Diabetische Retinopathie
Frühzeitige Diagnostik und effiziente Therapie Aris N. Kollias, Michael W. Ulbig
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die diabetische Retinopathie ist eine Mikro- angiopathie der Netzhaut und betrifft nahezu alle Men- schen mit Diabetes im Laufe ihres Lebens. Zwei Komplika- tionen bedrohen das Sehvermögen: das diabetische Ma- kulaödem und die proliferative diabetische Retinopathie.
Methode: Selektive Literaturrecherche der internationalen und nationalen Leitlinien sowie eine selektive Literaturre- cherche ab dem Jahr 1981.
Ergebnisse: Man unterscheidet die nichtproliferative von der proliferativen diabetischen Retinopathie. Ein diabeti- sches Makulaödem kann in jedem Stadium der Retinopa- thie auftreten und ist bedrohlich für die Sehschärfe. Wich- tigste Risikofaktoren für Entwicklung und Progression der diabetischen Retinopathie sind die längere Dauer des Dia- betes und die mangelhafte Einstellung von Blutzucker und arterieller Hypertonie. Die evidenzbasierte Therapie der proliferativen Retinopathie und des Makulaödems ist die Laserphotokoagulation. Sehschärfenmindernde Folgen der proliferativen Retinopathie, wie die nichtresorbierende Glaskörperblutung oder die zugbedingte Netzhautablö- sung, sind Indikationen zur Glaskörperchirurgie. Medika- mentöse Ansätze umfassen derzeit die intravitreale Injek- tion von Glucocorticosteroiden oder „vascular endothelial growth factor“-Antagonisten, sind aber noch „off label“.
Schlussfolgerung: Die diabetische Retinopathie ist die häufigste Ursache für eine Erblindung in der Bevölkerung im Arbeitsalter in den Industriestaaten. Regelmäßige au- genärztliche Untersuchungen, die rechtzeitige und sta- diengerechte Laserbehandlung und die enge interdiszipli- näre Zusammenarbeit sind unerlässlich, um einen Sehver- lust zu verhindern.
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5): 75–84 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0075
D
urch medizinische Fortschritte ist es zu einem An- stieg von Inzidenz und Prävalenz des Diabetes mellitus und dessen Folgeschäden in den zurückliegen- den Jahrzehnten gekommen. Gründe dafür sind einer- seits die gestiegene Lebenserwartung in den Industriena- tionen sowie andererseits mangelnde Bewegung und veränderte Essgewohnheiten mit resultierendem Übergewicht. Die typischen Komplikationen am Auge reichen von einer Sehschärfenminderung durch die dia- betische Retinopathie und vorzeitige Katarakt bis hin zur Erblindung oder zum Verlust des Auges. Die diabetische Retinopathie ist trotz guter Behandlungsmöglichkeiten immer noch die häufigste Erblindungsursache bei der Bevölkerung im Arbeitsalter in den Industriestaaten. In Deutschland ist von 15 000 blinden Menschen auszuge- hen, deren Grunderkrankung ein Diabetes mellitus ist (1). In Hessen waren im Jahr 2004 nach internen Daten der Krankenkassen 2,2 Prozent der gesetzlich versicher- ten Menschen mit Diabetes erblindet oder schwer sehbe- hindert. Zum Sehschärfenverlust kommt es, wenn die Stelle des schärfsten Sehens an der Netzhaut durch prä- oder intraretinale Blutungen, Makulaödem, zugbedingte Netzhautablösung oder den Untergang der Kapillaren des Randschlingennetzes betroffen ist. Eigentlich könnte die Erblindung durch augenärztliche Vorsorgeuntersu- chungen und rechtzeitige Therapie verhindert werden.Lernziele des Beitrags sind:
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die Bedeutung der augenärztlichen Vorsorgeunter- suchungen einzuschätzen. Auch wenn ein Patient subjektiv und objektiv gut sieht, kann eine diabeti- sche Retinopathie bereits dringend behandlungsbe- dürftig sein. Die Früherkennung von Makulaödem und proliferativer Retinopathie sowie deren Thera- pie sind essenziell für den Erhalt der Sehschärfe.●
den therapeutischen Goldstandard der augenärzt- lichen Behandlung kennenzulernen. Dieser ist die rechtzeitige, stadiengerechte Laserbehandlung.Chirurgisch ist die Vitrektomie bei definierten In- dikationen von erwiesenem Wert.
Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München: Dr. med. Kollias, Prof. Dr. med. Ulbig,
Punkte 3
cme
Teilnahme nur im Internet möglich:
aerzteblatt.de/cme
Epidemiologie
Die diabetische Retinopathie ist trotz guter Be-
handlungsmöglichkeiten immer noch die häufigs-
te Erblindungsursache in der Bevölkerung im Ar-
beitsalter in den Industriestaaten.
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Grenzen und Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung zu erkennen. Diese erfolgt derzeit„off label“ mithilfe intravitrealer Injektionen ei- nes Glucocorticosteroids oder von „vascular endothelial growth factor“-Antagonisten.
Pathogenese
Die diabetische Retinopathie ist eine Mikroangiopathie der Netzhaut. Sie beinhaltet Veränderungen der Gefäß- wände und der rheologischen Eigenschaften des Blutes.
Beides zusammen führt zum Kapillarverschluss mit konsekutiver Netzhautischämie sowie angiographisch nachweisbarer Leckage. Histopathologisch findet man den typischen Perizyten- und Endothelzellverlust sowie die Verdickung der Basalmembran. Pathognomonisch sind die Mikroaneurysmen als Aussackung der Kapil- larwand (Grafik).
Folgende Faktoren führen rheologisch zu einer ver- minderten Fibrinolyse und erhöhten Viskosität (2):
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Die verminderte Verformbarkeit der Erythrozyten●
die erhöhte Thrombozytenaggregation●
die Erhöhung der Fibrinogen- und α2-Globulin- Konzentration sowie
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die Abnahme der Albuminkonzentration im Se- rum.Mehrere biochemische Signalwege sind beteiligt. Die Aktivitätssteigerung der Proteinkinase C und die Glyco- silierung von Proteinen führt zur Bildung von „advanced glycation end products“ (AGE). Diese AGE verursachen letztlich Zellinteraktionen über den „vascular endothe - lial growth factor“ (VEGF) der zu Neovaskularisationen im vorderen und hinteren Augenabschnitt führt, die Ge- fäßpermeabilität bis zur Leckage steigert und so die in- nere Blut-Retina-Schranke zusammenbrechen lässt. Die AGE werden sowohl exogen über die Nahrung aufge- nommen als auch vermehrt unter hyperglycämischen Bedingungen gebildet und scheinen Mediatoren nahe zu aller diabetesbedingten Komplikationen zu sein.
Dazu zählen auch die Vasokonstriktion sowie entzündli- che Veränderungen der Gefäßwand, die mit der Bildung von atheromatösen Plaques einhergehen oder die Endo - thelzell- und Makrophagenfunktion beeinflussen. Die entzündlichen Gefäßwandschäden erklären auch den aktuellen Therapieansatz mit intravitreal injizierbaren Glucocorticosteroiden (3). Weitere beteiligte Wachs- tumsfaktoren sind der „insulin like growth factor I und II“, der „transforming growth factor β“ und der
„pigment epithelium derived growth factor“.
Einteilung der diabetischen Retinopathie
Nichtproliferative diabetische RetinopathieDas früheste morphologische Zeichen der nichtproliferta - tiven diabetischen Retinopathie sind die Mikroaneurys- men als Aussackungen der Kapillarwand. Sie sind meist zuerst temporal der Fovea centralis aufzufinden und zunächst asymptomatisch, können jedoch rupturie- ren und imponieren dann als intraretinale Punktblutun- gen. Dadurch werden sie erst bei der Spiegelung des Augenhintergrundes überhaupt erkennbar (Abbil- dung 1). Sie zeigen in der Fluoreszenzangiographie ei- ne Leckage als Ursache für ein Makulaödem.
Weitere Zeichen, bei zunehmender nichtproliferati- ver diabetischer Retinopathie vom Schweregrad mild über mäßig bis schwer, sind streifenförmige und fleckför- mige Blutungen, harte Exsudate, venöse Kaliberschwan- kungen (Perlschnurphänomen) sowie intraretinale mikro- vaskuläre Anomalien. Letztere sind dilatierte teleangiek- tatische Kapillaren im Bereich neben Kapillarverschlüs- sen und werden durch ihre Verbreiterung beim Spiegeln erst sichtbar. Sie gelten als klassisches Ischämiezeichen und Vorzeichen für die bevorstehende Progression in die proliferative Retinopathie (4). Mikroinfarkte der Nerven- faserschicht „cotton wool spots“ können ein Hinweis auf einen nicht eingestellten Bluthochdruck sein (2).
Pathologenese
Die diabetische Mikroangiopathie führt zum Kapil- larverschluss mit resultierender Netzhautischämie und zur erhöhten Gefäßpermeabilität mit angio- graphisch nachweisbarer Leckage.
Einteilung der diabetischen Retinopathie Die diabetische Retinopathie wird in eine nicht- proliferative und eine proliferative Form eingeteilt.
GRAFIK Schematische
Darstellung der Pathogenese der diabetischen
Retinopathie
Proliferative diabetische Retinopathie
Bei weiterer flächenhafter Zunahme der Minderperfusi- on im Kapillarbett der Netzhaut entwickelt sich die pro- liferative diabetische Retinopathie. Es entstehen, als Re- aktion auf die Ischämie, Neovaskularisationen an der Papille („Neovascularisation disk“ [NVD]) und an der Netzhaut („Neovascularisation elsewhere“ [NVE]).
Die Proliferation ist der erfolglose Versuch, die Ischämie durch neugebildete Gefäße an der Papille, der Netzhaut (Abbildung 2) und zuletzt an der Regenbo- genhaut („Neovascularisation iris“ [NVI]) zu kompen- sieren (Abbildung 3). Die Neovaskularisationen an der Papille und an der Netzhaut können zu epiretinalen und subhyaloidalen Glaskörperblutungen führen und sich zu Membranen und Strängen auf der Netzhaut organi- sieren (Abbildung 4). Durch Schrumpfung dieser Strän- ge kommt es im weiteren Verlauf zu einer zugbedingten Netzhautablösung oder einem ebensolchen Makula- ödem, was beides zur Erblindung führen kann. Die schwerste und ultimative Komplikation der proliferati- ven diabetischen Retinopathie stellt das Neovaskulari- sationsglaukom dar. Die Gefäßneubildungen wachsen von der Pupille bis in den Kammerwinkel und verlegen den Kammerwasserabfluss. Unbehandelt kann es zur schmerzhaften Erblindung und Schrumpfung des Au- ges kommen.
Diabetisches Makulaödem
Das klinisch signifikante Makulaödem ist im Rahmen des ETDR-Studiendesigns („Early Treatment Diabetic Retinopathy Study“) definiert worden. Es handelt sich um eine Verdickung der Netzhaut und/oder harte Exsu- date innerhalb eines Abstandes von 500 µm von der Fo- vea centralis entfernt oder eine Ödemzone größer als eine Papillenfläche im Abstand von einem Papillen- durchmesser (4). Dies ist das Stadium, in dem der Pa- tient noch sehr gut sieht, sein Sehvermögen aber bereits akut gefährdet ist. Durch die defekte innere Blut-Reti- na-Schranke kommt es zur Leckage von Flüssigkeit, Proteinen und Lipiden in die sensorische Netzhaut.
Dies wird stereoskopisch als Verdickung der Netzhaut und als harte Exsudate für den Untersucher sichtbar (Abbildung 1). Erst wenn die Fovea centralis selbst mit- betroffen wird, nehmen die Patienten eine Sehver- schlechterung wahr. Die Lokalisation der Leckage er- folgt über eine Fluoreszenzangiographie. Das frühzeiti- ge Erkennen und die Laserbehandlung des klinisch sig- nifikanten Makulaödems sind unumgänglich, um eine bleibende Sehschärfenminderung zu verhindern (4).
Die ischämische Makulopathie ist ein weiterer Aspekt der diabetischen Makulaerkrankung. Hierbei kommt es zum Kapillarverschluss des Randschlingen- netzes um die Fovea centralis. Die ischämische Maku- lopathie ist nicht behandelbar und hat eine schlechte Prognose für die Sehschärfe. Ihre Diagnose erfolgt mit- hilfe der Fluoreszenzangiographie.
Risiko- und Progressionsfaktoren
Der Typ des Diabetes beeinflusst die diabetische Reti- nopathie. Die Augen von Menschen mit Typ-1-Diabe- tes können bei unzureichender Diabeteseinstellung be- reits nach zehn Jahren Proliferationen zeigen. Beim Typ 2 ist das Risiko für ein Makulaödem etwas höher.
Eine prospektive Studie (CALDIRET), in die 635 Men- schen mit Typ-2-Diabetes und milder nichtproliferati- ver diabtischer Retinopathie eingeschlossen wurden, zeigte bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu fünf Jahren bei nur drei Augen eine Proliferation (5), wäh- rend sich bei 155 Augen ein klinisch signifikantes Ma- kulaödem entwickelte.
Auch das Geschlecht spielt eine Rolle. Frauen sind insgesamt bezüglich des Erblindungsrisikos fast dop- pelt so häufig betroffen. Allerdings haben Frauen auch insgesamt häufiger Diabetes. So waren nach ei- ner Erhebung der Krankenkassen im Jahr 2004 in
Mildes nichtproliferatives Stadium
Ein klinisch signifikantes Makulaödem kann be- reits im milden nichtproliferativen Stadium auftre- ten und bedroht die Sehschärfe auf die gleiche Weise wie die proliferative diabetische Retinopa- thie.
Klinisch signifikantes Makulaödem (Definition)
• Verdickung der Netzhaut und/oder harte Exsu- date innerhalb eines Abstandes von 500 µm von der Fovea centralis entfernt oder
• Ödemzone größer als eine Papillenfläche im Ab- stand von einem Papillendurchmesser.
Abbildung 1: Milde nichtproliferative diabetische Retinopathie mit retinalen fleckförmigen Blutungen vor allem temporal der Makula und klinisch signifikantes Makulaödem mit harten Exsudaten
Hessen 55 Prozent aller gesetzlich versicherten Men- schen mit Diabetes Frauen. Nach einer Untersuchung der Universitätsaugenklinik Marburg waren zwischen 1997 und 1998 in Hessen 446 Frauen und 233 Männer an Diabetes erblindet oder schwer sehbehindert (1).
Eine Schwangerschaft kann zur Progression der dia- betischen Retinopathie führen.
Ganz maßgeblich für die Entwicklung der Retino- pathie ist die längere Dauer des Diabetes. Die Aus- wertung von 5 596 Menschen mit Diabetes in Deutschland zwischen den Jahren 2002 und 2004 er- gab eine Prävalenz der diabetischen Retinopathie von 17 Prozent bei Menschen mit Diabetes vom Typ 1, ei- nem Erkrankungsbeginn vor dem 30. Lebensjahr und einer Erkrankungsdauer von weniger als fünf Jahren.
Bei einer Erkrankungsdauer von 15 und mehr Jahren steigt die Prävalenz einer Retinopathie bis auf 90 Prozent (6). Den Fortgang der diabetischen Retino- pathie beeinflussen ebenfalls altersbedingte Verände- rungen der Bruchschen Membran und des Glaskör- pers. Kinder mit Diabetes entwickeln dagegen keine proliferative Retinopathie und kein klinisch signifi- kantes Makulaödem in den ersten zehn Jahren der Er- krankung (7).
Größte Bedeutung kommt der Qualität der Blutzu- ckereinstellung zu. Eine randomisierte Studie („dia- betes control and complications trial“ [DCCT]) mit 1 441 Patienten und sechseinhalb Jahren Nachbeob-
achtung fand für Menschen mit Diabetes vom Typ 1, dass ein niedrigerer HbA1c von 7,2 % unter intensi- vierter Insulintherapie oder mit einer Insulinpumpe die Inzidenz der diabetischen Retinopathie um 76 % sowie deren Progression um 54 % senken konnte (je- weils 95-%-Konfidenzintervall. Eine proliferative diabetische Retinopathie oder schwere nichtprolife- rative diabetische Retinopathie wurden um 47 % re- duziert, jeweils im Vergleich mit einem starren Insu- linschema und einem mittlleren HbA1c von 9,1 % (8).
Eine andere Untersuchung („UK Prospective Diabe- tes Study“ [UKPDS]) zeigte Folgendes: Eine rela- tive Absenkung des HbA1c von 11 % bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führt dazu, dass bei ei- nem Drittel der Patienten keine Laserkoagulation nö- tig ist (9). Beide Studien fanden aber auch, dass eine rasche Blutzuckeroptimierung zunächst zu einem be- schleunigten Fortschreiten der diabetischen Retino- pathie führen kann. Dieses „early worsening“ bildet sich jedoch nach heutiger Kenntnis wieder zurück, und die Langzeitprognose ist bei sofortiger guter Einstellung günstiger. Insulinanaloga zeigten keine Nachteile für die diabetische Retino pathie (10).
Ebenso bedeutsam für Entwicklung und Fort- schreiten der diabetischen Retinopathie ist die arte- rielle Hypertonie. Die UKPD-Studie fand für einen Zielwert unter 150/85 mm Hg eine Senkung der Pro- gressionsrate der diabetischen Retinopathie um 34 %, 35 % weniger Laserkoagulationen sowie 47 % weniger Verlust an Sehschärfe, im Vergleich zu ei- nem Zieldruck von unter 180/105 mm Hg. Dabei lag in der schlechteren Gruppe der systolische Wert nur um 10 und der diastolische um 5 mm Hg höher. Die arterielle Hypertonie verschlechtert das diabetische Makulaödem und fördert die Proliferation. Die dia- betische Nephropathie kann ein Makulaödem erheb- lich zunehmen lassen, was auf die oft damit einherge- hende arterielle Hypertonie zurückgeführt wird. Die unkontrollierte Hypertonie kann bei diabetischer Re- tinopathie den Erfolg einer sachgerechten Laserbe- handlung vereiteln. Hier muss auch eine internisti- sche Verbesserung der Situation erreicht werden (2).
Ein lokales Renin-Angiotensin-Aldosteron-Sys- tem scheint eine Rolle in der Regulation des Blutflus- ses der Netz- und Aderhaut zu spielen (11). Diese Annahme geht auf die prospektive, randomisierte EUCLID-Studie („Eurodiab Controlled Trial of Lisi- nopril Dependent Diabetes“) mit 530 normotensiven Menschen mit insulinabhängigem Diabetes zurück.
Geschlechtsspezifisches Risiko
Frauen haben ein doppelt so hohes Erblindungsri- siko durch die diabetische Retinopathie. Eine Schwangerschaft kann zur Progression der diabe- tischen Retinopathie führen.
Risikofaktoren
• längere Dauer des Diabetes • schlechte Blutzuckereinstellung • arterielle Hypertonie
Abbildung 2: Schwere proliferative diabetische Retinopathie mit Neovaskularisationen an der Sehnervenscheibe und Glaskörperblutung
Die Einnahme von Lisinopril ergab eine Verminde- rung der Progressionsrate der diabetischen Retinopa- thie. In der Verumgruppe stieg der Retinopathiegrad um eine von fünf Stufen bei 21 von 159 Patienten an, in der Placebogruppe bei 39 von 166 Patienten (12).
Andererseits konnte die UKPD-Studie keinen Unter- schied bezüglich der diabetischen Retinopathie beim Vergleich von zwei Antihypertensiva, Atenolol und Captopril, bei Menschen mit Typ-2-Diabetes feststel- len (13). Die Wirkung eines Angiotensin-II-Rezep- tor-Blockers auf die Inzidenz der diabetischen Reti- nopathie bei Menschen mit Diabetes Typ 1 und die Entstehung und Progression der diabetischen Retino- pathie bei Typ 1 und Typ 2 wurde von der DIRECT- Studie („Diabetic Retinopathy Candersatan Trials“) untersucht (14, 15). Auch hier wurden nur normoten- sive Patienten eingeschlossen, um den Einfluss einer signifikanten Blutdrucksenkung auszuschließen. Es konnten aber keine signifikanten schützenden Effek- te nachgewiesen werden, sodass von augenärztlicher Seite weiterhin keine definitive Empfehlung bezüg- lich der Wahl der blutdrucksenkenden Wirkstoffe ge- macht wird.
Als Risikofaktor für die Entwicklung der diabeti- schen Retinopathie wird auch die Hyperlipidämie diskutiert. Die randomisierte FIELD-Studie („Feno- fibrate Intervention and Event Lowering Diabetes“) schloss 995 Menschen mit Typ-2-Diabetes ein. Bei Einnahme von Fenofibrat fand sich in einer Subgrup- penanalyse eine signifikante Reduktion der Progres- sion der diabetischen Retinopathie und der Notwen- digkeit zur Laserphotokoagulation unabhängig von den Blutlipidspiegeln (16). Andererseits hat die FIELD-Studie ihren primären Endpunkt, die signifi- kante Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse, ver- fehlt. Von Internisten wird Fenofibrat daher nicht ge- nerell empfohlen. Es besteht auch keine eindeutige augenärztliche Empfehlung für eine solche Therapie.
Die Operation des bei Menschen mit Diabetes sich vorzeitig entwickelnden Grauen Stars stellt ein Risi- ko für die proliferative diabetische Retinopathie und das Makulaödem dar (17). Die präoperative Optimie- rung der Blutzucker- und Blutdruckeinstellung sowie die Laserbehandlung von proliferativer diabetischer Retinopathie und Makulaödem sind unbedingt erfor- derlich. Zusätzlich kann am Ende der Kataraktopera- tion die intravitreale Eingabe eines Glucocorticoste- roids oder VEGF-Antagonisten erfolgen.
Therapie
Laserphotokoagulation
Die Laserphotokoagulation ist die evidenzbasierte The- rapie der proliferativen diabetischen Retinopathie und des diabetischen Makulaödems. Grundlage der Emp- fehlung ist die prospektive, randomisierte und kontrol- lierte ETDR-Studie, mit insgesamt 3 711 rekrutierten Patienten, die zusammengefasst 1991 publiziert wurde (4). Hierauf basierend gibt es nationale Leitlinien von der „Initiativgruppe zur Früherkennung diabetischer Augenerkrankungen“ (IFdA) und der „Arbeitsgemein- schaft Diabetes und Auge“ (AGDA).
Die Laserwellenlänge von 532 nm wird heutzutage von einem frequenzgedoppelten Neodym-Yttrium-Alu- minium-Granat (Nd: YAG-) Laser generiert. Der Laser wird in ein Spaltlampenmikroskop eingekoppelt, und die Behandlung erfolgt mithilfe eines Kontaktglases, das auf die Hornhaut aufgesetzt wird. Bei fortgeschrit- tenen Trübungen von Hornhaut oder Linse ist dies we- gen schlechtem Einblick und Streustrahlung bisweilen unmöglich. Dann kommt entweder ein Diodenlaser mit 810 nm zum Einsatz oder der Graue Star wird primär operiert und die Laserbehandlung erfolgt sofort wäh- rend der ersten postoperativen Tage.
Ziel der flächenhaften Laserphotokoagulation bei der proliferativen Retinopathie ist die Regression der neugebildeten Gefäße durch Normalisierung des Sauer-
Katarakt-OP als Risikofaktor
Eine Kataraktoperation ohne vorherige adäquate Laserbehandlung von Makulaödem und prolifera- tiver diabetischer Retinopathie ist ein wesentli- cher Risikofaktor.
Stadiengerechte Laserphotokoagulation Die rechtzeitige und stadiengerechte Laserphoto- koagulation der proliferativen diabetischen Reti- nopathie und des klinisch signifikanten Makula- ödems ist der Grundpfeiler der Therapie.
Abbildung 3: Neovaskularisationen auf der Irisoberfläche, die vom Pupillarsaum bis zum Kammerwinkel reichen
stoffpartialdrucks in den peripheren avaskulären Area- len der Retina. Dadurch wird das Risiko der Glaskör- perblutung und der Membranbildung reduziert. Panreti- nal können 2 500 Laserherde notwendig werden, die mit einem Durchmesser von 500 µm peripher flächen- haft unter Aussparung der Netzhautmitte verteilt wer- den (Abbildung 5). Die prospektive, randomisierte
„Diabetic Retinopathy“ Studie (DRS) demonstrierte bereits 1976 an 1 732 eingeschlossenen Augen, dass das Risiko eines schweren Sehverlustes mehr als hal- biert werden konnte. Unbehandelt erlitten 129 Augen einen schweren Sehverlust, mit Photokoagulation nur 56 Augen (18).
Das klinisch signifikante diabetische Makulaödem wird mit der gezielten fokalen Laserkoagulation lecken- der Mikroaneurysmen und Kapillaren im Bereich um die Fovea mit 100 bis 200 µm großen Laserherden be- handelt. Die EDTR-Studie belegte bereits im Jahr 1985 nach nur einem Jahr in der ersten Zwischenauswertung von 754 fokal laserbehandelten Augen, dass dadurch das Risiko einer Sehverschlechterung durch das signifi- kante diabetische Makulaödem so massiv reduziert wer- den konnte, dass die Kontrollgruppe von 1 490 Augen aus ethischen Gründen unbedingt sofort auch gelasert
werden müsse. Das ist, bei rechtzeitiger Diagnose und Therapie, bis heute der Goldstandard (4).
Zu einer Verbesserung der Sehschärfe führt die La- serbehandlung selten, weshalb es so wichtig ist, die Gefährdung durch Vorsorgeuntersuchungen festzu- stellen und die Laserbehandlung zum Erhalt der Seh- schärfe durchzuführen, solange das Auge noch gut sieht. Eine Verschlechterung der Sehschärfe kann ir- reversibel sein.
Chirurgische Therapie
Die Indikation zur pars-plana-Vitrektomie (ppV) be- trifft die nichtresorbierende Glaskörperblutung, die subhyaloidale Blutung, das Ghost-cell-Glaukom, die zugbedingte Netzhautablösung und auch das zugbe- dingte Makulaödem (19). Die Pars-plana-Vitrektomie ermöglicht die Entfernung des trüben Glaskörpers, von Narbensträngen und Membranen, die Anlage der Netz- haut sowie eine sachgerechte Laserphotokoagulation.
Der Nutzen und der beste Zeitpunkt der Pars-plana-Vi- trektomie wurden in einer prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studie („Diabetic Retinopathy Vi- trectomy“ [DRVS]) belegt. Patienten, die frühzeitig vitr ektomiert wurden, erreichten ein signifikant bes - seres Sehvermögen als die Kontrollgruppe, die erst ein Jahr später operiert wurde (20).
Dank modernster Mikrochirurgie ist die Vitrektomie ein Routineverfahren geworden. In den letzten Jahren hat eine Verfeinerung der Operationstechnik die Opera- tionszeiten verkürzt und Wundnähte überflüssig ge- macht. Der Querschnitt der jetzt über Trokare einge- führten Instrumente wurde von 1,0 auf 0,6 mm redu- ziert. Mithilfe der Vitrektomie ist es möglich, auch bei fortgeschrittenen Stadien der proliferativen diabeti- schen Retinopathie zumindest ein orientierendes Seh- vermögen zu erhalten. Das schmerzhafte Neovaskulari- sationsglaukom ist heute sehr selten geworden. In sol- chen Fällen kann als ultima ratio zur Beseitigung der Schmerzen sogar die operative Entfernung des blinden Auges notwendig werden.
Medikamentöse Therapie
Intravitreale Glucocorticosteroide werden bevorzugt beim diabetischen Makulaödem eingesetzt. Ihre antian- giogenetische und entzündungshemmende Wirkung führt zu einer Stabilisierung der inneren Blut-Retina- Schranke und ist auch bei der proliferativen diabeti- schen Retinopathie von Wert (3). Der klinische Effekt beim diabetischen Makulaödem ist so offensichtlich,
Goldstandard bei rechtzeitiger Therapie Die gezielte fokale Laserkoagulation leckender Mikroaneurysmen und Kapillaren im Bereich um die Fovea mit 100 bis 200 µm großen Laserherden ist der Goldstandard in der Behandlung des kli- nisch signifikanten diabetischen Makulaödems.
Hauptindikation zur Vitrektomie
Die Hauptindikation zur Vitrektomie ist die nicht resorbierende Glaskörperblutung und die traktive Netzhautablösung.
Abbildung 4: Schwere proliferative diabetische Retinopathie mit Neovaskularisationen an der Sehnervenscheibe und bindegewebig organisierten epiretinalen Membranen, die die Netzhaut anheben
dass sich die Anwendung von Triamcinolonacetonid im
„off label“-Verfahren auch ohne Studienevidenz sehr schnell verbreitete. Es werden verschiedene Dosierun- gen zwischen 4 und 25 mg eingesetzt (3). Ein Nachteil ist der zeitlich limitierte Effekt von drei Monaten, was wiederholte Injektionen erfordert. Außerdem kann es bei einem Drittel der Patienten zu einem Sekundärglau- kom kommen, weshalb sich Dexamethason als Alterna- tive etabliert hat. Es kommt auch häufig zu einem Se- kundärkatarakt.
VEGF ist als Mediator der Gefäßleckage mitverant- wortlich für den Zusammenbruch der inneren Blut-Re- tina-Schranke. VEGF-Antagonisten, die sich bei der Therapie der feuchten altersbedingten Makuladegene- ration (AMD) bewährt haben, hemmen die Proliferati- on und auch die Leckage beim diabetischen Makula- ödem (21). Nachteilig ist auch eine zeitlich auf vier bis sechs Wochen Dauer begrenzte Wirkung. Derzeit wird in prospektiven, multizentrischen Studien die Wir- kung von Bevacizumab, einem humanisierten mono- klonalen Antikörper, Ranibizumab, einem rekombinan- ten, humanisierten monoklonalen Antikörperfragment und Pegaptanib, einem Aptamer, untersucht. Bereits im Jahr 2005 konnte in einer randomisierten Doppelblind- studie mit einer deutlichen Reduzierung der Netzhaut- dicke um 68 µm eine Wirkung auf das diabetische Ma- kulaödem gezeigt werden. In der Kontrollgruppe kam es dagegen zu einem Anstieg der Netzhautdicke um 4 µm. Auch die Sehschärfe besserte sich in der behan- delten Gruppe (22).
Ähnliche Ergebnisse zeigte die noch nicht publizier- te RESOLVE-Studie für Ranibizumab. Schwierigkei- ten bereitet derzeit der „off label“-Charakter dieser Therapien. Ranibizumab und Pegaptanib sind bisher nur für die Behandlung der feuchten altersbedingten Makuladegeneration zugelassen. Erwähnenswert sind die hohen Medikamentenkosten für Ranibizumab von 1 300 € pro Injektion. Bis Ende des Jahres 2011 ist mit der Zulassung von Pegaptanib und Ranibizumab auch zur Behandlung des diabetischen Makulaödems zu rechnen.
„VEGF Trap Eye“, ein 115 kDa rekombinantes Pro- tein das VEGF blockiert und eine längere Halbwertzeit als Ranibizumab hat, wird derzeit untersucht (23).
Auch ein injizierbares Glucocorticosteroid (OZURDEX) mit einer verlängerten Wirkung von bis zu zwölf Mo - naten ist für retinale Zentralvenenverschlüsse in den USA bereits zugelassen und wird für das diabetische Makulaödem erprobt.
Das Komplikationspektrum der intravitrealen Injekti- on, auch intravitreale operative Medikamenteneingabe (IVOM) genannt, entspricht dem eines jeden intraokula- ren operativen Eingriffs und umfasst Endophthalmitis, Netzhautablösung und Linsenverletzung. Die Rate die- ser Komplikationen liegt aber deutlich unter einem Pro- zent. Um eine Infektion zu vermeiden, sollte die intra- vitreale operative Medikamenteneingabe nur in einem aseptischen Operationssaal durchgeführt werden.
Völlig andere Ansätze der oralen oder intramuskulä- ren medikamentösen Therapie mit Proteinkinase-C-In- hibitoren (Ruboxistaurin und Proteinkinase C 412) so- wie Somatostatinanaloga (Octreotid) zeigten in pro- spektiven, kontrollierten Studien nicht die erhofften Er- gebnisse (24, 25). Calciumdobesilat, seit Jahrzehnten zur oralen Behandlung vaskulärer Erkrankungen wie der venösen Insuffizienz eingesetzt, konnte bei Men- schen mit Typ-2-Diabetes das Auftreten eines klinisch signifikanten Makulaödems nicht verhindern, wie eine randomisierte und kontrollierte Studie (CALDIRET) mit zunächst 635 Patienten zeigte (5). In der Verum- gruppe kam es bei 86 Patienten zu einem klinisch signi- fikanten Makulaödem in der Placebogruppe bei 69. Bei Frauen mit einem HbA1c größer als 9 Prozent und schlecht regulierter Hypertonie zeigte sich nur in einer Posthoc-Analyse ein protektiver Effekt.
Medikamentöse Therapie
Die medikamentöse Therapie der diabetischen Retinopathie erfolgt derzeit „off label“ mit intra- vitrealen Injektionen eines Glucocorticosteroids oder VEGF-Antagonisten.
Intravitreale Glucocorticosteroide
Diese werden bevorzugt beim diabetischen Maku- laödem eingesetzt.
Abbildung 5: Proliferative diabetische Retinopathie nach durchgeführter panretinaler Laser- koagulation am gesamten Augenhintergrund
Empfehlungen für die Praxis
Die normnahe Blutzuckereinstellung mit einem HbA1c
≤ 7,0 %, die Regulierung der arteriellen Hypertonie (≤ 130/80 mm Hg) und der Hyperlipidämie können die Entstehung der diabetischen Retinopathie um viele Jah- re hinauszögern. Gewichtsverlust, mehr Bewegung und gesunde Ernährung können die Prävalenz und Inzidenz des Diabetes mellitus reduzieren und somit indirekt auch dessen Komplikationen. Da die diabetische Reti- nopathie lange asymptomatisch verläuft, sind regelmä- ßige augenärztliche Vorsorgeuntersuchungen unab- dingbar, weil ansonsten ein irreversibler Schaden am Auge eintreten kann. Die Augenhintergrundsuntersu- chung bei mydriatischer Pupille sollte entsprechend der Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) bei Menschen mit Typ-1-Diabetes ab dem fünftem Er- krankungsjahr und bei Kindern ab dem 11. Lebensjahr erfolgen; bei noch fehlender Retinopathie einmal jähr- lich, sonst nach Vorgabe des Augenarztes. Bei Men- schen mit Typ-2-Diabetes sollte die Vorstellung beim Augenarzt sofort erfolgen. Da die Erkrankungsdauer nicht abschätzbar ist, sollte eine augenärztliche Kon- trolluntersuchung schon drei Monate später erfolgen.
Bei fehlender diabetischer Retinopathie sind jährliche Kontrollen ausreichend, bei vorliegender diabetischer Retinopathie nach Vorgabe des Augenarztes. Bei Pa- tientinnen mit Kinderwunsch sollte vor der Schwanger- schaft der Augenhintergrund untersucht werden, an- sonsten alle drei Monate während der Schwanger- schaft, bei vorhandener diabetischer Retinopathie mo- natlich und bei subjektiven Beschwerden und Progres- sion sofort. Eine Indikation zum Kaiserschnitt besteht aus augenärztlicher Sicht nicht.
Empfehlenswert ist ein standardisierter Untersu- chungsbogen, wie von der Arbeitsgemeinschaft Diabe- tes und Auge (AGDA) und der Initiativgruppe zur Früherkennung diabetischer Augenerkrankungen (IF- DA) erstellt. Die Weitergabe an die mitbehandelnden Ärzte erleichtert die so wichtige interdisziplinäre Be- treuung der Patienten.
Interessenkonflikt
Prof. Ulbig erhielt Vortragshonorare und Reisekosten von Novartis, Pfizer, Lilly, Bausch & Lomb, TAKEDA und Sanofi. Die CALDIRET-Studie fand unter der Lei- tung der Klinik statt, an der Prof. Ulbig beschäftigt ist und wurde von Sanofi- Synthelabo finanziert.
Dr. Kollias erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des In- ternational Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 21. 8. 2009, revidierte Fassung angenommen: 22. 12. 2009
LITERATUR
1. Hörle S, Grüner F, Kroll P: Epidemiologie diabetischer Erblindungen – eine Übersicht. Klin Monatsbl Augenheilkd 2002; 219(11):
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2. Hamilton AMP, Ulbig MW, Polkinghome P: Management of diabetic retinopathy. London, BMJ Publishing Group, 1996.
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5. Haritoglou C, Gerss J, Sauerland C, Kampik A, Ulbig MW: Effect of calcium dobesilate on occurrence of diabetic macular oedema (CALDIRET study): randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2009; 373: 1364–71.
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Praxisempfehlung
Die sofortige Vorstellung beim Augenarzt bei Erst-
diagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 und weite-
re jährliche Kontrollen bei Abwesenheit einer dia-
betischen Retinopathie sind einzuhalten.
17. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al.: Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9600): 1687–97.
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Michael W. Ulbig
Augenklinik der Ludwig-Maximilians Universität München Mathildenstrasse 8, 80336 München
E-Mail: Michael.Ulbig@med.uni-muenchen.de
SUMMARY
Diabetic Retinopathy: Early Diagnosis and Effective Treatment Background: Diabetic retinopathy is a microangiopathy of the retina from which nearly all persons with diabetes eventually suffer. Two of its complications threaten the patient’s vision: diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy.
Methods: Selective literature review, based on national and international guidelines and a literature search from 1981 onward.
Results: Diabetic retinopathy is subdivided into non-proliferative and proliferative retinopathy. Macular edema can arise at any stage of the disease and threatens visual acuity. The main risk factors for the devel - opment and progression of diabetic retinopathy are long duration of diabetes and poor control of blood sugar and arterial blood pressure.
Laser photocoagulation is an evidence-based treatment for proliferative retinopathy and macular edema. Vitreous surgery is indicated in cases of worsening vision due to a non-clearing vitreous hemorrhage or tractional retinal detachment. The current options for medical treatment involve the intravitreous injection of glucocorticosteroids or of a VEGF antagonist; both of these options are “off label” at present.
Conclusion: Diabetic retinopathy is the leading cause of blindness among persons of working age in the industrialized world. Regular oph- thalmological examinations, timely laser therapy depending on the stage of the disease, and close interdisciplinary cooperation are essen- tial to prevent loss of vision.
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5): 75–84 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0075
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Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 13/2010 an dieser Stelle veröffentlicht.
Die cme-Einheit „Resistente Tuberkulose“ (Heft 1–2/2010) kann noch bis zum 18. 2. 2010 bearbeitet werden.
Für Heft 9/2010 ist das Thema „Gonarthrose“ vorgesehen.
Lösungen zur cme-Einheit in Heft 49/2010: Hamerschmidt S, Wirtz H: Lungen- karzinom – aktuelle Diagnostik und Therapie
Lösungen: 1c, 2d, 3e, 4b, 5c, 6c, 7b, 8a, 9d, 10a
Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort.
Frage Nr. 1
Wann sollte ein erwachsener Patient mit der Erst- diagnose Diabetes mellitus Typ 2 beim Augenarzt vorstellig werden?
a) bei Angabe von Sehstörungen b) sofort nach Diagnosestellung
c) bei Auftreten einer diabetischen Nephropathie d) 5 Jahren nach Diagnosestellung
e) bei ausgeprägter Hypertonie
Frage Nr. 2
Wie oft sollte ein Patient mit Diabetes mellitus und fehlender diabetischer Retinopathie vom Augenarzt kontrolliert werden?
a) einmal jährlich b) einmal im Quartal c) alle zwei Jahre d) je nach Blutdruckwert e) je nach Langzeitblutzuckerwert
Frage Nr. 3
Was ist die evidenzbasierte primäre Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie?
a) die operative Therapie mittels Pars-plana-Vitrektomie b) die intravitreale Injektion von Glucocorticosteroiden c) die intramuskuläre Gabe von Somatostatinanaloga d) die flächenhafte Laserkoagulation
e) die intravitreale Eingabe von VEGF-Antagonisten
Frage Nr 4
Was ist eine Indikation zur Durchführung einer Pars-plana-Vitrektomie?
a) das Vorliegen einer ischämischen Makulopathie
b) das Vorliegen einer schweren nichtproliferativen diabetischen Reti- nopathie
c) eine nicht resorbierende Glaskörperblutung d) das Vorliegen eines Neovaskularisationsglaukoms e) das Vorliegen einer proliferativen diabetischen Retinopathie
Frage Nr. 5
Wie ist das klinisch siginifikante Makulaödem definiert?
a) als Verdickung der peripheren Netzhaut
b) als Vorhandensein von Blutungen im Bereich der Makula c) als Verdickung der Netzhaut und/oder Exsudate innerhalb eines
Abstandes von 500 µm von der Fovea centralis
d) als Entwicklung von Neovaskularisationen im Bereich der Sehnervenscheibe
e) als Vorhandensein von Mikroaneurysmen im Bereich der Makula
Frage Nr. 6
Was ist der Goldstandard der Therapie bei der diabetischen Makulopathie?
a) die intravitreale Eingabe von Glucocorticosteroiden b) die intravitreale Eingabe von VEGF-Antagonisten c) die fokale Laserkoagulation
d) die intravitreale Eingabe von Antihypertensiva e) die Durchführung einer Pars-plana-Vitrektomie
Frage Nr. 7
Wie hoch ist bezüglich der Entwicklung und Progression einer diabetischen Retinopathie der optimale HbA1c-Wert?
a) > 11 % b) 10–11 % c) 9–10 % d) 8–9 % e) < 7 %
Frage Nr. 8
Welche(r) Wirkstoff(e) ist (sind) für die Behandlung der diabetischen Retinopathie zugelassen?
a) Calciumdobesilat b) ACE-Hemmer c) Somatostatinanaloga d) keiner
e) Insulinanaloga
Frage Nr. 9
Sie stellen bei einem 7-jährigen Kind einen Diabetes mellitus fest.
Wann sollte die Erstvorstellung beim Augenarzt mit der Frage einer diabetischen Retinopathie erfolgen?
a) sofort
b) nach Erreichen der Pubertät c) nach dem 5. Erkrankungsjahr d) nach dem 11. Lebensjahr e) nach Wunsch der Mutter
Frage Nr. 10
Eine junge Patientin mit Diabetes und Kinderwunsch sucht Sie in Ihrer Praxis auf und fragt nach möglichen Komplikationen an den Augen durch eine Schwangerschaft. Welche Empfehlung sprechen Sie aus?
a) Es gibt keine Bedenken bei guter Blutzuckereinstellung.
b) Es gibt keine Bedenken, da eine diabetische Retinopathie nur bei älteren Patienten auftritt.
c) Es kann im Rahmen einer Schwangerschaft zu Komplikationen am Auge kommen und Sie überweisen sie an den Augenarzt.
d) Sie raten von einer Schwangerschaft ab.
e) Sie raten von einer vaginalen Entbindung ab.
