Archiv "Perioperativer Umgang mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern" (05.08.2013)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Perioperativer Umgang mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern

Axel Schlitt, Csilla Jámbor, Michael Spannagl, Wiebke Gogarten, Tom Schilling, Bernhard Zwißler

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die prophylaktische oder therapeutische Anwendung von Antiko- agulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern stellt den Behandelnden vor die Herausforderung, Patienten vor thromboembolischen Komplikationen zu schützen, ohne bedrohliche Blutungen zu induzieren. Insbesondere perioperativ erfordert dies ein sorgfältiges Abwägen von Nutzen und Risiko in der Anwen- dung dieser Therapeutika. Die Wahl der Substanz wird zusätzlich durch die Vielzahl der zugelassenen Wirkstoffe erschwert.

Methode: Es erfolgte eine selektive Recherche nach Publikationen im Zeitraum 2003 bis Februar 2013 – unter besonderer Beachtung der Leitlinien der Euro- pean Society of Cardiology, der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, dem American College of Cardiology und der American Heart Association.

Ergebnisse: Vitamin-K-Antagonisten (VKA), niedermolekulare Heparine und Fondaparinux gehören zu den etablierten Antikoagulanzien. In den vergange- nen Jahren wurden oral verfügbare, selektive Hemmstoffe der Gerinnungsfak- toren IIa (Dabigatran) beziehungsweise Xa (Rivaroxaban, Apixaban) zugelassen.

Zeitintervalle zum präoperativen Pausieren sind nicht durch klinische Studien belegt, sondern beruhen auf einer Abschätzung der Pharmakokinetik. Neuere Studien deuten darauf hin, dass die Substitution von VKA durch kurzwirksame Antikoagulanzien vor einem Eingriff das Blutungsrisiko erhöht, ohne die Inzi- denz periprozeduraler Thromboembolien zu reduzieren. Neben Acetylsalicyl- säure und Clopidogrel haben die Thrombozytenaggregationshemmer Prasugrel und Ticagrelor das therapeutische Spektrum erweitert. Aufgrund des Risikos für Stentthrombosen sollte bei beschichteten Stents die duale Thrombozyten- aggregationshemmung über 12 Monate durchgeführt werden.

Schlussfolgerung: Obwohl Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregations- hemmer häufig eingesetzt werden, ist die Datenlage zum perioperativen Um- gang eingeschränkt. Letztlich muss zwischen dem Thromboserisiko und einer erhöhten Blutungsneigung individuell abgewogen werden. Bei Bagatelleingrif- fen sollte die Medikation nicht unterbrochen werden.

►Zitierweise

Schlitt A, Jámbor C, Spannagl M, Gogarten W, Schilling T, Zwißler B:

The perioperative management of treatment with anticoagulants and platelet aggregation inhibitors. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(31–32): 525–32.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0525

E

ine medikamentöse Beeinflussung der Hämostase durch Antikoagulanzien und Thrombozytenag- gregationshemmer ist insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen indiziert. Im Folgen- den soll auf die wichtigsten Wirkstoffe und ihre Beson- derheiten – unter spezieller Berücksichtigung der perioperativen Situation – eingegangen werden. Ziel dieses Beitrages ist es, insbesondere unter Betrachtung der neuen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregati- onshemmer, den Behandelnden den Umgang mit diesen Substanzen im klinischen Alltag zu erleichtern.

Methode

Es erfolgte eine selektive Recherche in der Datenbank Medline nach Publikationen im Zeitraum 2003 bis Febru- ar 2011 zum perioperativen Management von Patienten unter der Therapie mit Antikoagulanzien und/oder Throm- bozytenaggregationshemmern – unter Fokussierung auf prospektiv randomisierte Studien und Kohortenstudien mit einer Kontrollgruppe. Besondere Beachtung fanden ebenfalls die Empfehlungen der Fachgesellschaften (Eu- ropean Society of Cardiology, German Association of the Scientific Medical Societies [AWMF], American College of Cardiology and American Heart Association).

Antikoagulanzien Vitamin-K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten (VKA) hemmen die hepati- sche Produktion der Vitamin-K-abhängigen Gerin- nungsfaktoren. In Deutschland zugelassen sind Phen- procoumon und Warfarin. Hauptindikation für VKA ist die Prophylaxe thomboembolischer Ereignisse bei Vor- hofflimmern, nach biologischem (in der Regel für drei Monate postoperativ) beziehungsweise mechanischem Herzklappenersatz sowie nach tiefen Beinvenenthrom- bosen und/oder Lungenembolien.

Die Intensität der Gerinnungshemmung wird mittels der INR („international normalized ratio“) gemessen (Normwert: 1,0; Zielwert unter Gerinnungshemmung in der Regel 2–3). Eine intensivere Antikoagulation kann zum Beispiel nach mechanischem Mitralklappen- ersatz (INR 2,5–3,5) erforderlich sein (1).

Während Operationen mit niedrigem Blutungsrisiko – hierunter fallen alle ambulanten (zahn-)chirurgischen Eingriffe – und Interventionen wie Herzkatheterunter- suchungen unter einer therapeutischen INR ohne Pro- bleme durchführbar sind, kann es bei größeren Eingrif- fen notwendig sein, die Gabe von VKA zu pausieren.

Medizinische Fakultät der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg und Paracelsus Harz-Klinik Bad Suderode: Prof. Dr. med. Schlitt, MHA

Klinik für Anaesthesiologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München: Prof. Dr. med. Zwißler Abteilung für Transfusionsmedizin, Zelltherapeutika und Haemostaseologie, Klinikum der Ludwig-Maximili- ans-Universität München: Dr. med. Jámbor

Abteilung für Transfusionsmedizin, Zelltherapeutika und Haemostaseologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München: Prof. Dr. med. Spannagl Klinik für Anästhesiologie, Operative Intensivmedizin und Schmerztherapie, Städtisches Klinikum München, Klinikum Harlaching: Prof. Dr. med. Gogarten

Klinik für Innere Medizin, Harz-Klinikum Dorothea Christiane Erxleben – Klinikum Wernigerode:

Dr. med. Schilling

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Bei gleichzeitig hohem thromboembolischem Risiko wurde bislang eine Überbrückung mit kurzwirksamen Heparinen (Bridging) empfohlen. Diese Praxis wird durch aktuelle Arbeiten infrage gestellt, in denen ein Bridging das Risiko für Blutungen um das bis zu Fünf- fache erhöhte, ohne die Inzidenz periprozeduraler thromboembolischer Ereignisse zu reduzieren (2–5).

Ist ein Pausieren der VKA notwendig und planbar, wird zwischen vier und sieben Tage nach Absetzen eine subtherapeutische INR erreicht. Ein Bridging erfolgt, sofern indiziert, je nach Indikation

●

mit subkutan appliziertem, niedermolekularen Heparin (NMH) (bei Vorhofflimmern und Zu- stand nach tiefer Beinvenenthrombose/Lungenar- terienembolie)

●

mit intravenös appliziertem, unfraktioniertem He- parin (UFH) (bei Patienten nach mechanischem Herzklappenersatz; nur stationär; alternativ subkutan appliziertes NMH) (1).

Die Entscheidung für ein Bridging hängt vom Thromboembolierisiko ab und beruht beispielsweise bei Patienten mit Vorhofflimmern auf der Höhe des CHA₂DS₂-VASc-Scores. Bei Patienten mit niedrigem Risiko kann mit der oralen Antikoagulation bis zu sieben Tage pausiert werden (Grafik 1) (3, 6). Nach Herz- klappenersatz bestimmen Art und Position der Herz- klappe und das Vorliegen von Risikofaktoren (zusätzli- ches Vorhofflimmern) das thromboembolische Risiko (7). Bei tiefer Beinvenenthrombose und/oder Lungen- arterienembolie ist zur Abschätzung des Risikos der Abstand zum Ereignis entscheidend (8).

Sollte es notwendig sein, die Wirkung der VKA zu an- tagonisieren, ist die orale oder intravenöse Gabe von 1–2 mg Vitamin K indiziert. In der Regel benötigt man zwölf (intravenös) bis 24 (oral) Stunden bis zur Normalisierung der INR (1). Höhere Dosen (zum Beispiel 5–20 mg) sind bei aktiver Blutung oder sehr hohem INR (> 9) zu erwä- gen (9). Im Notfall stehen zur Antagonisierung bevor- zugt Prothrombinkonzentrat (PPSB), alternativ gefrore- nes Frischplasma (FFP, „fresh frozen plasma“) zur Ver- fügung. Ab einer INR unter 1,5 sind auch Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko durchführbar (1).

Unfraktioniertes Heparin

Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein aus der Darm- schleimhaut des Schweins gewonnenes Mucopoly- saccharid. Bei subkutaner Anwendung sind die Resorp- tion und die hierdurch erzielte Plasmakonzentrationen schlecht vorhersehbar. Daher ist es in dieser Applikati- onsform nahezu komplett durch NMH abgelöst worden (8). Bei intravenöser Gabe (etwa bei Patienten mit me- chanischen Herzklappen sowie in der Intensivmedizin) ist die mindestens zweimal tägliche Kontrolle der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) notwendig. Bei Blutungskomplikationen oder zur gezielten Antagonisierung (bei Patienten an der Herz-Lungen- Maschine) steht Protamin zur Verfügung, wobei eine Einheit Protamin eine Einheit UFH antagonisiert. Als bettseitige Monitoring-Methode ist die Messung der aktivierten Koagulationszeit (ACT, „activated clotting time“) ein einfach durchzuführendes Verfahren; ent- sprechende Geräte sind in jedem Herz-OP und jedem Herzkatheterlabor zu finden (10).

Die wichtigste und lebensbedrohliche Komplikation einer Behandlung mit UFH ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT). Sie ist Folge einer An- tikörperbildung gegen den auf den Thrombozyten be- findlichen Plättchenfaktor 4. Der Abfall der Thrombo- zytenzahl bei dieser Erkrankung ist durch einen peri- pheren Verbrauch der Thrombozyten infolge von Mi- kro- und Makrothrombosierungen im Bereich aller Or- gane verursacht. Um ein Organversagen zu verhindern ist ein sofortiges Absetzen des UFH und der sofortige Beginn einer alternativen Antikoagulation erforderlich (11). Hierfür sind Argatroban (nur intravenös), und Da- naparoid (subkutan und intravenös) zugelassen. Fonda- parinux wird in dieser Indikation nicht empfohlen, die Verabreichung dieses Wirkstoffs kann aber bei Zustand nach HIT und späterer Notwendigkeit zur Antikoagula- tion erwogen werden. Die Steuerung der Wirksamkeit der Antikoagulanzien bei Vorliegen einer HIT muss engmaschig durch ein erfahrenes Team erfolgen, wobei die Wirksamkeit von Argatroban mittels aPTT zu steu- ern ist. Argatroban erhöht bei intravenöser Gabe die INR um circa 1 und kompliziert dadurch die spätere Wiedereinstellung auf VKA (11, 12).

Niedermolekulare Heparine

Das Haupteinsatzgebiet der niedermolekularen Hepari- ne (NMH) ist die Thromboseprophylaxe. Anti-Xa-Tests sind bei der Gabe von NMH in der Regel nicht notwen- CHA₂DS₂-Vasc-Score

CHA₂DS₂- Vasc-Score Punkte

Schlaganfall- risiko

% /Jahr 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

0,7 1,3 2,2 3,2 4,0 6,7 9,8 9,6 6,7 15,2 je einen Punkt für jedes

der folgenden Kriterien:

65 Jahre

!

" # 75 Jahre

$& &' GRAFIK 1

Berechnung des thromboembolischen Risikos bei Patienten mit Vorhofflimmern anhand des CHA₂DS₂-Vasc-Scores;

Bei einem Score ≥ 1 besteht lebenslang die Indikation zur oralen Antikoagulation (Vitamin-K-Antagonisten oder neue orale Antikoagu- lanzien), unabhängig von der Manifestation des Vorhofflimmerns (paroxysmal, persistierend, permanent). Eine Ausnahme bilden Frau- en im Alter unter 65 Jahren, bei denen – mit Ausnahme des weibli- chen Geschlechts – kein weiterer Risikofaktor vorliegt. Bei dieser Gruppe ist trotz des formalen CHA₂DS₂-Vasc-Scores von 1 keine Anti- koagulation (und auch keine Gabe von Acetylsalicylsäure) indiziert (3).

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dig. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst werden, um eine Kumulation zu vermeiden. Insbeson- dere bei älteren Patienten ist die Berechnung der Krea- tinin-Clearance (MDRF-Formel; MDRF = „Modifika- tion of Diet in Renal Disease“) bei Anwendung von NMH zwingend erforderlich, um gegebenenfalls die Entscheidung zur Dosisanpassung fällen zu können (in der Regel < 30 mL/min). Zur Antagonisierung ist Pro- tamin nur eingeschränkt wirksam. So kann die Wirkung von zum Beispiel Enoxaparin durch Protamin nur um circa 50–70 % reduziert werden (8).

Sollte perioperativ ein komplettes Pausieren der Ge- rinnungshemmung mit NMH notwendig sein, so ist in der Regel bei normaler Nierenfunktion die letzte Dosis zwei Tage vor der Operation und die nächste Dosis am Folgetag des Eingriffes zu applizieren. Bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko kann eine zusätzliche Dosis- reduktion notwendig sein. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion beträgt das therapiefreie Intervall mindestens 48 h (8).

Fondaparinux

Fondaparinux hemmt selektiv und indirekt (via Anti- thrombin) den aktivierten Gerinnungsfaktor X. Die Zu- lassung besteht sowohl für die Prophylaxe (1,5–2,5 mg/d) als auch die Therapie (je nach Körpergewicht 5–10 mg/d) der tiefen Beinvenenthrombose und/oder Lungenarterienembolie sowie bei akutem Koronarsyn- drom (2,5 mg/d). Wegen seiner langen Halbwertszeit (circa 17 h) ist eine einmal tägliche, subkutane Gabe ausreichend, wobei die Gefahr der Akkumulation durch die überwiegend renale Ausscheidung zu beachten ist.

Fondaparinux ist kontraindiziert bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 30 mL/min (therapeutische Ga-

be) beziehungsweise bei < 20 mL/min (prophylaktische Gabe). Bei einer GFR < 50 mL/min muss in der pro- phylaktischen Dosierung eine Reduktion auf 1,5 mg subkutan/Tag vorgenommen werden. Diese Maßgaben gelten insbesondere in der perioperativen Situation.

Hier ist Fondaparinux je nach Nierenfunktion 36–42 h vor einem blutungsgefährdeten Eingriff oder einer rü- ckenmarksnahen Anästhesie abzusetzen (Tabelle 1) (8).

Neue, orale Antikoagulanzien

Die neuen, oralen Antikoagulanzien (NOAK) Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban waren initial nur zur Throm- boembolieprophylaxe bei Patienten mit elektivem Hüft- beziehungsweise Kniegelenksersatz zugelassen, werden aber mittlerweile in höherer Dosierung auch zur Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenarterienembo- lie (nur Rivaroxaban) sowie zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern eingesetzt (Tabelle 2).

Bezüglich des perioperativen Blutungsrisikos liegen bei therapeutischer Anwendung der Substanzen nur wenige Erfahrungen vor. Zeitintervalle zum präoperativen Pausieren in dieser Situation beruhen auf einer Abschät- zung der Pharmakokinetik und sind nicht durch klinische Studien belegt. Über die Anwendung rückenmarks- naher Regionalanästhesien bei bereits präoperativ erfolgter therapeutischer Gabe existieren für alle drei NO- AK wenige Erfahrungen, so dass die Indikation äußerst zurückhaltend und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko- Analyse erfolgen sollte (Tabellen 1, 2 und Kasten).

Dabigatran

Die Herstellerinformationen sehen vor, mit der Gabe von Dabigatran bei normaler Nierenfunktion und mittlerem bis höherem perioperativen Blutungsrisiko zwei TABELLE 1

Zeitintervalle zwischen rückenmarknaher Punktion/Katheterentfernung und medikamentöser Thromboseprophylaxe bei normaler Nierenfunktion (*bei normaler Leberfunktion) (6, e6, e8)

UFH: unfraktioniertes Heparin; NMH: niedermolekulares Heparin; INR: „international normalized ratio“; „single shot“: Einmalgabe Medikament

UFH (Prophylaxe) UFH (Therapie) NMH (Prophylaxe) NMH (Therapie) Danaparoid Fondaparinux Hirudine Argatroban*

Vitamin-K-Antagonisten Dabigatran

Rivaroxaban in Prophylaxedosis Apixaban

letzte Medikamentengabe vor Punktion/Katheterentfernung

in Stunden 4 4–6

12 24

möglichst keine rückenmarksnahe Anästhesie oder „single shot“-Verfahren 36–42

8–10 4 INR < 1,4

nicht empfohlen oder „single shot“

22–26 26–30

nächste Medikamentengabe vor Punktion/Katheterentfernung

in Stunden 1 1 4 4

6–12 2–4

2

nach Katheterentfernung 6 (nach „single shot)“

4–6 4–6

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Tage, bei moderater Nierenfunktionsstörung (Kreati- nin-Clearance 50–80 mL/min) zwei bis drei Tage prä- operativ zu pausieren und bei höhergradig einge- schränkter Nierenfunktion ein Zeitintervall von vier Ta- gen ohne Bridging-Therapie einzuhalten. Im Notfall ist Dabigatran dialysierbar (Fachinformation Dabigatran).

Rivaroxaban

Die Fachinformation von Rivaroxaban empfiehlt ein Pausieren von 24 Stunden vor invasiven Eingriffen, an- dere Empfehlungen sehen insbesondere bei großen oder ZNS-nahen Eingriffen ein größeres Zeitintervall von 36–48 h vor (13).

Apixaban

Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Bei niedrigem Blutungsrisiko sollte Apixaban mindestens 24 h vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden (Fach- information Apixaban).

Antagonisierung der neuen, oralen Antikoagulanzien

Die Interpretation von Laborwerten ist unter den NO- AK erschwert, da sie herkömmliche Gerinnungstests (INR, aPTT) beeinflussen, ohne hierbei Rückschlüsse

auf Veränderungen der Hämostase zu erlauben. In zahl- reichen klinischen Laboratorien sind mittlerweile spe- zifische Tests für das Monitoring von Rivaroxaban (Anti-Xa) und Dabigatran (modifizierte Thrombinzeit, zum Beispiel Hemoclot-Thrombin) etabliert.

Erste Berichte zur Antagonisierung stammen aus Tierexperimenten sowie aus In-vitro-Untersuchungen an freiwilligen Probanden. Hierbei zeigte sich nach Ga- be von Prothrombinkonzentrat (PPSB) bei freiwilligen Probanden eine Normalisierung der unter Rivaroxaban erhöhten INR. Im Gegensatz dazu blieb eine Normali- sierung der aPTT nach Dabigatran aus (14); dennoch zeigen Tierexperimente, dass PPSB das Ausmaß einer durch Dabigatran induzierten zerebralen Blutung die Letalität reduzieren kann (15).

Da die Patienten unter VKA oder NOAK im Not- fall häufig keine Auskunft geben können und PPSB breit in der Intensiv- und Notfallmedizin verfügbar ist, erscheint diese Substanz in der Dosierung 30–50 IE/kg derzeit zur Antagonisierung bei schweren Blu- tungskomplikationen unter allen oralen Antikoagu- lanzien am besten geeignet. Auch kann die Antagoni- sierung mit rekombinantem Faktor VIIa erwogen werden (16). Die grundsätzliche Ausgabe und das Mitführen eines Antikoagulationsausweises erscheint vor diesem Hintergrund auch bei den NOAK zwingend erforderlich.

TABELLE 2

Neue, orale Antikoagulanzien (11)

GFR, glomeruläre Filtrationsrate Indikationen (Dosierung)

Wirkmechanismus Halbwertszeit, Stunden Elimination

wesentliche Kontraindikationen

Dabigatran Thromboseprophylaxe (1 x 110 mg perioperativ, 1 x 220 mg ab 1. postoperativen Tag)

Sekundärprophylaxe bei Vorhofflimmern (2 x 150 mg, Dosisreduktion bei

Lebensalter > 80 Jahre, eingeschränkter Nierenfunktion oder der gleichzeitigen Gabe von Amiodaron

bzw. Verapamil: 2 x 110 mg)

Faktor -IIa(Thrombin)-Inhibitor 12–17

80 % renal GFR < 30 mL/min

Rivaroxaban Thromboseprophylaxe

(1 x 10 mg)

Sekundärprophylaxe bei Vorhofflimmern (1 x 20 mg/d, 1 x 15 mg/d bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen

30–50 mL/min)

Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenarterienembolie (2 x 15 mg/d für drei Wochen

gefolgt von 1 x 20 mg über mehrere Monate, 1 x 15 mg/d bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance zwischen 30–50 mL/min, bei einer Kreatinin-Clearence

von 15–29 mL/min ist die optionale Dosisreduktion auf 1 x 15 mg unter besonderer Abwägung der

Blutungsrisiken zu empfehlen)

Faktor-Xa-Inhibitor 9–13 66 % renal GFR < 15 mL/min, schwere Leberfunktionsstörung

Apixaban Thromboseprophylaxe

(2 x 2,5 mg)

Sekundärprophylaxe bei Vorhofflimmern

(2 x 5 mg für die therapeutische Antikoagulation

bei Vorhofflimmern) (Reduktion auf 2 x 2,5 mg bei einem Serumkreatinin > 1,5 gm/dL = 133 μmol,

Alter > 80 Jahre, Körpergewicht < 60 kg)

Faktor-Xa-Inhibitor 9–14 25 % renal GFR < 15 mL/min, schwere Leberfunktionsstörung

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kant reduzierte (19–21). In der konservativen Therapie des akuten Koronarsyndroms (ACS) zeigte der Wirkstoff jedoch keine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel (22).

Ein neuer, nicht den Thienopyrinen, sondern der Grup- pe der Cyclopentyltriazolpyrimidine zugehöriger P2Y₁₂-Hemmer ist das reversible Ticagrelor. In der Zulas- sungsstudie verhinderte Ticagrelor effektiver als Clopido- grel ischämische koronare Endpunkte, erhöhte jedoch die Zahl der Blutungen bei Patienten, die nicht mittels einer aortokoronaren Bypassoperation therapiert werden muss- ten (23). Ticagrelor wird wegen seiner kurzen Halbwerts- zeit zweimal täglich à 90 mg eingenommen (Aufsätti- gungsdosis 180 mg). Wegen eines aktiven Hauptmetaboli- ten mit längerer Halbwertszeit hält seine biologische Wirksamkeit jedoch bis zu fünf Tage an (24). Zudem ist die Behandlung einer Blutungskomplikation mit Throm- bozytenkonzentraten erschwert, da Ticagrelor im Gegen- satz zu den Thienopyridine beim Verbrauch von Throm- bozyten scheinbar freigesetzt wird und erneut an transfun- dierte Thrombozyten binden kann (25).

Perioperatives Vorgehen bei Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer

Das Risiko einer Blutungskomplikation während eines chirurgischen Eingriffs wird durch Acetylsalicylsäure um den Faktor 1,5 erhöht, ohne dass dadurch die Letalität an- steigt (26). Die aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) empfehlen grundsätzlich perioperativ die weitere Gabe von ASS im Rahmen der Sekundär- prävention (27). Bei intrakraniellen Eingriffen, Operatio- nen am Spinalkanal oder Augenhintergrund sind aller- dings selbst quantitativ kleinere Blutungen mit einer so großen Morbidität verbunden, dass das Absetzen erforderlich scheint. Um eine anti-aggregatorische Wirkung durch Thrombozytenaggregationshemmer

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure (ASS) inaktiviert irreversibel die Zy- klooxygenase-1 (COX-1). Dadurch wird die Bildung von Thromboxan-A2 vermindert und die Thrombozytenag- gregation gehemmt. Die Wirkung tritt bereits nach circa zehn Minuten ein und hält für die gesamte, etwa achttägi- ge Lebensdauer der Thrombozyten an. Die Dosis für die Langzeittherapie beträgt 100 mg pro Tag.

P2Y12-Hemmer

Die Medikamente dieser Gruppe sind zum einen die irre- versiblen Thienopyridine Clopidogrel, Prasugrel und zum anderen das nur noch selten eingesetzte Ticlopidin (17).

Clopidogrel wird nach Resorption rasch zu etwa 85 % durch Esterasen in einen unwirksamen Metaboliten umge- wandelt, nur der Rest erreicht die Leber und wird zur aktiven Substanz, seine Bioverfügbarkeit ist daher schlecht.

Protonenpumpeninhibitoren, insbesondere Omeprazol, können die Bioaktivierung dieses Prodrugs zum aktiven Metaboliten inhibieren. Der Wirkeintritt von Clopidogrel nach der üblichen Dosis von 75 mg dauert mehrere Tage, kann jedoch durch die Gabe einer Aufsättigungsdosis (300–600 mg) auf wenige Stunden verkürzt werden (18).

Prasugrel ist seit 2009 zugelassen, da die Substanz bei Verabreichung von 60 mg Aufsättigungsdosis und folgend der täglichen Gabe von 10 mg die Inzidenz ischämischer Ereignisse bei interventioneller Therapie im Vergleich zu Clopidogrel – bei jedoch erhöhter Blutungsrate – signifi-

KASTEN

Faktoren, die das Blutungsrisiko wäh- rend einer Antikoagulanzientherapie erhöhen können (nach 22)

●

Morbidität

– beeinträchtigte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

< 50 mL/min)

– Thrombozytopenie oder funktionelleThrombozyten- defekte

– akute gastrointestinale Ulzera, Gastritis, gastro-ösopha- geale Refluxerkrankung

– bakterielle Endokarditis

●

Komedikation

– Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure [ASS], P2Y₁₂-Hemmer, u.a.)

– nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) – selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehem- mer (SNRI)

●

^Anamnese

– hohes Lebensalter (> 80 Lebensjahre) – kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutung – kurz nach schwerem Trauma

– kurz nach chirurgischem Eingriff an ZNS oder Augen

Thrombose- risiko:

• Stent-Typ

• Zeitpunkt der Inter- vention

Blutungs- risiko:

• Operation

• Komorbidität

ASS + P2Y₁₂-Hemmer

ASS + P2Y₁₂-Hemmer P2Y₁₂-Hemmer

ASS GRAFIK 2

Das perioperative Vorgehen bezüglich der plättchenhemmen- den Therapie ist abhängig vom Ausmaß des Thromboserisi- kos einerseits und des Blutungsrisikos andererseits. Diese Ri- siken verlaufen reziprok. Die Dreiecke zeigen das Ausmaß des Risi- kos. Die blauen Pfeile symbolisieren die weitere Gabe und die durchstrichenen roten Kreise das Pausieren der Gabe von Thrombo- zytenaggregationshemmern. Je höher das thromboembolische Risi- ko, desto zwingender ist die Weiterverabreichung der Substanzen.

Bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko und geringem Thromboseri- siko kann die duale Thrombozytenaggregationshemmung unterbrochen werden (modifiziert nach e12).

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ASS auszuschließen, muss die Verabreichung der Sub- stanz sieben Tage präoperativ pausiert werden (26).

Wird ASS im Rahmen der Primärprophylaxe eingenommen, kann die Therapie perioperativ unterbrochen werden (28, 29). Die alleinige Einnahme von 100 mg ASS (ohne gleichzeitige Thromboseprophylaxe) stellt nach den aktuellen Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) keine Kont- raindikation für neuroaxiale Blockaden dar (30).

Vorgehen bei dualer Thrombozytenaggregationshemmung Die gleichzeitige Einnahme von ASS und einem P2Y₁₂-Hemmer – meist bei Patienten nach koronarer

Stentimplantation – kann erhebliche perioperative Proble- me aufwerfen (Grafik 2).

Nach den aktuellen Empfehlungen müssen Patienten mit Koronarstent lebenslang mit ASS sowie für mindestens sechs Wochen (Patienten mit unbeschichteten Stents, BMS, „bare metal stent“ ) beziehungsweise für mindestens zwölf Monate (Patienten mit beschichteten Stents, DES, „drug electing stent“) mit einem P2Y₁₂-Hemmer behandelt werden (31). Die duale Thrombozytenaggrega- tionshemmung wird zudem für eine Dauer von zwölf Mo- naten bei Patienten nach ACS empfohlen.

Bei etwa 5 % der Patienten erfolgt im ersten Jahr nach der Implantation eines koronaren Stents eine nichtkardiale Operation (32). Somit werden in Deutschland circa 12 500 Eingriffe pro Jahr an Patienten mit Koronarstents

„jünger“ als zwölf Monate durchgeführt (33).

In dieser Zeit stellt insbesondere die Stentthrombose eine Bedrohung für die Patienten dar. Die Stentthrombose ist ein plötzlich auftretender thrombotischer Verschluss eines Koronarstents, der einen in bis zu 75 % der Fälle töd- lich verlaufenden Myokardinfarkt zur Folge hat (34, 35).

Das Risiko der Stentthrombose ist von verschiedenen Risikofaktoren, wie etwa Stenttyp oder Zeitdauer nach Stentimplantation, abhängig (circa 2 % in den ersten 30 Tagen). Der wichtigste Risikofaktor für die Stentthrombo- se ist das frühzeitige Absetzen der dualen Thrombozyten- aggregationshemmung. Dieses Vorgehen geht mit einem bis zu neunzigfachen erhöhten Risiko einher (Hazard Ra- tio: 89,9) (34, 36).

Die Inzidenz der frühen Stentthrombose (bis 30 Tage) unter der empfohlenen dualen Thrombozytenaggregati- onshemmung und ohne Operation liegt bei 0,7 % und die der späten Stentthrombosen (bis ein Jahr) bei 0,4 % (37).

Die kumulative Inzidenz der Stentthrombose steigt bei Patienten unter perioperativer Unterbrechung der dualen Thrombozytenaggregationshemmung auf 4–5 % an (38–40).

Operationszeitpunkt unter dualer Thrombozytenaggregationshemmung

Elektive Operationen sollten erst stattfinden, nachdem die empfohlene duale Thrombozytenaggregationshemmung beendet und in eine Monotherapie (meist mit ASS) über- führt wurde (27, e1). Hierbei sollten elektive Eingriffe drei Monate nach der Implantation eines BMS und frühestens zwölf Monate nach der Implantation eines DES durchge- führt werden (Grafik 3a und b) (27). Insgesamt ist das kar- diale Risiko umso geringer, je später eine Operation nach erfolgter Stentimplantation erfolgt (e2, e3).

Bei Notfalloperationen besteht keine Möglichkeit, die bestehende anti-aggregatorische Medikation zu verän- dern, so dass hier die Beherrschung auftretender Blutungs- komplikationen im Fokus steht. Meistens müssen Throm- bozytenkonzentrate verabreicht werden, eventuell auch in Kombination mit Desmopressin (DDAVP) und/oder Anti- fibrinolytika (e4). Unabhängig vom verwendeten Stent sind Notfalloperationen mit einer höheren Rate schwerer kardialer Komplikationen assoziiert (bei dringlichen Ope- rationen um den Faktor 1,7, bei Notfalloperationen um den Faktor 3,2) (e2, e9).

Indikation für Operation

Notfalleingriff dringlicher Eingriff elektiver Eingriff

Blutungsrisiko:

niedrig mittel hoch

Thromboembolierisiko:

hoch moderat

Operation unter dualer Plättchen-

hemmung

Operation unter Bridging mit kurzwirksamen Thrombozyten- aggregations-

hemmern

P2Y12- Antagonisten

absetzen, Operation unter

ASS-Therapie

Operation verschieben

bis zur Beendigung der dualen Plättchen-

hemmung

Operation unter ASS

Operation verschieben!

Operation unter ASS Implantation eines Koronarstents

BMS DES

minimum

optimal

< 12 Monate a

b GRAFIK 3

Flussdiagramm zum präoperativen Prozedere unter Thrombozytenaggregations- hemmung: a) Vorgehen bei Patienten mit Indikation zu operativen Maßnahmen unter dualer Thrombozytenaggregationshemmung; b) Empfehlungen zum Management von elektiven Eingriffen bei Patienten mit Koronarstents in Abhängigkeit von Stent-Typ und Zeitpunkt der Implantation (modifiziert nach 39, 40). ASS, Actetylsalicylsäure; BMS, „bare metal stent“;

DES, „drug electing stent“

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Präoperativ: Absetzen oder Weiterführen der dualen Thrombozytenaggregationshemmung?

Muss die Operation innerhalb des kritischen Zeitfensters durchgeführt werden, wird die perioperative Fortführung der dualen Thrombozytenaggregationshemmung empfohlen (27, e1, e6). Falls dies aus chirurgischer Sicht nicht vertretbar ist, sollten Thienopyridine sieben Tage präope- rativ abgesetzt werden (30). Bei Ticagrelor beträgt die derzeit empfohlene Karenzzeit fünf Tage (29, e7).

Bei gleichzeitig hohem Blutungs- und Thromboembo- lie-Risiko sollte die Dauer der effektiven Unterbrechung der Thrombozytenaggregationshemmung auf wenige Stunden perioperativ minimiert werden. Das perioperative Bridging der Thrombozytenaggregationshemmung mit kurzwirksamen Substanzen ist nicht routinemäßig durchführbar. In Einzelfällen kann die Überbrückung mit GPIIb-/-IIIa-Inhibitoren in Zentren mit entsprechender Erfahrung und unter kontinuierlichem Monitoring in Betracht gezogen werden (e9, e10).

Postoperativ: Wiederaufnahme der dualen Thrombozytenaggregationshemmung?

Falls die duale Thrombozytenaggregationshemmung prä- operativ unterbrochen wurde, müssen P2Y₁₂-Inhibitoren postoperativ schnellstmöglich wieder begonnen werden.

Standardmäßig wird die präoperative Dosierung weiterge- geben, zur schnelleren Herstellung der Wirksamkeit kann jedoch auch die Gabe einer Aufsättigungsdosis erwogen werden (e11).

Danksagung

Die Autoren danken Dr. med. Sven Fischer, Klinik für Innere Medizin und Kar- diologie, Klinikum Dorothea Christiane Erxleben Quedlinburg, PD Dr. med. Mi- chael Herzog, Universitätsklinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum Halle (Saale) und Dr. med. Hassan Bushnaq, Universitäts- klinik und Poliklinik für Herz-Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Halle (Saa- le) für die Mitarbeit an diesem Manuskript.

Interessenkonflikt

Prof. Schlitt wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) von der Firma Boehringer Ingelheim Pradaxa. Er bekam Votragshonorare und erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Sanofi- Aventis, Boehringer Ingelheim und Bayer AG. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen GSK, Sanofi-Aventis, Mitsubishi, Endotis, Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Novartis und BMS.

Dr. Jámbor wurde honoriert für Beratertätigkeiten von der Firma Dynabyte und bekam Vortragshonorare von den Firmen Dynabyte und CSL Behring.

Prof. Spannagl wurde honoriert für Beratertätigkeiten und Vorträge von den Firmen Bayer, Boehringer Ingelheim, Pfizer, BMS, Daiichi-Sankyo.

Vortragshonorare erhielt er zudem von den Firmen Novartis und Sanofi.

Prof. Gogarten wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) und Vor- träge von den Firmen Bayer und Boehringer Ingelheim. Für sie wurden Kon- gressgebühren und Reisekosten erstattet von der Firma Bayer.

Dr. Schilling bekam Vortragshonorare von den Firmen Sanofi-Aventis und Bayer.

Prof. Zwißler erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 11. 12. 2012, revidierte Fassung angenommen: 13. 3. 2013

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KERNAUSSAGEN

●

Das perioperative Absetzen von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggrega- tionshemmern kann einerseits zu schwerwiegenden Komplikationen wie Myo- kardinfarkt oder Schlaganfall führen; andererseits kann eine Weiterführung der Medikation den perioperativen Verlauf durch das Auftreten von Blutungen komplizieren.

●

Die Wirksamkeit von Antikoagulanzien ist perioperativ – im Gegensatz zu Hemmstoffen der Thrombozytenfunktion – unter Beachtung der jeweiligen In- dikation und Spezifitäten der Substanzen mittels Bridging-Verfahren (sofern indiziert) meist gut steuerbar.

●

Die Wahl des optimalen Operationszeitpunktes bei Patienten unter Thrombo- zytenaggregationshemmern erfordert eine interdisziplinäre Risikostratifizierung unter individueller Einschätzung des Risikos für perioperative Ischämien (Stentthrombose, perioperativer Myokardinfarkt) und Blutungskomplikationen.

●

Nach den aktuellen Leitlinien sollen elektive, nichtherzchirurgische Eingriffe bei Patienten nach Implantation eines unbeschichteten Koronar-Stents (BMS) frühestens sechs Wochen (idealerweise drei Monate) beziehungsweise bei Im- plantation eines beschichteten Koronar-Stents (DES) nach frühestens zwölf Monaten durchgeführt werden; dies gilt insbesondere für Patienten nach akutem Koronarsyndrom.

●

Bei dringlichen Operationen innerhalb der genannten kritischen Zeitintervalle sollten Thrombozytenaggregationshemmer perioperativ – von wenigen Aus- nahmen abgesehen – auch unter Inkaufnahm e eines erhöhten Blutverlustes fortgeführt werden.

(8)

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Axel Schlitt, MHA Paracelsus Harz-Klinikum Bad Suderode Paracelsusstraße 1

06485 Quedlinburg

dr.axel.schlitt@paracelsus-kliniken.de

Zitierweise

Schlitt A, Jámbor C, Spannagl M, Gogarten W, Schilling T, Zwißler B:

The perioperative management of treatment with anticoagulants and platelet aggregation inhibitors. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(31–32): 525–32.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0525

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit3113

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(9)

ÜBERSICHTSARBEIT

Perioperativer Umgang mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern

Axel Schlitt, Csilla Jámbor, Michael Spannagl, Wiebke Gogarten, Tom Schilling, Bernhard Zwißler

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