsrelevanten Phase II-Stu- die (NEJM 2013, 369: 507–16) er- reichte Ibrutinib bei 68 Prozent der zum Teil intensiv vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem MZL ein Therapieansprechen sowie eine mediane progressionsfreie Zeit von 13,9 Monaten. Fast alle Patienten (90 Prozent) hatten ein intermedi- äres beziehungsweise hohes Re - zidivrisiko (MIPI-Risikoscore) und median bereits drei Vortherapien er- halten. Etwa die Hälfte der Patienten galt als therapierefraktär. Das Thera- pieansprechen zeigte sich in allen
Subgruppen und auch unabhängig davon, in welcher Therapielinie sich die Patienten befanden, in vergleich- barer Größenordnung.
Die Langzeitbeobachtung der ers- ten 51 Patienten besagter Studie er- gab, dass die Rate der Patienten mit kompletter Remission (CR) im Therapieverlauf weiter anstieg und von initial 16 Prozent nach me - dian 3,7 Monaten auf mittlerweile 39 Prozent nach 14,7 Monaten zu- genommen hat.
Auch bei CLL mit 17p-Deletion
In der für die CLL-Zulassung rele- vanten Phase III-Studie PCYC-1112 (RESONATE) wurde Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter bezie- hungsweise refraktärer CLL mit dem Anti-CD20-Antikörper Ofatu- mumab verglichen (NEJM 2014, 371: 213–23): Bei deutlich höherer Ansprechrate (85 versus 23 Pro- zent; p-Wert nicht berichtet) war die mediane progressionsfreie Zeit nach 9,4 Monaten im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht – versus 8,1 Mo- nate unter Ofatumumab (HR 0,22;p < 0,001).
Nach zwölf Monaten waren noch 90 Prozent der mit Ibrutinib behan- delten Patienten am Leben im Ver- gleich zu 81 Prozent im Kontroll- arm (HR 0,43; p = 0,005). Eine ver- gleichbare Wirksamkeit zeigte sich auch für die Subgruppe der Patien- ten mit 17p-Deletion. Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrutinib wurde im Rahmen der Langzeitbeobach- tung einer Phase Ib/II-Studie (PCYC-1102/1103) bei insgesamt 85 rezidivierten/refraktären CLL- Patienten untermauert (NEJM 2013,
369: 32–41).
▄
Birgit-Kristin Pohlmann
Quelle: Imbruvica®: der erste selektive orale BTK- Inhibitor zur Behandlung der CLL und des MZL, in Frankfurt/Main, Firma: Janssen
