Klinische Neurologie. Herausgegeben von Thomas Brandt, Reinhard Hohlfeld, Johannes Noth und Heinz Reichmann

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Klinische Neurologie

Herausgegeben von Thomas Brandt, Reinhard Hohlfeld,

Johannes Noth und Heinz Reichmann

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Johannes Schwarz Alexander Storch

Parkinson-Syndrome

Grundlagen, Diagnostik und Therapie

Verlag W. Kohlhammer

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W. Kohlhammer Druckerei GmbH + Co. KG, Stuttgart Printed in Germany

ISBN 978-3-17-018382-7

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Inhalt

Vorwort . . . 11

Geleitwort . . . 13

1 Einführung . . . 15

1.1 Klassifi kation der Parkinson-Syndrome . . . 16

1.2 Pathologie und Pathophysiologie des Parkinson-Syndroms . . 19

1.3 Klinisches Management des Parkinson-Syndroms . . . 25

2 Idiopathisches Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson) . . . 27

2.1 Ätiologie und Genetik des sporadischen idiopathischen Parkinson-Syndroms . . . 28

2.2 Genetik der familiären Formen . . . 30

2.3 Neuropathologie . . . 39

2.4 Pathophysiologie . . . 40

2.5 Epidemiologie . . . 46

2.6 Klinische Symptomatik . . . 48

2.6.1 Motorische Kardinalsymptome . . . 49

2.6.2 Psychiatrische Symptome . . . 52

2.6.3 Autonome und andere Symptome . . . 58

2.6.4 Klinische Subtypen . . . 59

2.6.5 Symptome des L-Dopa-induzierten Spätsyndroms . . . 60

2.7 Klinische Diagnosekriterien . . . 63

2.8 Klinischer Verlauf . . . 66

3 Multisystematrophie (MSA) . . . 68

3.1 Ätiopathogenese und Neuropathologie . . . 68

4 Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) . . . 77

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5 Progressive supranukleäre Paralyse (PSP) . . . 84

6 Kortikobasale Degeneration (CBD) . . . 94

7 Andere neurologische Erkrankungen mit Parkinson- Syndrom . . . 100

7.1 Morbus Wilson . . . 100

7.2 Chorea Huntington . . . 104

7.3 Spinozerebelläre Ataxien (SCA) . . . 107

7.4 Dopa-responsive Dystonie und andere genetische Störungen der Dopaminsynthese . . . 113

7.5 Frontotemporale Demenzen . . . 119

7.6 Neuroakanthozytose-Syndrome . . . 124

7.7 Pantothenat-Kinase-assoziierte Neuro degeneration (Hallervorden-Spatz-Syndrom) . . . 128

7.8 Seltene neurologische Erkrankungen mit Parkinson-Syndrom 130 8 Sekundäre (symptomatische) Parkinson-Syndrome . . . 132

8.1 Infektöse und parainfektiöse Parkinson-Syndrome . . . 132

8.2 Medikamenteninduzierte Parkinson-Syndrome . . . 134

8.3 Toxische Parkinson-Syndrome . . . 136

8.4 Metabolische Ursachen von Parkinson-Syndromen . . . 138

9 Andere Differentialdiagnosen . . . 140

9.1 Tremor-Syndrome und -Erkrankungen . . . 140

9.1.1 Essentieller Tremor . . . 142

9.2 Subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) . . . 148

9.3 Idiopathischer Normaldruckhydrozephalus (NPH) . . . 152 6 Inhalt

(8)

10 REM-Schlaf-Verhaltensstörung . . . 156

11 Zusatzdiagnostik . . . 159

11.1 Apomorphin- und L-Dopa-Belastungstest . . . 159

11.2 Labordiagnostik . . . 161

11.2.1 Allgemeine Labordiagnostik . . . 161

11.2.2 Test auf Akanthozytose . . . 163

11.2.3 Genetische Untersuchungen . . . 166

11.3 Morphologische Bildgebung . . . 168

11.3.1 Computertomographie . . . 168

11.3.2 Magnetresonanztomographie . . . 168

11.4 Molekulare Bildgebung . . . 173

11.4.1 Darstellung der präsynaptischen dopaminergen Neuronen . 174 11.4.2 Darstellung der postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren 177 11.4.3 Andere funktionelle bildgebende Verfahren . . . 179

11.5 Elektrophysiologische Untersuchungen . . . 180

11.5.1 Neurographie, Myographie und evozierte Potentiale . . . 180

11.5.2 Quantitative Tremoranalyse . . . 180

11.5.3 Elektrophysiologische autonome Funktionstests . . . 183

11.6 Andere apparative Untersuchungen . . . 185

11.6.1 Autonome Funktionstests . . . 185

11.6.2 Testung der olfaktorischen Funktion . . . 186

11.6.3 Transkranielle Sonographie des Mittelhirns . . . 187

12 Differentialdiagnose des Parkinson-Syndroms . . . 190

12.1 Diagnostische Synopsis des Parkinson-Syndroms . . . 198

13 Medikamente zur Therapie von Parkinson-Syndromen . . . 201

13.1 L-Dopa (Levodopa) . . . 202

13.2 Inhibitoren der Monoaminoxidase-B (MAO-B) . . . 206

13.3 Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) . . 208

13.4 Dopaminagonisten . . . 210

13.4.1 Bromokriptin . . . 215

13.4.2 Lisurid . . . 215

13.4.3 Pergolid . . . 216

13.4.4 Cabergolin . . . 217

13.4.5 Dihydroergokriptin . . . 217

13.4.6 Piribedil . . . 218

13.4.7 Ropinirol . . . 218

13.4.8 Pramipexol . . . 218

13.4.9 Apomorphin . . . 219

13.4.10 Rotigotin . . . 220

Inhalt 7

(9)

13.5 Glutamatantagonisten . . . 220

13.6 Anticholinergika . . . 221

13.7 Medikamentöse Interaktionen . . . 222

13.8 Kontraindizierte Medikamente bei Parkinson-Syndromen . 223 14 Interventionelle Therapien des idiopathischen Parkinson- Syndroms . . . 225

14.1 Läsionelle Verfahren (Thermokoagulation) . . . 226

14.2 Tiefe Hirnstimulation . . . 227

14.2.1 Stimulation des Thalamus (VIM) . . . 230

14.2.2 Stimulation des Globus pallidus internus . . . 231

14.2.3 Stimulation des Nucleus subthalamicus . . . 231

14.3 Apomorphin . . . 233

14.3.1 Intermittierende subkutane Applikation . . . 234

14.3.2 Kontinuierliche subkutane Applikation . . . 235

14.4 Intraduodenale L-Dopa-Infusionen . . . 238

15 Nicht-medikamentöse Therapie . . . 240

15.1 Behandlung von Gangstörung und »Freezing« . . . 240

15.2 Behandlung der posturalen Instabilität . . . 241

15.3 Behandlung der Akinese der oberen Extremitäten . . . 242

15.4 Behandlung von Stimm- und Sprechstörungen . . . 243

15.5 Behandlung der Dysphagie . . . 244

16 Therapie der Frühphase des idiopathischen Parkinson- Syndroms . . . 245

16.1 Ersteinstellung . . . 246

16.2 Weiterführende Therapie in der Frühphase . . . 249

17 Therapie des fortgeschrittenen idiopathischen Parkinson- Syndroms . . . 251

17.1 Therapie bei Motorfl uktuationen . . . 251

17.2 Therapie bei Dyskinesien . . . 252

17.3 Spezielle Therapie des Tremors . . . 253

17.4 Therapie der akinetischen Krise und perioperative Behandlung . . . 254

18 Neuroprotektion beim idiopathischen Parkinson-Syndrom 257 19 Mögliche zukünftige Therapiestrategien beim idiopathischen Parkinson-Syndrom . . . 264

19.1 Neue medikamentöse Therapien . . . 264

19.2 Zellersatztherapien . . . 265 8 Inhalt

(10)

19.2.1 Primäre dopaminerge Zellsysteme . . . 265

19.2.2 Stammzellbasierte Zellersatztherapie . . . 267

19.2.3 Andere Zellsysteme . . . 270

19.3 Endogene Regeneration . . . 271

20 Therapie psychiatrischer Symptome . . . 273

20.1 Depressives Syndrom . . . 273

20.2 Dementielles Syndrom . . . 277

20.3 Psychotisches Syndrom . . . 279

21 Therapie autonomer Symptome . . . 282

21.1 Orthostatische Dysregulation . . . 282

21.2 Schweißsekretionsstörungen . . . 283

21.3 Blasenentleerungsstörungen . . . 283

21.4 Harninkontinenz . . . 284

21.5 Störungen der Sexualfunktion . . . 285

21.6 Sialorrhoe . . . 285

21.7 Störungen der Magen-Darm-Motilität . . . 286

22 Therapie der atypischen Parkinson-Syndrome . . . 287

22.1 Multisystematrophie (MSA) . . . 287

22.2 Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) . . . 290

22.3 Progressive supranukleäre Paralyse (PSP) . . . 292

22.4 Kortikobasale Degeneration (CBD) . . . 293

23 Juristische Aspekte . . . 295

23.1 Fahrtauglichkeit bei Parkinson-Syndromen . . . 295

23.2 Begutachtung von Parkinson-Syndromen . . . 298

23.2.1 Begutachtungshinweise . . . 298

23.2.2 Begutachtung der Kraftfahrereignung . . . 301

24 Literatur . . . 305

Appendix A: Skalen und Scores . . . 365

Appendix B: Medikamente zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms . . . 394

Appendix C: ICD-Kodierungen der Parkinson-Syndrome . . . 400

Appendix D: Adressen . . . 402

Stichwortverzeichnis . . . 407

Inhalt 9

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Vorwort

Parkinson-Syndrome betreffen eine immer größer werdende Zahl von Patienten in unserer alternden Gesellschaft. Die besondere Herausforderung in der Behandlung dieser Patienten liegt einerseits in der Komplexität der Differentialdiagnosen und andererseits in den vielfältigen Optionen bezüg- lich der Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms (Morbus Par- kinson). In dieser Monographie haben wir versucht, einen kompakten Überblick über die Erkrankungen zu geben, die sich klinisch als Parkinson- Syndrom präsentieren können. Insbesondere die klinischen Kriterien sollten klar zusammengefasst werden. Diese Kriterien erlauben die korrekte Diagnosestellung bei einer Vielzahl von Patienten, ohne dass aufwendige apparative Untersuchungen angestrengt werden müssen. Für Patienten, bei denen die Diagnose allerdings klinisch nicht mit ausreichender Sicherheit gestellt werden kann, stehen zahlreiche Zusatzuntersuchungen zur Verfü- gung.

Auch die Therapie der Patienten mit Parkinson-Syndrom, insbesondere mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom, ist in der jüngeren Vergan- genheit komplexer geworden. Neben zahlreichen Medikamenten stehen alternative Therapien zur Verfügung, deren Nutzen und Risiko für jeden Patienten individuell abgewogen werden muss. Auch der Nutzen nicht- medikamentöser und nicht-chirurgischer Maßnahmen wird zunehmend erkannt und durch wissenschaftliche Daten gestützt.

Ziel dieser Monographie ist es, die Vielfalt der neuen Erkenntnisse zu- sammenzufassen, um so eine kompakte Hilfestellung für den täglichen Umgang mit Patienten mit Parkinson-Syndrom zu geben. Durch Nennung der ICD-10-Kodierungen für jede Erkrankung soll die Dokumentation erleichtert werden. Die dargelegten Erkenntnisse zu den Erkrankungen unterliegen durch immer neue wissenschaftliche Daten zwangsläufi g einem schnellen Wechsel. Um die Möglichkeit der Abfrage aktueller Fakten zu den vererblichen Erkrankungen zu erleichtern, haben wir die OMIM-Num- mern (Online Mendelian Inheritance in Man-Datenbank der Johns Hopkins University; www.ncbi.nlm.nih.gov) zu allen genetischen Erkrankungen angegeben (in eckigen Klammern). Bewusst haben wir dabei auf den Zei- chencode verzichtet, da dieser für die Suche in der Datenbank nicht notwendig ist.

Jeder Leser unseres Buches sei ermuntert, uns Anregungen, Korrekturen und kritische Kommentare zukommen zu lassen, damit wir Schwächen und Fehler in späteren Aufl agen vermeiden können.

(13)

Bei den Herausgebern der Schriftenreihe »Klinische Neurologie«, Herrn Prof. Brandt, Herrn Prof. Hohlfeld, Herrn Prof. Noth und Herrn Prof.

Reichmann, bedanken wir uns für das entgegengebrachte Vertrauen und die Unterstützung. Auch ohne den Rückhalt und das Verständnis unserer Familien wäre diese Arbeit nicht möglich gewesen.

Dem Lektor des Verlags W. Kohlhammer, Herrn Dr. Poensgen, danken wir für die intensive Betreuung dieses Buchprojektes. Unser Dank gilt ferner unseren Mitarbeitern und unseren Sekretärinnen, Frau Tetzlaff und Frau Wobst.

Leipzig und Dresden, im Herbst 2006 Johannes Schwarz

Alexander Storch

12 Vorwort

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Geleitwort

Unter den neurodegenerativen Erkrankungen ragen die Parkinson Syndrome hinsichtlich ihrer klinischen Bedeutung, aber auch hinsichtlich des Interes- ses der medizinischen und nichtmedizinischen Öffentlichkeit heraus.

Der Morbus Parkinson war die erste neurodegenerative Erkrankung, bei der ein symptomatisches Therapieverfahren umgesetzt werden konnte; auf der Basis der L-Dopa-Therapie wurden weitere hilfreiche Therapieansätze entwickelt.

Der Fortschritt der letzten 25 Jahre bezog sich einerseits auf die Diffe- renzierung des Parkinson-Syndroms in verschiedene differentialdiagnostisch abzugrenzende Erkrankungen, andererseits auf die Entwicklung krank- heitsmodifi zierender Therapiestrategien.

Schließlich kommen heute auch Theorien zur Ätiologie und Pathogene- se zum Zuge, die einen übergeordneten Blickwinkel erlauben bzw. die genetischen Sichtweisen mit einbeziehen. Dieses Buch beschreibt sowohl die Aspekte, die der Kliniker über den Morbus Parkinson wissen muss, aber auch die neueren differentialdiagnostischen Gesichtspunkte, die wir in den letzten Jahren hinzugelernt haben.

Es diskutiert aber auch sehr engagiert neuere ätiologische und pathoge- netische Gesichtspunkte nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft und lässt die traditionelle und moderne Pharmakotherapie nicht zu kurz kommen.

Ich wünsche dem Buch von Prof. Schwarz und Prof. Storch eine hohe Aufl age, die Expertise der Autoren ist nicht zu übertreffen und dürfte die Häufi gkeit vieler Produkte überdauern.

Ulm, im Herbst 2006 Prof. Dr. A.C. Ludolph

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1 Einführung

In den fast 200 Jahren seit der Erstbeschreibung durch James Parkinson in seiner Arbeit »An Essay on the Shaking Palsy« (Parkinson, 1917) haben die klinisch tätigen Neurologen gelernt, dass James Parkinson ein Syndrom und keine Krankheitsentität beschrieben hat. Als Syndrom ist der Parkin- sonismus nach den derzeit gebräuchlichen Kriterien der englischen »Hirn- bank« (»United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank«) durch die obligate Brady- oder Hypokinese und mindestens eines der folgenden Symptome gekennzeichnet (Tabelle 1.1): Ruhetremor, Muskelrigor und/oder eine Störung der Stellrefl exe (für Details siehe auch Kapitel 2.6.1 [Hughes, 1997; Hughes et al., 2002; Hughes et al., 1993; Hughes et al., 1992]).

Dabei darf die Störung der Stellrefl exe naturgemäß nicht durch eine Störung des visuellen, vestibulären, zerebellären oder propriozeptiven Systems verursacht sein. Ein isolierter Ruhetremor darf also entsprechend dieser Defi nition nicht zu der syndromalen Diagnose eines Parkinson-Syndroms führen. Dieses charakteristische klinische Syndrom kann durch ganz unterschiedliche ätiologische und pathophysiologische Veränderungen bedingt sein. In aller Regel sind jedoch Kerngebiete der Basalganglien und hier insbesondere das Corpus striatum oder das nigro-striatale dopaminerge System betroffen. Ein Parkinson-Syndrom wird bei einer Vielzahl von Erkrankungen beobachtet, so beim idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS oder Morbus Parkinson), sozusagen dem Archetyp des Parkinson-Syndroms, anderen neurodegenerativen Erkrankungen und seltenen (häufi g hereditären) neurologischen Erkrankungen, aber auch sekundär bei infektiösen, metabolischen oder toxischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems.

Tab. 1.1: Defi nition des Parkinson-Syndroms Bradykinese (obligat)

und mindestens eines der folgenden Symptome:

Rigor

4–6 Hz Ruhetremor

Störung (Verminderung) der Stellrefl exe, die nicht durch eine Störung des visuellen, vestibulären, zerebellären oder propriozeptiven Systems erklärt werden kann

•

Zeichen für ein Parkinson-Syndrom fi nden sich häufi g in der neurologischen Untersuchung des älteren Menschen. Eine Populations-basierte klinische

(17)

Untersuchung auf ein Parkinson-Syndrom (defi niert als zwei der vier Kardi- nalsymptome Bradykinesie, Rigidität, Tremor oder Gangstörung) an Men- schen über 65 Jahren ergab eine Prävalenz von 14,9 % für Menschen zwischen 65 und 74 Lebensjahren, 29,5 % für solche zwischen 75 und 84 Jahren und 52,4 % für solche über 85 Lebensjahre (Bennett et al., 1996). Damit ist das Parkinson-Syndrom eine der häufi gsten neurologischen Störungen, insbesondere im höheren Lebensalter. Das Todesrisiko insgesamt ist für diese Menschen doppelt so groß wie das einer vergleichbaren Kontrollpopulation.

Die Gangstörung ist dabei der wesentliche Risikofaktor. In einer post-mor- tem-Kohorte von 620 Fällen mit Parkinson-Syndrom zeigten 79 % der Fälle die Pathologie des IPS, 10,2 % der Fälle zeigten eine andere neurodegenerative Erkrankung (z. B. Multisystematrophie [MSA] oder progressive supranukleäre Paralyse [PSP]) und 10,8 % der Fälle waren auf eine sekundäre (symptomatische) Ursache zurückzuführen (Jellinger, 1996).

1.1 Klassifikation der Parkinson-Syndrome

Bei dem überwiegenden Teil der Patienten mit einem Parkinson-Syndrom sollte es heute möglich sein, bereits in der Frühphase der Erkrankung eine korrekte Diagnose zu stellen. Neben den klinischen Charakteristika und Diagnosekriterien helfen moderne Zusatzuntersuchungen weiter, die eine frühzeitige Erkennung spezifi scher neuronaler Defi zite erlauben. Gelegent- lich kann jedoch die Zuordnung aufgrund der klinischen Symptomatik, insbesondere wegen fehlender Daten aus der Krankengeschichte bezüglich der Progression und der Sequenz der Symptomentstehung, schwierig sein.

Die wichtigsten Instrumente zur Diagnose und Differentialdiagnose des Parkinson-Syndroms sind die Anamnese, die klinische Untersuchung und insbesondere die klinische Verlaufsbeobachtung. Die genaue diagnostische Zuordnung zu den Entitäten hat für den Patienten aufgrund der spezifi schen Prognose und der individuellen Behandlungsstrategien der einzelnen Er- krankungen eine erhebliche Bedeutung.

Neuere kliniko-pathologische Studien konnten eine Vielzahl von klar defi nierten Erkrankungen mit Parkinson-Syndrom abgrenzen, die zumindest neuropathologisch eindeutig diagnostiziert werden können (Tabelle 1.2).

Es werden heute die degenerativen Parkinson-Syndrome von anderen neurologischen Erkrankungen mit Parkinson-Syndrom und den sekundär- en (symptomatischen) Parkinson-Syndromen unterschieden. Die degenerativen Erkrankungen mit im Vordergrund stehender Parkinson-Sympto- matik werden heute in zwei große Gruppen unterteilt:

1. Erkrankungen mit intrazellulären Anreicherungen des Proteins α-Sy- nuklein (die sogenannten Synukleinopathien)

16 1 Einführung

(18)

2. Erkrankungen mit Anreicherungen und/oder pathologischer Hyperphos- phorylierung des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau (Tauopathien).

Zu den Synukleinopathien gehören das idiopathische Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson), die meisten der genetisch bedingten Parkinson-Syn- drome, die Multisystematrophie (MSA) und die Demenz mit Lewy-Kör- perchen (»dementia with Lewy bodies [DLB]«). Die Tauopathien mit do- minantem Parkinson-Syndrom umfassen die progressive supranukleäre Paralyse (PSP, früher: Steele-Richardson-Olzewski-Syndrom) und die kortikobasale Degeneration (CBD). Die früher übliche Unterteilung in das IPS und die atypischen Parkinson-Syndrome (MSA, DLB, PSP, CBD) ist zu- gunsten der neuropathologischen Klassifi kation verlassen worden. Im klinischen Alltag wird sie jedoch nach wie vor häufi g verwendet. Ungenaue und nichtssagende Diagnosen oder Begriffe (wie z. B. Parkinson-Plus- Syndrom) sollten nicht verwendet werden.

Tab. 1.2: Synopsis der Erkrankungen und Ursachen von Parkinson-Syndromen Degenerative Synukleinopathien

– Idiopathisches Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson) – Hereditäre (familiäre) Parkinson-Syndrome

– Multisystematrophie (MSA) – Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) – (REM-Schlaf-Verhaltensstörung)

•

Degenerative Tauopathien

– Progressive supranukleäre Paralyse (PSP) – Kortikobasale Degeneration (CBD)

•

Andere Erkrankungen mit Parkinson-Syndrom – Morbus Wilson

– Morbus Huntington

– Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

– Doparesponsive Dystonie/Parkinsonismus – Frontotemporale Demenzen

– Neuroakanthozytose Syndrome

•

Sekundäre Parkinson-Syndrome

– Infektöse und parainfektiöse Parkinson-Syndrome – Medikamenteninduzierte Parkinson-Syndrome – Toxische Parkinson-Syndrome

– Metabolische Parkinson-Syndrome

•

Im Gegensatz zu diesen neurodegenerativen Erkrankungen steht bei anderen neurologischen Erkrankungen, die mit einem Parkinson-Syndrom vergesellschaftet sein können (siehe Tabelle 1.2), das Parkinson-Syndrom 1.1 Klassifi kation der Parkinson-Syndrome 17

(19)

nicht im Vordergrund oder tritt nur unregelmäßig oder selten in Erschei- nung. Dementsprechend gehört es hier in der Regel auch nicht zu den diagnostischen Kriterien. Diese Erkrankungen spielen jedoch in der Diffe- rentialdiagnose des Parkinson-Syndroms, insbesondere des juvenilen Parkinson-Syndroms eine erhebliche Rolle. Bei den sekundären (symptomatischen) Parkinson-Syndromen liegt der Bewegungsstörung eine primär nicht-neurologische Störung zugrunde. Hier sind die medikamentenindu- zierten, die toxischen/metabolischen und die infektiösen/parainfektiösen Parkinson-Syndrome zu nennen (Tabelle 1.2). Es ist trivial, dass diese Trennung nicht immer vollständig gelingt, so ist die Kupferstoffspeicherer- krankung (Morbus Wilson) eine metabolische Ursache eines Parkinson- Syndroms, gleichzeitig jedoch in die Gruppe der seltenen neurologischen Erkrankungen mit Parkinson-Syndrom einzuordnen. Aus Gründen der Übersichtlichkeit sind diese Erkrankungen mehrfach aufgeführt oder es wird entsprechend verwiesen.

Für den klinisch tätigen Neurologen sind die Parkinson-Syndrome nicht selten eine diagnostische Herausforderung. Dies gilt insbesondere dann, wenn sich die Beschwerden des Patienten auf Gabe von L-Dopa oder anderen Dopaminergika nicht zufriedenstellend bessern. Man geht heute davon aus, dass für etwa 80 % aller Parkinson-Syndrome das IPS verantwortlich ist (Hughes et al., 2002). Dieses Krankheitsbild spricht gut auf die Gabe von L-Dopa oder Dopaminagonisten an (Marsden, 1994). Die übrigen 20 % der Patienten (mit anderen Ursachen eines Parkinson-Syn- droms) sprechen für gewöhnlich nur unzureichend oder gar nicht auf dopaminerge Medikation an. Die Einordnung dieser letztgenannten Erkran- kungen kann erheblichen diagnostischen Aufwand bedeuten und ist gelegentlich nur während des Krankheitsverlaufs möglich. Es ist bekannt, dass die diagnostische Treffsicherheit trotz der Verbesserungen der letzten Jahre insbesondere in der Frühphase der Erkrankung unbefriedigend ist (Hughes, 1997; Hughes et al., 2002; Marsden, 1994; Schwarz et al., 1992).

Um die diagnostische Fehlerquote zu senken, muss ein erstes Ziel darin bestehen, den klinischen Besonderheiten vor allem der selteneren Erkran- kungen mehr Beachtung zu schenken. Da sich die zusätzlichen krankheits- spezifi schen Symptome dieser Erkrankungen oft erst im Krankheitsverlauf erkennen lassen, sind regelmäßige klinische Verlaufsuntersuchungen erfor- derlich. Diese Erkrankungen verlaufen zumeist rascher als das idiopathische Parkinson-Syndrom, daher ist für die Abschätzung der Prognose und die Lebensplanung der Patienten eine frühe Differentialdiagnose wichtig.

18 1 Einführung

(20)

1.2 Pathologie und Pathophysiologie des Parkinson-Syndroms

Parkinson-Syndrome werden nach heutigem Verständnis im Wesentlichen durch Veränderungen der neuronalen Aktivität in der Basalganglienschlei- fe vom Neokortex über die Basalganglienkerne und den Thalamus zurück zum Kortex ausgelöst (zur Anatomie siehe Abbildung 1.1). Zu den Basal- ganglien gehören das Corpus striatum ( Nucleus caudatus und Putamen), der Globus pallidus (laterales und mediales Segment), der Nucleus subtha- lamicus und die Substantia nigra (Pars compacta und Pars reticulata). Der Nucleus caudatus ist lateral der Seitenventrikel lokalisiert. Er ist mit dem lateral und kaudal gelegenen Putamen durch viele Fasern verbunden, wo- her auch der Name Corpus striatum (»Streifenkörper«) für beide Kerne stammt. Das Putamen und der Globus pallidus liegen in der Mitte der Hemisphären, wobei der Globus pallidus medial des Putamens gelegen ist.

Der Globus pallidus wird in einen medialen und einen lateralen Anteil unterteilt. Der Nucleus subthalamicus ist eine Struktur an der Grenze zwischen Hirnstamm und Großhirnhemisphäre lateral und unterhalb des Hypothalamus. Die Substantia nigra liegt unterhalb des Nucleus subtha- lamicus auf der gesamten Breite des Mittelhirns dorsal der Hirnschenkel.

Es werden zwei Teile der Substantia nigra unterschieden, die deutlich pigmentierte Pars compacta und die weniger pigmentierte Pars reticulata.

Histologische und elektrophysiologische Untersuchungen legen nahe, dass die Pars reticulata ontologisch, aber auch funktionell eigentlich zum medialen Teil des Globus pallidus gehört und während der Ontogenese (wäh- rend der Fetalzeit) durch die Capsula interna getrennt wird.

Die Basalganglien sind durch verschiedene prominente Faserverbindungen untereinander und mit benachbarten Kerngebieten und kortikalen Arealen verbunden (Abbildung 1.2; Albin et al., 1995; Garcia-Cairasco et al., 1997;

Graybiel, 2000; Graybiel, 2004). Die meisten Fasern, die die Basalgangli- en verlassen, verlaufen über den medialen Anteil des Globus pallidus in ihrer Mehrzahl zum Thalamus. Darüber hinaus bestehen zahlreiche Ver- bindungen zu den Kernen des Hirnstamms. Zusätzlich existieren Verbin- dungen zum pedunkulopontinen Nucleus, die im Nucleus subthalamicus und in der Pars reticulata der Substantia nigra generieren. Die meisten afferenten Verbindungen enden im Corpus striatum und kommen aus dem frontalen Neokortex. Auch der Nucleus subthalamicus ist afferent mit Neuronen des frontalen Kortex verbunden. Innerhalb der Basalganglien gibt es zahlreiche Verbindungen, beispielsweise striato-nigrale und nigro- striatale Fasern, reziproke Verbindungen zwischen Corpus striatum und Globus pallidus und Verbindungen zwischen Globus pallidus und Nucleus subthalamicus sowie Nucleus subthalamicus und Substantia nigra.

1.2 Pathologie und Pathophysiologie des Parkinson-Syndroms 19

(21)

Pu

NCd

Pu NCd

Gp Gp

Abb. 1.1: Anatomie der Basalganglien. Gezeigt sind zwei koronare Schnitte durch das Gehirn eines Primaten auf Höhe der Basalganglien. Der Nucleus caudatus (NCd) ist lateral des Seitenventrikels und das Putamen (Pu) und der Globus pallidus (Gp) kaudal dieses Kernes lokalisiert. Der Nucleus subthalamicus ist in der rechten Graphik dunkel- grau eingefärbt (aus http://rprcsgi.rprc.washington.edu/~atlas/map.cgi).

CORTEX 8

+

GLU

VA/VL Thol

SThN

SNc

DA GLU GABA

1

2 3

4 5 6 7

GABA SubstP

GABA ENK GPI

STRIA TUM

GABA

01 02

GP ml SN

Abb. 1.2: Stark schematisierte Darstellung der Basalganglien-Schaltkreise mit Bedeu- tung für die motorischen Funktionen. Aktivierende Neuronen bzw. Verschaltungen sind schwarz und inhibitorische Neuronen/Verschaltungen sind weiß dargestellt. Der nigrale dopaminerge Input ins Striatum ist dabei im direkten Schaltkreis über den Dopamin-D1-Rezeptor aktivierend, im indirekten Schaltkreis über den D2-Rezeptor inhibierend wirksam. Abkürzungen: DA, Dopamin; ENK, Enkephalin; GLU, Glutamat;

GPl, Globus pallidus externus (lateralis); GPm, Globus pallidus internus (medialis), SNc, Substantia nigra pars compacta; SNr, Substantia nigra pars reticularis; SThN, Nucleus subthalamicus; SubstP, Substanz P; Thal, Thalamus (nach Riley und Lang, 1996).

20 1 Einführung

(22)

Neben den klassischen Neurotransmittern – biogene Amine ( Dopamin, Noradrenalin), Acetylcholin und Aminosäuren (z. B. Glutamat, Aspartat, Glycin) – sind eine wachsende Anzahl von Peptiden entdeckt worden, die für die Signaltransmission in den Basalganglien bedeutsam sind (Tabelle 1.3 und Abbildung 1.2). Dabei werden in der Regel ein oder mehrere Peptide zusammen mit einer Aminosäure oder einem Katecholamin in den Vesikeln der Nervenendigungen gespeichert (Albin et al., 1995; Parent et al., 1995;

Schmidt, 1995; Schmidt, 2000). Eine Ausnahme bilden die cholinergen Neurone, bei denen noch kein Peptid als Neurotransmitter identifi ziert werden konnte. Die meisten Kenntnisse existieren zum dopaminergen nigro-striatalen System. Vor fast 50 Jahren wurde von dem Nobelpreis- träger Arvid Carlsson das Dopamin als Botenstoff im Gehirn erstmals nachgewiesen (Carlsson, 1959). Schon kurz darauf konnten Ehringer und Hornykiewicz (1960) sowie Sano (1960) den Dopaminmangel im Striatum von Parkinson-Patienten zeigen (Ehringer und Hornykiewicz, 1960; Sano, 1960). Erstaunlicherweise benutzen die nigro-striatalen und mesolim- bischen Neurone nicht nur Dopamin (und Cholezystokinin – CCK), sondern wie bereits erwähnt auch Glutamat als Neurotransmitter, um schnelle exzitatorische Reize zu vermitteln (Chuhma et al., 2004; Rayport, 2001). Die striato-pallidalen, striato-nigralen, pallido-thalamischen, pallido-subthalamischen und nigro-thalamischen Fasern benutzen wahr- scheinlich alle γ-Aminobuttersäure ( GABA) als inhibitorischen Neuro- transmitter zusammen mit mehreren Peptiden. Kortiko-striatale, kortiko- subthalamische und subthalamo-pallidale Fasern verwenden am ehesten Glutamat als exzitatorischen Transmitter. Die thalamo-striatalen Neuronen sind cholinerg.

Das Striatum ist eine neurochemisch sehr heterogene Struktur, die aus mindestens 6 verschiedenen Neuronenpopulationen besteht. Separate Zellgruppierungen – die Striosomen (ca. 20 % des Striatums) – sind in eine so genannte Matrix (ca. 80 % des Striatums) eingebettet (Graybiel, 1990).

Striosomale und Matrix-Neuronen erhalten unterschiedliche Afferenzen und benutzen unterschiedliche Neurotransmitter (Graybiel, 2000; Graybiel, 2004; Riley und Lang, 1996). Die striasomalen Neuronen erhalten im Wesentlichen Afferenzen aus dem ventralen Anteil der Substantia nigra pars compacta und projizieren zurück zur Substantia nigra pars compacta und zum Globus pallidus externus. Zusätzlich erhalten sie kortikale Affe- renzen aus dem orbitofrontalen Kortex. Im Gegensatz dazu erhalten die Matrix-Neuronen ihre Afferenzen aus dem dorsalen Anteil der Substantia nigra pars compacta und der ventralen tegementalen Area (VTA), sowie nahezu allen kortikalen Arealen. Matrix-Neuronen sind GABAerge Neu- ronen und projizieren in der Hauptsache zur Substantia nigra pars reticu- lata und dem internen und externen Globus pallidus. Wichtige exzitatorische Verbindungen bestehen zwischen Nucleus subthalamicus und Pars com- pacta der Substantia nigra. Diese Verbindung benutzt sowohl Acetylcholin

1.2 Pathologie und Pathophysiologie des Parkinson-Syndroms 21

(23)

als auch Glutamat als erregende Neurotransmitter und dürfte für die Kom- pensation moderater Dopamin-Defi zite verantwortlich sein.

Tab. 1.3: Wichtige Neurotransmitter in den Basalganglien (nach Riley und Lang, 1996)

Herkunft Projektion Neurotransmitter

Afferente Bahnen Kortex

Locus coeruleus Raphe-Kerne Thalamus

(intralaminare Kerne)

Ncl. caud. + Putamen Ncl. caud. + Putamen, SN Ncl. caud. + Putamen, SN Ncl. caud. + Putamen

Glutamat Noradrenalin Serotonin Acetylcholin Intrinsische Verbindungen

SN pars compacta Ncl. caudatus + Putamen (Interneurone) Ncl. caudatus + Putamen Ncl. caudatus + Putamen Ncl. caudatus + Putamen Globus. pall. ext.

Ncl. Subthalamicus

Ncl. caudatus + Putamen Ncl. caudatus + Putamen

SN pars reticulata Globus pall. ext.

Globus pall. int.

Ncl. subthalamicus SN pars compacta

Dopamin, CCK, Glutamat Acetylcholin

Somatostatin Neuropeptid Y GABA, Dynorphin Substanz P GABA, Enkephalin GABA, Substanz P GABA?

Glutamat, Acetylcholin Efferente Bahnen

Globus pall. int. + SN pars reticulata

Thalamus GABA

SN: Substantia nigra; CCK: Cholezystokinin; GABA: Gamma-Amino-Buttersäure

Klinikopathologische und neurophysiologische Studien legen nahe, dass die entscheidende Funktion der Basalganglien eine Kontrolle der motorischen Funktionen ist. Da die wichtigsten efferenten Verbindungen über den Tha- lamus wieder zurück zum Kortex gehen und kaum direkte Verbindungen zu den absteigenden Bahnen des Rückenmarks bestehen, ist sehr wahr- scheinlich, dass die Funktion der Basalganglien in erster Linie modulierend ist. Die derzeit favorisierten Signalschaltkreise für die Modulation der Motorprogramme sind in Abbildung 1.2 wieder gegeben. Dabei wird in einen direkten striato-pallidalen und einen indirekten striato-pallido-subtha- lamico-pallidalen Signalweg unterschieden. Der Neurotransmitter Dopamin soll dabei auf den direkten Signalwegen über die Aktivierung von Dopamin- D1-Rezeptoren exzitatorisch und auf den indirekten Signalweg über die Aktivierung von Dopamin-D2-Rezeporen inhibitorisch wirken (Blandini 22 1 Einführung

(24)

et al., 2000). Ob diese Segregation in den direkten und indirekten Signalweg tatsächlich so existiert, muss schon allein wegen der hohen Anzahl striataler Projektionsneuronen, die sowohl Dopamin-D1- als auch Dopamin-D2- Rezeptoren exprimieren, bezweifelt werden (Aizman et al., 2000). Auch die Kotransmission mit dem Neurotransmitter Glutamat lässt sich in dieses Konzept kaum integrieren (Chuhma et al., 2004). Trotzdem kann diese Simplifi zierung helfen, sowohl die Pathophysiologie des Parkinson-Syndroms als auch der Komplikationen einer Langzeittherapie mit Dopaminersatz- stoffen (Dopaminergika) beim IPS zu verstehen und neue Therapieansätze zu etablieren (Graybiel et al., 2000). Zusätzlich zu ihrer modulierenden Funktion haben die Basalganglien jedoch noch erheblichen Einfl uss auf das Verhalten als auch auf kognitive Prozesse (Garcia-Cairasco et al., 1997;

Tekin und Cummings, 2002; Tupala und Tiihonen, 2004).

Läsionen innerhalb der Basalganglien-Kerngebiete oder Veränderungen der Neurotransmitter-Verhältnisse zwischen den verschiedenen Kerngebie- ten führt zu charakteristischen klinischen Korrelaten (Tabelle 1.4). So führen Läsionen im Bereich des Nucleus subthalamicus beispielsweise bei zerebralen Ischämien zu einem Hemiballismus der Gegenseite. Insgesamt ist das genaue Verständnis über die Pathophysiologie der einzelnen Syndrome noch unvollständig, lediglich über die Pathophysiologe des IPS und auch des Morbus Huntington liegen detaillierte Erkenntnisse vor (Obeso et al., 1997; Turner et al., 2003; Wichmann und DeLong, 1998; Wichmann und DeLong, 2003).

Tab. 1.4: Klinische Korrelate spezifi scher Läsionen der Basalganglien (Bhatia und Marsden, 1994)

Symptom/Syndrom Häufi gste Läsion in den Basalganglien

Parkinson-Syndrom Substantia nigra pars compacta, seltener Corpus striatum Chorea Corpus striatum, insbesondere Nucleus caudatus, selten

Nucleus subthalamicus

Ballismus Nucleus subthalamicus, selten Striatum

Dystonie Corpus striatum, insbesondere Putamen, selten Globus palllidus oder Läsionen außerhalb der Basalganglien Tremor verschiedene Läsionen, meist außerhalb der Basalganglien Tics unbekannt (ventrales Corpus striatum?)

Myoklonus verschiedene Läsionen innerhalb und außerhalb der Basalganglien

Bei Patienten mit IPS kommt es durch die Degeneration der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta und des dadurch bedingten 1.2 Pathologie und Pathophysiologie des Parkinson-Syndroms 23

(25)

Übererregte Kerngebiete Gehemmte Kerngebiete CORTEX

8 +

GLU

VA/VL Thol

SThN

SNc

DA GLU GABA

1

2 3

4 5 6 7

GABA SubstP

GABA ENK GPI

STRIA TUM

GABA

01 02

GP ml SN VIM/

VOP

Abb. 1.3: Stark schematisierte Darstellung der Pathophysiologie der Basalganglien- Schaltkreise beim idiopathischen Parkinson-Syndrom. Durch die sowohl aktivie- renden als auch inhibierenden Neuronen/Verschaltungen (Schwarz bzw. weiß dargestellt) kommt es zum Teil zu übererregten Kerngebieten (Nucleus subthalamicus und Globus pallidus internus [medialis]), zum Teil zu vermehrt gehemmten Kernen (z. B. Glo- bus pallidus externus (lateralis). Abkürzungen: DA, Dopamin; ENK, Enkephalin; GLU, Glutamat; GPl, Globus pallisud externus (lateralis); GPm, Globus pallidus internus (media- lis), SNc, Substantia nigra pars compacta; SNr, Substantia nigra pars reticularis; SThN, Nucleus subthalamicus; SubstP, Substanz P; Thal, Thalamus (nach Riley und Lang, 1996).

Dopaminmangels im Striatum regelhaft zu einer gesteigerten Aktivität der Neuronen im Globus pallidus internus und im Nucleus subthalamicus (Abbildung 1.3; Bergman und Deuschl, 2002; Bezard et al., 2003; Rodri- guez-Oroz et al., 2001; Turner et al., 2003; Wichmann und DeLong, 2003).

Ähnliche Befunde können an Primaten, bei denen die dopaminergen Neu- ronen der Substantia nigra durch ein spezifi sches Toxin ( 1-Methyl-4-Phenyl- 1,2,3,6-Tetrahydropyridin; MPTP) geschädigt wurden, erhoben werden (Bergman und Deuschl, 2002; Bezard et al., 2003). Diese Überaktivität fi ndet sich nicht nur bei hypokinetisch-rigiden Patienten. Einige dieser Zellen im Globus pallidus feuern sogar in einer Frequenz, die dem Tremor der jeweiligen Patienten entspricht (Hutchison et al., 1997). Diese Daten passen gut in das in Abbildung 1.2 dargestellte Konzept der Physiologie der Basalganglienverschaltungen und die gute Wirkung einer Hemmung der genannten übererregten Kerngebiete durch elektrische Hochfrequenz-Sti- mulation (Kapitel 14.2; Obeso et al., 2000). Leider ist bisher nicht sicher, ob die Überaktivität in diesen Arealen auch bei anderen Erkrankungen in Zusammenhang mit der Pathophysiologie des Parkinson-Syndroms gebracht werden kann. Da beispielsweise bei Patienten mit Multisystematrophie 24 1 Einführung

(26)

(MSA) oder progressiver supranukleärer Paralyse (PSP) zumindest im Ver- lauf der Erkrankung eine striatale Degeneration zu den neuropathologischen Charakteristika gehört, darf zumindest spekuliert werden, dass diese Über- aktivität bei diesen Patienten weniger ausgeprägt ist und somit diese Über- aktivität für die Pathophysiologie des Parkinson-Syndroms nicht obligat zu sein scheint. Entsprechend waren therapeutische Versuche der Modulation der Aktivität in Globus pallidus internus oder Nucleus subthalamicus durch Hochfrequenzstimulation bei letzteren Patienten frustran. Welche neuro- chemischen oder neurophysiologischen Veränderungen der Basalganglien ein Parkinson-Syndrom bedingen können, ist im Detail noch wenig verstan- den. Die besten Daten beruhen nach wie vor auf Korrelationen von fokaler Läsion und resultierender Klinik (Bhatia und Marsden, 1994).

1.3 Klinisches Management des Parkinson- Syndroms

Die Diagnostik eines Patienten mit Parkinson-Syndrom beginnt mit einer ausführlichen Anamnese (insbesondere auch Familienanamnese) und der klinisch-neurologischen und allgemein-internistischen Untersuchung. Die Ergebnisse sind dabei als Schnappschuss einer sich entwickelnden Erkrankung an einem isolierten Zeitpunkt zu betrachten. Das Wissen über die Krankheits- progression und die Responsivität der Symptome auf die Therapie vervoll- ständigen das klinische Bild und erlauben eine akkurate Einschätzung. La- boruntersuchungen und bildgebende Untersuchungsverfahren können bei der Diagnose und Differentialdiagnose des Parkinson-Syndroms helfen, insbesondere wenn atypische Zeichen oder eine fehlende Responsivität auf die Thera- pie in der Anamnese oder der klinischen Untersuchung zu fi nden sind.

Bei jungen Patienten mit Parkinson-Syndrom müssen insbesondere here- ditäre, degenerative und metabolische Erkrankungen in die diagnostischen Überlegungen mit eingeschlossen werden (siehe Kapitel 7 und 8 und Tabel- le 12.2). Entsprechende Laboruntersuchungen auf metabolische Defi zite oder genetische Veränderungen helfen in der Einordnung des Krankheitsbildes, wobei das Erkrankungsalter und spezifi sche klinische Auffälligkeiten Hin- weise geben können und in die Auswahl der Labordiagnostik einfl ießen sollten. Die Liste der Differentialdiagnosen ist lang, allerdings sind alle auf- geführten metabolischen Störungen bei Patienten mit Parkinson-Syndrom sehr selten, außer dem Morbus Wilson. Bei jungen Patienten mit Parkinson- Syndrom sollte deswegen ein Morbus Wilson immer ausgeschlossen werden, da bei dieser Kupferspeicherkrankheit eine spezifi sche Therapie notwendig ist (Kapitel 7.1). Die Bestimmung des Coeruloplasmins-Serumspiegels, der freie Kupfer-Serumspiegel, die Bestimmung der 24-h-Kupferauscheidung im 1.3 Klinisches Management des Parkinson-Syndroms 25

(27)

Urin und/oder die Bestimmung des Kupfergehaltes im bioptisch gewonnenen Lebergewebe helfen hier in der Regel, die Diagnose auszuschließen.

Die Rolle der morphologischen Bildgebung des Gehirns bei Patienten mit Parkinson-Syndrom ist gering (Kapitel 11.3). Gerade in der Frühpha- se der neurodegenerativen Parkinson-Syndrome sind häufi g keine spezifi schen morphologischen Korrelate in der zerebralen Computertomographie ( cCT) oder Kernspintomographie ( cMRT) zu detektieren. Beim idiopathischen Parkinson-Syndrom wird auch im weiteren Verlauf ein Normalbefund in den genannten Untersuchungen zu erheben sein, lediglich einige Studien zeigen eine inkonsistente Signalerhöhung in T2-gewichteten MRT-Bildern in der Substantia nigra (Duguid et al., 1986; Rutledge et al., 1987). Bei einigen seltenen Erkrankungen können typische Befunde erhoben werden, wie beispielsweise beim Morbus Wilson (Kapitel 7.1) und der Pathotenat- Kinase-assoziierten Neurodegeneration (Kapitel 7.7). Im Verlauf der neurodegenerativen Parkinson-Syndrome treten dann jedoch charakteristische Veränderungen in der cMRT auf, die dann differentialdiagnostisch genutzt werden können (Kapitel 11.3). Ein weiterer wichtiger Aspekt ist der Ausschluss anderer, häufi g differentialdiagnostisch in Betracht kom- mender Erkrankungen wie die subkortikale arteriosklerotische Enzepha- lopathie (Kapitel 9.2) und der Normaldruckhydrozephalus (Kapitel 9.3).

Funktionelle bildgebende Verfahren des Gehirns spielen hingegen eine wichtige Rolle in der Frühdiagnose des Parkinson-Syndroms und der frühen Differentialdiagnose der Parkinson-Syndrome (Kapitel 11.4). Die Darstel- lung des nigro-striatalen dopaminergen Systems mittels Positronen-Emmi- sions-Tomographie (PET) oder Single-Photonen-Emmission-Computerto- mographie (SPECT; Kapitel 11.4.1 und 11.4.2) und die Untersuchung des Glucosestoffwechsels mittels Fluoro-Deoxyglucose (FDG)-PET (Kapi- tel 11.4.3) spielen hier die größte Rolle. Die magnetische Resonanzspek- troskopie (MRS) und die funktionelle MRT haben sich bisher in der klinischen Diagnostik noch nicht durchgesetzt. Es ist jedoch zu erwarten, dass in Zukunft diese magnetischen Verfahren an Bedeutung in der Differential- diagnose des Parkinson-Syndroms gewinnen werden.

Nach Erstellung der spezifi schen Diagnose des Patienten mit Parkinson- Syndrom muss in der Regel eine auf die Erkrankung und die Bedürfnisse des Patienten angepasste Behandlungstrategie durchgeführt werden. Eine kausale oder neuroprotektive Therapie steht für die allermeisten Erkran- kungen nicht zur Verfügung (Kapitel 18). Deswegen steht als erster Schritt die Identifi kation der Zielsymptome und des Behandlungsziels – zusammen mit dem Patienten und den Angehörigen. Danach wird sich die Auswahl der Pharmakotherapie (Kapitel 13, 16, 17 und 22), möglicher operativer Verfahren (Kapitel 14) und/oder nicht-medikamentöser Maßnahmen wie Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie (Kapitel 15) richten. Die Behandlung von psychiatrischen und autonomen Störungen sollte immer mit bedacht werden (Kapitel 20 und 21).

26 1 Einführung

(28)

2 Idiopathisches Parkinson-Syndrom ( Morbus Parkinson)

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS; Morbus Parkinson; Primäres Parkinson-Syndrom [ICD-10: G20.-] [OMIM: 168600]) ist unzweifelhaft die häufi gste und wichtigste Erkrankung unter den neurodegenerativen Störungen mit Parkinson-Syndrom. Sie kommt in allen ethnischen Gruppen nahezu ohne Geschlechtspräferenz vor; die Prävalenz steigt nach dem 65. Lebensjahr exponentiell an, so dass ungefähr 0,3 % der Gesamtbevöl- kerung an einem IPS leiden (Lang und Lozano, 1998; Moghal et al., 1994;

Zhang und Roman, 1993). Neuropathologisch ist diese Erkrankung durch den progredienten Zelltod ausgewählter Nervenzellpopulationen charak- terisiert, wobei die Degeneration der neuromelaninhaltigen dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta deutlich im Vordergrund steht (Fearnley und Lees, 1991; Lang und Lozano, 1998). Ein weiteres charakteristisches neuropathologisches Merkmal sind die Ubiquitin- und α-Synuklein-positiven hyalinen Einschlusskörperchen in den vulnerablen Neuronenpopulationen, die so genannten Lewy-Körperchen (Lang und Lozano, 1998). Aus diesem Grund wird das IPS der Gruppe der Synukle- inopathien zugeordnet (Tabelle 1.2). Der Verlust der dopaminergen Zellen führt sekundär zu einem Mangel des Neurotransmitters Dopamin im nigro-striatalen System. Die dadurch auftretenden Fehlfunktionen des senso- motorischen Basalganglienschaltkreises führen zu der typischen klinischen Symptomatik mit Ruhetremor, Muskelrigor und Hypo- bzw. Bradykinese.

Erste klinische Symptome treten auf, wenn 30–70 % der dopaminergen Neuronen bereits untergegangen ist. Neuere neuropathologische Studien gehen von einem »präklinischen« Verlust von ca. 50 % aus (Michel et al., 2002a; Michel et al., 2002b), während Studien mit bildgebenden Verfahren darauf hinweisen, dass bereits bei einem Verlust von 30–40 % erste Symp- tome auftreten können (Antonini und DeNotaris, 2004; Schwarz et al., 2000). Die Dauer der präklinischen Phase wird ebenfalls kontrovers diskutiert. Nach den verschiedenen Modellen könnte diese Phase zwischen 5 und 20 Jahren betragen. Eigene Untersuchungen, bei denen der Verlauf der Abnahme der Dopamintransporter-Bindung analysiert wurde, deuten darauf hin, dass diese nur wenige Jahre betragen könnte (Schwarz et al., 2004).

Nur selten sind die drei Leitsymptome Ruhetremor, Rigor und Hypo- kinese bereits zu Beginn der Erkrankung nachweisbar. Die ersten Krank- heitszeichen können uncharakteristisch sein. Eine Störung oder sogar der Verlust der Riechfunktion ist ein häufi ges Frühzeichen, welches bereits vor Auftreten der Behinderung der Motorik auftreten kann (Muller et al.,

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2002b; Ward et al., 1983; Wolters et al., 2000). Die Patienten klagen zudem in der Frühphase der Erkrankung häufi g über eine allgemeine Abgeschla- genheit und/oder eine depressive Verstimmung. Etwa die Hälfte der Patienten dürfte auch zu Beginn der Erkrankung an einem depressiven Syndrom leiden (Richard, 2000). Auch vegetative Symptome wie zum Beispiel Ob- stipation und Hyperhidrosis gehören zu den ersten klinischen Zeichen.

Leider sind diese nicht-motorischen Symptome bisher nicht ausreichend beachtet und daher nicht adäquat dokumentiert worden. Erste Korrelate der Behinderung der Motorik sind innere Unruhe, eine verkürzte Schritt- länge, Schwierigkeiten beim Musizieren oder Schreiben, und Probleme bei der täglichen Hygiene oder dem Ankleiden. Häufi g klagen die Patienten bereits vor Beginn der motorischen Symptome über pseudoradikuläre Schmerzen in der betroffenen Körperhälfte, die oft zunächst zur Konsul- tation eines orthopädischen oder chirurgischen Fachkollegen führen. Besteht zu Beginn der Erkrankung ein Ruhetremor, so wird das Parkinson-Syndrom meist relativ rasch diagnostiziert.

2.1 Ätiologie und Genetik des sporadischen idiopathischen Parkinson-Syndroms

Beim Morbus Parkinson kommt es durch den Verlust der dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta zu einem Dopaminmangel im Bereich des Korpus striatum, welcher die typischen Symptome – Ruhetremor, Rigor und Hypokinese – bewirkt. Verschiedene Ursachen dieser Degeneration dopaminerger Neurone konnten identifi ziert werden.

Anfang der Achtziger Jahre des letzten Jahrhunderts wurde ein schweres Parkinson-Syndrom bei jungen Patienten beschrieben, die durch einen tragischen Irrtum die Substanz MPTP ( 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahy- dropyridin) eingenommen hatten (Langston et al., 1983). Zusätzlich konnten bei einzelnen Familien autosomal-dominante Mutationen nachgewiesen werden, die einen Morbus Parkinson verursachen (Klein, 2001). Darüber hinaus kommen insbesondere bei jüngeren Patienten autosomal-rezessive Mutationen vor (Klein, 2001). Die verschiedenen familiären Erkrankungen sind im nachfolgenden Kapitel 2.2 dargestellt. Eine weitere eindeutige Ursache einer Degeneration der dopaminergen Neurone war die Von-Eco- nomo-Enzephalitis Anfang des zwanzigsten Jahrhunderts. Demgegenüber steht aber die überwältigende Mehrheit der sporadischen Erkrankungen, deren Ursache nach wie vor unbekannt ist. Große Zwillingsstudien konnten insbesondere bei den Patienten, die im höheren Lebensalter erkranken, keine erhöhte Konkordanz bei eineiigen im Vergleich zu den zweieigen Zwillingen nachweisen (Tanner et al., 1999). Spätere Analysen mit der 28 2 Idiopathisches Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson)

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Positronen-Emissions-Tomographie und ¹⁸F-Fluorodopa zeigten, dass auch bei nicht erkrankten Zwillingen eine Reduktion der Aufnahme dieses Radiopharmazeutikums in den präsynaptischen dopaminergen Terminalen nachweisbar sein kann. Eine Untersuchung an solchen Zwillingspaaren konnte auch eine schnellere Degeneration der dopaminergen Neuronen bei nicht erkrankten eineiigen Zwillingen – im Vergleich zu nicht erkrankten zweieiigen Zwillingen – nachweisen (Piccini und Brooks, 1999). Diese Studien sprechen dafür, dass auch bei den bisher nichterkrankten eineiigen Zwillingen von betroffenen Patienten bereits eine subklinische Erkrankung vorliegt. Insgesamt bleibt aber die Frage, ob es sich eher um eine erworbene als eine angeborene Erkrankung (genetische Disposition) oder eine Mischung aus beidem handelt, weiterhin offen.

Die genetische Prädisposition könnte dabei ihre Ursache in Polymor- phismen relevanter Gene besitzen. Erstaunlicherweise wurden dabei für eine Vielzahl von Genen prädisponierende Polymorphismen nachgewiesen.

Diese befanden sich beispielsweise in den Genen der Dopaminrezeptoren (Comings et al., 1991; Nanko et al., 1993), des Dopamintransporters (Le Couteur et al., 1997; Mercier et al., 1999), der Monoamin-Oxidase-B (Le Couteur et al., 1997; Mercier et al., 1999), der Catecholamin-O-Methyl- transferase (COMT; Kunugi et al., 1997) und vielen anderen Genen. Leider wurden praktisch alle diese vorläufi gen Befunde in nachfolgenden Unter- suchungen widerlegt (Hoda et al., 1996; Kimura et al., 2001; Nanko et al., 1994; Wan et al., 1999).

Wir halten das Konzept einer genetischen Suszeptibilität, zum Beispiel durch eine Änderung von Aufnahme oder Sekretion des Dopamins und seinen Metaboliten, nach wie vor für relevant (Storch et al., 2004). Insbe- sondere der Dopamintransporter, der für die Wiederaufnahme des Dopamins aus dem synaptischen Spalt in die dopaminerge Nervenendigung verantwortlich ist, könnte hier eine Rolle spielen (Storch et al., 2004). Der Do- pamintransporter wird mit der höchsten Dichte in denjenigen Neuronen exprimiert, die bei Patienten mit Morbus Parkinson besonders empfi ndlich sind, während die dopaminergen Neurone der ventralen tegmentalen Area oder des infundibulären Systems weniger Protein des Dopamintransporters enthalten (Miller et al., 1997). Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die Parkinson-Erkrankung, die durch das Nervengift MPTP verursacht wurde, zumindest im Tiermodell durch Blocker des Dopamin- transporters verhindert werden kann (Javitch et al., 1985), da die selektive Aufnahme des toxischen Metaboliten 1-Methyl-4-Phenylpyridinium (MPP⁺) in die dopaminergen Neuronen verhindert wird. Auch andere toxische Substanzen mit struktureller Verwandtschaft zu Dopamin und/oder MPP⁺, die teilweise sogar im Rahmen des Dopamin-Metabolimus anfallen, können ebenfalls über den Dopamintransporter in die dopaminergen Nervenzellen aufgenommen werden (Storch et al., 2004). Ein wesentliches strukturelles Merkmal dieser Substanzen oder Toxine ist eine Methylierung an einem 2.1 Ätiologie und Genetik des sporadischen idiopathischen Parkinson-Syndroms 29