Proteine sind an der Zellproliferati- on und -differenzierung beteiligt.
Punktmutationen an bestimmten Po- sitionen innerhalb der ras-Gene scheinen in der malignen Transfor- mation verschiedener Zelltypen von entscheidender Bedeutung zu sein (7). Weitere Vertreter der GTP-bin- denden und -hydrolysierenden Pro- teine sind die Initiations- und Elon- gationsfaktoren der Proteinbiosyn- these (8) sowie bestimmte für die Translokation von Proteinen in das endoplasmatische Retikulum verant- wortliche Rezeptoren (9). Andere GTP-bindende Proteine, zum Bei- spiel die Tubuline, Guanylzyklasen oder GTP-utilisierenden Kinasen haben mit den oben beschriebenen GTPasen keine strukturellen oder funktionellen Gemeinsamkeiten und sind daher nicht Gegenstand dieser Übersicht.
G-Proteine
Etwa 80 Prozent aller heute be- kannten Hormone und Neurotrans- mitter sowie viele Zytokinine, auto- und parakrine Faktoren regulieren die Stoffwechselfunktionen der Zelle über spezifische Rezeptoren, die durch G-Proteine mit den intrazellu- lären Effektoren gekoppelt sind. Ty- pische Effektorsysteme sind die Adenylzyklase (Bildung des „second messengers" zyklisches AMP [cAMP]), die Phospholipase C (Bil- dung der „second-messenger" Dia- cylglycerin [DAG] und Inosit-1,4,5- triphosphat [IPA ), die Phospholipase
A2 (Freisetzung von Arachidonsäu- re) sowie verschiedene Ionenkanäle der Plasmamembran (3). Die a-Un- tereinheit der G-Proteine bindet und hydrolysiert GTP und definiert die Rezeptor- und Effektorspezifität.
Für die Interaktion mit einem Re- zeptor muß das G-Protein als Hete- DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
ZUR FORTBILDUN
GTP-bindende Proteine in der Pathophysiologie innerer Erkrankungen
Stefan Zeuzem 1 .2, Irene Schulze und Wolfgang F. Casparyi
Jedem Arzt, auch dem in der Pra- xis Vielbeschäftigten, ist das Adenosintriphosphat (ATP) ein Begriff. Ist es doch der Haupt- energieträger innerhalb der zellu- lären Reaktionen. Gerade die neueren Entwicklungen haben aber für Nukleotide mit anderen Basen, vor allem das Guanosintri- phosphat (GTP) neue Einsichten erbracht. Sie spielen weniger eine Rolle als Energieträger, vielmehr durch eine Interaktion mit wich- tigen niedermolekularen oder hochmolekularen Proteinen. Dazu gehört bevorzugt das GTP. Cas- pary und Mitarbeiter haben dar- über eine kurzgefaßte, vor allem auf die sogenannten G-Proteine beschränkte -Übersicht gegeben, die wir den Lesern nicht vorent- halten möchten. Dies vor allem, weil sich sofort bei wichtigen In- fektionskrankheiten wie Cholera oder Pertussis, bei endokrinen Störungen oder bei den Krebs- Genen der „ras-Familie" wichtige Verbindungen zu GTP-bindenden Proteinen aufzeigen lassen. Der interessierte Arzt wird ja nicht nur mit Symptomen konfrontiert; er sollte auch die pathophysiologi- schen und pathobiochemischen Zusammenhänge als Grundlage seines Handelns wenigstens in groben Zügen übersehen. Dazu ist die Darstellung von Zeuzem und Mitarbeitern hervorragend geeignet. Rudolf Gross
V
erschiedene intrazelluläre Proteine mit wichtigen Funktionen in der Zellre- gulation binden und hydro- lysieren die energiereiche Nukleotid- verbindung Guanosintriphosp hat (GTP). Eine Gruppe der GTP-bin- denden Proteine, die sogenannten G-Proteine, haben entscheidende Bedeutung in der Übertragungskette äußerer Signale (zum Beispiel Hor- mone, Neurotransmitter) auf die Zelle. Sie stellen eine Verbindung zwischen Rezeptoren auf der Au- ßenseite und Effektoren auf der zy- toplasmatischen Seite der Zellmem- bran her. G-Proteine sind als Hete- rotrimer aus einer a-, einer ß- und einer y-Untereinheit (Molekular- masse 39-50 KiloDalton, 35 KiloDal- ton beziehungsweise zehn KiloDal- ton) zusammengesetzt (1-3). Die er- sten G-Proteine wurden Anfang der achtziger Jahre gereinigt und cha- rakterisiert. Seitdem wurden große Fortschritte in der Aufklärung der molekularen Struktur und Bioche- mie dieser Proteine erreicht. Für verschiedene infektiöse Erkrankun- gen wie zum Beispiel die Cholera, aber auch für neoplastische und me- tabolische Erkrankungen konnten pathophysiologische Zusammenhän- ge auf der molekularen Ebene der G-Proteine geklärt werden.Eine andere Gruppe stellen die sogenannten niedermolekularen GTP-bindenden Proteine dar. Sie sind als Monomere aufgebaut und haben eine Molekularmasse von 18 bis 30 KiloDalton (4-6). Die bekann- testen Vertreter dieser Genfamilie sind die ras-Genprodukte. Diese ras-
Abteilung für Gastroenterologie (Leiter:
Prof. Dr. med. Wolfgang F. Caspary), Zentrum der Inneren Medizin, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt a. M.
2 Max-Planck-Institut für Biophysik, Frankfurt am Main
A1 -2768 (40) Dt. Ärztebl. 89, Heft 34/35, 24. August 1992
er,- Norm an
"\—.7, Rezeptor G-Protem ` Effektor Plasma-
Membran C ytosol
4..\-1b/Fie G134
2
R
1:1) MAI
4
1
"Second messenger"
5
•
R
G.
3 rotrimer vorliegen, die ß- und y-Un-
tereinheit ermöglichen erst den Kon- takt der a-Untereinheit mit dem Re- zeptor (Abbildung 1). Die Assoziati- on zwischen dem stimulierten Re- zeptor und dem G-Protein führt zur Bindung von GTP an die a-Unter- einheit und anschließend zur Disso- ziation der aktivierten a-Unterein- heit von dem ß-y-Dimer. Die akti- vierte a-Untereinheit vermag dann mit einem entsprechenden Effektor zu binden und diesen zu stimulieren.
Die Hydrolyse des an die a-Unter- einheit gebundenen GTP zu GDP beendet die Stimulation des Effek- tors. Die a-Untereinheit selbst be- sitzt die dazu erforderliche GTPase- Aktivität. Die Dauer der Effektorak- tivierung ist für eine Signalverstär- kung ausreichend, das heißt, bei der Bindung eines Hormons an einen Rezeptor wird intrazellulär ein Viel- faches an „second-messengern" frei- gesetzt. Die inaktive GDP-gebunde- ne a-Untereinheit reassoziiert sich anschließend wieder mit einer ß- und einer y-Untereinheit zu einem G- Protein-Trimer (3).
Effektoren, wie zum Beispiel die Adenylzyklase, werden durch unter- schiedliche G-Proteine reguliert.
Agonisten stimulieren die Adenylzy- klase über Gs-Proteine, während Ant- agonisten das Enzym über G i-Prote- ine hemmen (10). Ferner können un- terschiedliche Rezeptoren über ein G-Protein einen Effektor oder aber auch ein Rezeptor über verschiedene G-Proteine mehrere Effektoren regu- lieren. Diese Verschaltung von Re- zeptoren über stimulierende und hemmende G-Proteine auf unter- schiedliche Effektorsysteme ermög- licht der Zelle eine fein kontrollierte Regulation verschiedener Stoffwech- selaktivitäten (3).
ADP-Ribosylierung von G-Proteinen
Bestimmte Toxine sind in der Lage, die ADP-Ribosylgruppe des intrazellulären Coenzyms Nicotin- amid-Adenin-Dinukleotids (NAD) kovalent an die a-Untereinheit von G-Proteinen zu koppeln (Abbildung 2). Diese Toxin-katalysierte ADP- Ribosylierung vermag die Aktivität
Abbildung 1: Funktionsweise der G-Prote ine in der Signalübertragungskette Rezep tor-Effektor (modifiziert nach Ref. 25):
1. Die Bindung eines Hormons führt zur Ak- tivierung des Rezeptors (R).
2. Der aktivierte Rezeptor (R) bindet ein G- Protein.
3. GDP wird gegen GTP ausgetauscht und somit das G-Protein aktiviert. Die a-Unter- einheit des G-Proteins dissoziiert von den ß-y-Untereinheiten.
4. Die aktivierte, GTP-gebundene a-Unter- einheit bindet an einen Effektor (E) und sti- muliert die Synthese des „second messen- gers".
5. Die Hydrolyse des GTP zu GDP beendet die Stimulation des Effektors (E). Die GDP- gebundene a-Untereinheit dissoziiert vom Effektor und bindet mit einem ß-y-Dimer wieder zum kompletten G-Protein-Trirner.
der a-Untereinheit entscheidend zu beeinflussen (3). Die pathophysiolo- gischen Zusammenhänge werden im folgenden exemplarisch für die Cho- lera und den Keuchhusten darge- stellt.
Cholera
Die Cholera ist eine Lokalinfek- tion des Dünndarms mit der Folge
massiver Durchfälle, die innerhalb weniger Stunden zu ausgeprägter Dehydratation und einer metaboli- schen Azidose führen. Der Erreger, Vibrio cholera, ist ein Exotoxinbild- ner. Das Choleratoxin besteht aus zwei unterschiedlichen Peptiden (11). Während ein Peptid für die Bindung an die G m1 -Gangliosid-Re- zeptoren der Plasmamembran ver- antwortlich ist, gelangt das zweite Peptid in die Zelle und katalysiert in den Enterozyten eine ADP-Ribosy- lierung der a-Untereinheit der G s
-Proteine. Diese ADP-Ribosylierung ver- hindert die Hydrolyse des GTP zu GDP, und es resultiert eine Dauer- aktivierung der Adenylzyklase mit Anstieg der intrazellulären cAMP- Konzentration um mehr als das Hun- dertfache. Das cAMP reguliert in den Dünndarmepithelzellen über Proteinkinasen Chloridkanäle an der apikalen Plasmamembran, und es re- sultiert eine massive sekretorische Diarrhoe (12). In vivo Untersuchun- gen zeigten, daß ein Teil der Wir- kung des Choleratoxins auch über ei- ne stimulierte Freisetzung von Neu- rotransmittern, zum Beispiel Seroto- nin erfolgen kann (12).
Ob diese Effekte des Cholerato- xins auf das enterale Nervensystem ebenfalls auf einer ADP-Ribosylie- rung von Gs-Proteinen beruhen, ist bislang nicht bekannt. Die Fähigkeit der ADP-Ribosylierung von G s-Pro- teinen ist auch für die Enterotoxine von Escherichia coli und Campylo- bacter jejuni bekannt (12).
Pertussis
Der Erreger des Keuchhustens, Bordetella pertussis, vermehrt sich ausschließlich auf den Zilien der Epithelzellen der Atemwege und dringt nicht in das Gewebe ein. Von den verschiedenen biologisch wirksa- men Faktoren des Erregers wird das Pertussis-Toxin für verschiedene sy- stemische Reaktionen verantwort- lich gemacht (13). Dieses typische Exotoxin besteht aus einem A-(akti- ven) Protomer und einem B-(bin- denden) Oligomer (14). Während letzterer für die Bindung an die Ziel- zelle verantwortlich ist, entwickelt das A-Protomer die eigentliche toxi- sche Wirkung. Es katalysiert eine A1-2770 (42) Dt. Ärztebl. 89, Heft 34/35, 24. August 1992
NAD
0 H NH2
,-,C.,, N,,, ,,C. il
HC CII N NH2 —C—C" CH
I Il 0 0 I
C,%,..,.CH II II \ c CH
CH 2 -0—P —0—P-0----CH2 0 N --- "--N%
0 I - I - ,---
0 0
H\ / \ A
OH OH OH OH
OH OH
a-Untereinheit eines G-Proteins
0 H
NH 2—C—C CH CH ,CH
Toxin (z.B. Choleratoxin)
Nicotinamid
0 0 II ll CH 2-0—P—O—P-0,
CH2 0 - 0 -
NH 2
ON^C^ CH II
C CH
/H OH OH
ADP-ribosylierte G a -Untereinheit
Abbildung 2: ADP-Ribosylierung von G-Proteinen: Verschiedene bakterielle Toxine sind in der Lage, die ADP-Ribose des NAD (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) kovalent an die a-Un- tereinheit von G-Proteinen zu binden. Diese Toxin-katalysierte ADP-Ribosylierung verändert die Aktivität des G-Proteins maßgeblich.
ADP-Ribosylierung von G ;-Prote- inen. Während die Choleratoxin ver- mittelte ADP-Ribosylierung von G s
-Proteinen die Hydrolyse von GTP zu GDP verhindert und somit G s-Pro- teine daueraktiviert, hemmt die Per- tussistoxin-katalysierte Reaktion die Assoziation des Heterotrimers mit dem Rezeptor und verhindert somit eine Aktivierung der G ;-Proteine (3).
Das Pertussistoxin führt nicht zur Zeltnekrose. Die kovalente ADP-Ri- bosylierung der G-Proteine beein- trächtigt jedoch den Zellstoffwechsel nachhaltig, Symptome können auch
nach der Eliminierung der Erreger anhalten. Die für die Toxizität ver- antwortlichen Aminosäuren des Per- tussistoxin sind identifiziert und mit- tels molekularbiologischer Techni- ken ausgetauscht worden. Das resul- tierende „Toxin" ist biologisch inak- tiv, besitzt jedoch unveränderte im- munisierende Eigenschaften. Das so konstruierte Protein eignet sich da- her als gentechnologisch herstellbare Vakzine, entsprechende Impfstoffe befinden sich in Italien und den Ver- einigten Staaten bereits in der klini- schen Erprobung.
Strukturelle Veränderungen
(Mutationen)
Strukturelle Veränderungen können zum Beispiel durch Punkt- mutationen in den für die a-Unter- einheiten der G-Proteine kodieren- den Gene bedingt sein. Die Verän- derungen können durch eine Beein- trächtigung der GTP-Bindungsstelle das Protein in seiner Aktivität hem- men. Andererseits können Sequenz- veränderungen in der intrinsischen GTPase-Region der a-Untereinheit die Hydrolyse des gebundenen GTP zu GDP hemmen und somit die Ak- tivität des Proteins unreguliert er- höhen. Strukturveränderungen mit Hemmung der Proteinaktivität sind für bestimmte Formen des Pseudo- hypoparathyreoidismus beschrieben (15). Mutationen, die zu einer Ak- tivitätssteigerung von G-Proteinen führen, können neoplastische Trans- formationen verursachen. Erstmals konnte dies bei Patienten mit eosino- philen Hypophysentumoren gezeigt werden (16). Die Gene, die für die beteiligten G-Proteine kodieren, ge- hören somit zur Gruppe der Onko- gene.
Pseudohypoparathyreoidismus Die Albrightsche Osteodystro- phie ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Klinisch sind Minderwuchs, Bradydaktylien und subkutane Ossifikationen charakte- ristisch. Der Erkrankung liegt eine periphere Parathormonresistenz an den Zielorganen zugrunde (Pseudo- hypoparathyreoidismus). Laborche- misch fällt daher bei erniedrigtem Calcium und erhöhtem Phosphat ein normaler bis erhöhter Parathormon- spiegel im Radioimmunoassay auf.
Untersuchungen in den achtziger Jahren wiesen bereits auf eine redu- zierte Expression beziehungsweise Funktion der a-Untereinheit von G s
-Proteinen hin (17, 18). Neueste mo- lekularbiologische Untersuchungen konnten bei Patienten mit einer Al- brightschen Osteodystrophie Punkt- mutationen an dem Gen nachweisen, welches für die a-Untereinheit der Gs -Proteine kodiert. Dieser Gende- fekt führte bei den untersuchten Pa- tienten zum Verlust des aminotermi- Dt. Ärztebl. 89, Heft 34/35, 24. August 1992 (43) A1-2771
GTP GNRF
—v—
GDP
ras aktiv
[GTP
f GAP
,GTP)
/GAP \
J
inaktiv ras
ras
Abbildung 3: Aktivierung niedermolekularer GTP-bindender Proteine: Niedermolekulare GTP-bindende Proteine der ras-Genfamilie sind in der GTP-gebundenen Form aktiv und werden durch die Hydrolyse von GTP zu GDP inaktiviert. Die ras-Proteine besitzen nur eine geringe intrinsische GTPase-Aktivität, sie kann durch ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP) stark erhöht werden. Der Austausch von GDP zu GTP bei der Aktivierung der ras- Proteine wird durch Guaninnukleotid-Austauschproteine (GNRF) reguliert.
nalen Ende der G s-a-Untereinheit (15). Diese Region ist für die GTP- Bindung und wahrscheinlich auch für die Assoziation der a-Unterein- heit mit dem ß-y-Dimer verantwort- lich (3). Die zelluläre Resistenz ge- genüber dem Parathormon (und auch anderen Hormonen) liegt bei diesen Patienten somit nicht auf der Ebene der Hormonrezeptoren, son- dern an den G s-Proteinen der Sig- nalübertragungskette und führt über die Verminderung des „second mes- sengers" cAMP zu entsprechenden Veränderungen im zellulären Stoff- wechsel.
Akromegalie
Das cAMP ist für verschiedene trophische Hormone und Wachs- tumsfaktoren ein wichtiger „se- cond messenger" (19). Das Wachs- tumshormon-Rele asing Hormon (GHRH) stimuliert über cAMP die Sekretion des Wachstumshormons (STH) und reguliert die Proliferati- on der eosinophilen STH-produzie- renden Zellen des Hypophysenvor- derlappens. Untersuchungen der Adenylzyklase zeigten bei einem Teil der STH-produzierenden Hypophy- sentumoren eine stark erhöhte basa- le Aktivität des Enzyms mit massiv erhöhten intrazellulären cAMP- Spiegeln. Weitere molekularbiologi- sche Untersuchungen konnten Muta- tionen in der a-Untereinheit eines Gs-Proteins nachweisen (16). Im Ge- gensatz zu den oben beschriebenen Veränderungen bei Patienten mit ei- ner Albrightschen Osteodystrophie führen diese Mutationen bei Patien- ten mit Akromegalie zu einer Hem- mung der intrinsischen GTPase-Ak- tivität der a-Untereinheit und somit zu einer Dauerstimulation der Ad- enylzyklase. In jüngsten Untersu- chungen konnten weitere onkogene Gs- und G;-Proteine in menschlichen Tumoren (Schilddrüse, Nebennie- renrinde, Ovar) nachgewiesen wer- den (20).
Niedermolekulare GTP-bindende Proteine der ras-Genfamilie
Neben den Proteinen der drei ras-Gene (H-, K- und N-ras) sind in
den vergangenen Jahren eine Viel- zahl ras-ähnlicher Proteine entdeckt worden (4-7). Die Funktionen der ras-ähnlichen Proteine sind weitge- hend unbekannt. Die Sequenzhomo- logien liegen zwischen 30 und 85 Prozent und umfassen hauptsächlich die für die GTP-Bindung verant-
wortlichen Regionen. Sequenzhomo- logien bestehen ebenfalls zwischen den ras-Proteinen und den a-Unter- einheiten der G-Proteine (3). Die Aktivierung der ras-Proteine erfolgt durch die Bindung von GTP, durch die Hydrolyse des GTP zu GDP werden sie inaktiviert. Die GTP-Bindung und -Hydrolyse wird durch weitere Pro- teine (Guaninnukleotid-Austausch- protein, GTPase-aktivierendes Prote- in) reguliert (Abbildung 3).
Ras-Proteine
Proteine der ras-Genfamilie ha- ben eine Molekularmasse von 21 Ki- loDalton und sind stets in der Plas-
mamembran lokalisiert. Während in der Hefe gezeigt werden konnte, daß ras-Proteine die Adenylzyklase regu- lieren, ist die Funktionsweise der ras-Proteine in der Signaltransdukti- onskette der Säugetierzellen bislang nicht aufgeklärt (7). Von klinischer Bedeutung sind Mutationen inner-
halb der GTP-Bindungsregion der ras-Proteine, die eine GTP-Hydroly- se verhindern. Dies kann über eine Daueraktivierung des Proteins zur malignen Zelltransformation führen.
Das native ras-Protein wird daher als Protoonkogen-Produkt bezeichnet, die genannten ras-Genmutationen überführen es zu einem Onkopro- tein. Ras-Onkoproteine sind in Kar- zinomen der Blase, Leber, Lunge, Niere, der Ovarien, der Mamma so- wie des Pankreas, Magens und Ko- lons nachgewiesen worden. Weiter- hin sind ras-Mutationen bei lympha- tischen und myeloischen Leukämien, Lymphomen, verschiedenen mesen- A1-2772 (44) Dt. Ärztebl. 89, Heft 34/35, 24. August 1992
FOR SIE REFERIERT
chymalen Tumoren sowie bei Mela- nomen, Teratomen, Neuroblasto- men und Gliomen identifiziert wor- den (21). Von allen bekannten Onko- genen haben die mutierten, transfor- mierenden ras-Gene mit die höchste Inzidenz bei menschlichen Tumoren.
Sie liegt für alle menschlichen Tumo- ren bei 10 bis 15 Prozent, in bestimm- ten Karzinomen deutlich darüber, zum Beispiel über 40 Prozent bei Ko- lonkarzinomen und über 90 Prozent bei Pankreaskarzinomen (21).
Im Gegensatz zu den heterotri- meren G-Proteinen haben ras-Prote- ine nur eine geringe intrinsische GTPase-Aktivität. Die Hydrolyse von GTP zu GDP wird durch ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP) auf das Hundertfache ver- stärkt. Ohne ein GTPase-aktivieren- des Protein verblieben ras-Proteine in der GTP-gebundenen, aktiven Form und könnten in verschiedenen Zellen maligne Transformationen in- duzieren. Dem GTPase-aktivieren- den Protein kommt somit die Eigen- schaft eines Tumor-Suppressor-Gen- produkts zu. Onkogene Formen der ras-Proteine sind jedoch gegenüber dem GAP resistent (6). Bei der Iden- tifizierung und Klonierung des für die Neurofibromatose von Reckling- hausen Typ I verantwortlichen Gens (NF-I-Gen) zeigte sich, daß die kata- lytische Domäne des NF-I-Gens si- gnifikante Sequenzhomologien zu dem GAP besitzt. Weitere funktio- nelle Untersuchungen wiesen nach, daß das NF-I-Genprodukt die GTP- ase-Aktivität von ras-Proteinen stei- gert. Auch Untersuchungen des NF- I-Gens bei an der Neurofibromatose von Recklinghausen erkrankten Pa- tienten stützen die Hypothese, daß Inaktivierung, nicht Aktivierung des NF-I-Genprodukts die Erkrankung bedingt (22, 23).
Weitere GTP-bindende Proteine
Die Elongationsfaktoren EF-1 und EF-2 sind in der Proteinsynthese (Translation) für die Peptidketten- verlängerung verantwortlich. Die Aminosäure Histidin an der Position 715 des EF-2 unterliegt post-transla- tional einer Konversion zu Diphth-
amid (2-[3-carboxyamido-3-(trime- thylammonio)propyl]histidin).
Diphthamid kann wiederum durch das Diphtherie-Toxin von Co- rynebacterium diphtheriae und das Exotoxin A von Pseudomonas aeru- ginosa ADP-ribosyliert werden. Die- se Toxin-katalysierte kovalente Mo- difikation inaktiviert das Protein, so daß keine Proteinsynthese mehr möglich ist (8, 24).
Schlußbemerkungen Die Familie der GTP-bindenden und -hydrolysierenden Proteine um- faßt Moleküle mit ähnlichen, evolu- tionär konservierten Strukturen und Funktionsmechanismen. Die intra- zellulären Aufgaben dieser Proteine sind hingegen sehr verschieden, sie umfassen die Übermittlung hormo- neller Signale auf die Zelle, die Kon- trolle in der Zelldifferenzierung und -proliferation, die Regulation der Proteinsynthese und weitere wichti- ge Funktionen. Strukturelle Verän- derungen, bedingt durch Mutationen in den entsprechenden Genen oder durch Toxin-katalysierte ADP-Ribo- sylierungen, können die Aktivität der Proteine entscheidend verändern.
Die pathophysiologischen Grundla- gen verschiedener infektiöser, meta- bolischer und neoplastischer Erkran- kungen konnte auf der molekularen Ebene dieser GTP-bindenden Prote- ine geklärt werden.
Dt. Ärztebl. 89 (1992) A 1-2768-2774 [Heft 34/35]
Die Zahlen in Klammem beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Stefan Zeuzem Zentrum der Inneren Medizin Abteilung für Gastroenterologie Klinikum der
J. W. Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 W-6000 Frankfurt a. M. 70
Die akute
Höhenkrankheit
Im Rahmen des Fern- und Abenteuertourismus erlangen das Höhenlungenödem (HLO) und das Höhenhirnödem (HHO) zunehmend an Bedeutung. Das HLO tritt häufi- ger auf, endet aber seltener letal als das HHO (HLO 24 Prozent; HHO 40 Prozent). Beide sind die schweren Formen der akuten Höhenkrankheit (AHK) oder acute montain sickness (AMS), die in Höhen zwischen 3000 und 6000 müM auftritt. Ursache ist der erniedrigte Sauerstoffpartial- druck, in Verbindung mit höhentak- tischen Fehlern, vor allem zu schnel- lem Aufstieg und Überanstrengung, sowie Magen-Darm-Infektionen, Schlafmittel und Alkohol.
Die schwere AHK beginnt mit Warnsymptomen der milden AHK, wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Appe- titlosigkeit, Schlafstörungen, Lei- stungsverlust. Periphere Ödeme oder Retinablutungen sind in der Regel bereits Vorboten einer schwe- reren Verlaufsform. Maßnahmen:
bis zum Verschwinden der Sympto- me kein weiterer Aufstieg.
Warnsymptome der schweren AHK sind in erster Linie. schwere Kopfschmerzen, nächtliche Dys- pnoe, Tachypnoe, feinblasige Rassel- geräusche, Schwindel, Benommen- heit, Oligurie. Maßnahmen: soforti- ger Abstieg um 500 Höhenmeter mit schonendem Transport.
Alarmsymptome sind: Sehstö- rungen, Halluzinationen, neurologi- sche Ausfälle und Bewußtseinsstö- rungen (HHO), Zyanose (HLO).
Maßnahmen: Sofortiger Transport auf mindestens 3500 müM, Sauer- stoff 2 bis 4 1/min, Nifedipin 10 mg sublingual, dann 20 mg in der Re- tardform beim HLO, Nimodipin beim HHO, Dexamethason 8 mg in- itial, dann 4 mg sechsstündlich beim HHO, als ultima ratio bei beiden Formen 40 bis 80 mg Furosemid i.v.
mrl
Bergholt, F., Pallasman, K., Schaffert, W., Schobersberger, W.: Akute Höhenkrank- heit. Herz und Gefäße, 12 (1992) 38-43 und 82-84
Dr. Franz Berghold, Salzburger Platz 130, A-5710 Kaprun
A1-2774 (46) Dt. Ärztebl. 89, Heft 34/35, 24. August 1992
