AIO-KRK-0419: Kurzzeit-Radiotherapie versus Radiochemotherapie, gefolgt von konsolidierender Chemotherapie und selektivem Organerhalt für Patienten mit MRT- definierten intermediären und Hoch-Risiko- Rektumkarzinom - Eine randomisierte Phase III-Studie der German Rectal Cancer Study Group (ACO/ARO/AIO-18.1)
AIO -Studie
Studiennummer/-Code: AIO-KRK-0419 – ACO/ARO/AIO-18.1
Status: in Rekrutierung
Rekrutierungsdauer geplant von/ bis: Q3/2020 - Q3/2025 Anzahl Patienten: geplant: 702 eingeschlossen: 10
Anzahl Zentren: geplant: 80 initiiert: rekrutierend:
Weitere Zentren: Interessierte Zentren wenden sich bitte an: ralf.hofheinz@umm.de Letzte Aktualisierung Dezember 2020
Sponsor der Studie Dekan der Medizinischen Fakultät der Goethe-Universität Frankfurt Koordininierende
Gruppe German Rectal Cancer Study Group
in Kooperation mit ACO, ARO, AIO (Arbeitsgemeinschaft Chirurgische Onkologie, Arbeitsgemeinschaft Radio-Onkologie, Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) der Deutschen Krebsgesellschaft
Leiter der klinischen
Prüfung: Prof. Dr. Claus Rödel, Frankfurt
Klinik für Strahlentherapie und Onkologie
Universitätsklinikum Frankfurt - Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main E-Mail: claus.roedel@kgu.de
Studienkoordinator: Prof. Dr. Michael Ghadimi (ACO, Chirurgische Onkologie) Prof. Dr. Emmanouil Fokas (ARO, Radioonkologie) Prof. Dr. Ralf Hofheinz (AIO, Internistische Onkologie)
Protokollkomitee: U. Attenberger, D. Arnold, T. Beissbarth, R. Fietkau, P. Wild, T.
Friede, G. Folprecht, E. Fokas, C. Gani, M. Ghadimi, F. Greten, U. Graeven, R. Grützmann, A. Hartmann, R.-D. Hofheinz, P. Ströbel, C. Reißfelder, C. Rödel, J. Weitz, C. Wittekind, D. Zips
Monitoring: Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH Biometrie: Prof. Dr. Tim Friede, Institut für Medizinische Statistik
Universitätsmedizin Göttingen
EudraCT No.: 2018-000876-14
Rationale Nach neuesten Erkenntnissen der durchgeführten Phase III- Studien bei Patienten mit intermediären bzw. Hochrisiko- Rektumkarzinomen hat die totale neoadjuvante Therapie (TNT) mit entweder 5 × 5 Gy gefolgt von einer FOLFOX / CAPOX- Konsolidierungschemotherapie (RAPIDO-Studie) oder einer Induktionschemotherapie (mFOLFIRINOX) gefolgt von einer 5- FU-basierten Radiochemotherapie (5-FU-RCT) (PRODIGE- Studie) die pathologische komplette Remmission (pCR) und das krankheitsfreie Überleben (DFS) im Vergleich zur präoperativen 5-FU-RCT (+/- adjuvante Chemotherapie) deutlich verbessert. Darüber hinaus wurde in randomisierten Phase-2-Studien zur Optimierung der TNT-Sequenz (CAO / ARO / AIO-12, OPRA) eine RCT gefolgt von einer
Konsolidierungschemotherapie anstelle einer Induktionschemotherapie gefolgt von einer RCT als bevorzugtes
Regime für TNT basierend auf erhöhter pCR und Organerhaltungsraten bei gleichzeitig ausgezeichneter Compliance, Kontrolle von Fernmetastasen und DFS etabliert.
Die hier vorgeschlagene randomisierte ACO / ARO / AIO-18.1- Studie zielt darauf ab, die neu etablierten TNT-Konzepte, die entweder eine Kurzzeit-RT gemäß RAPIDO oder eine RCT gemäß CAO / ARO / AIO-04 / -12 anwenden, direkt zu vergleichen, wobei beiden eine Konsolidierungschemotherapie und eine Operation oder eine Watch
& Wait (W & W) -Option für Patienten mit klinisch kompletter Remission (cCR) folgen.
Die ACO / ARO / AIO-18.1-Studie umfasst mehrere neuartige und innovative Aspekte zur weiteren Optimierung der multimodalen Behandlung von Rektumkarzinomen, die teilweise durch unsere randomisierten Vorläuferstudien CAO / ARO / AIO-04 und CAO / ARO / AIO-12 ermittelt wurden: (1) Die Patientenauswahl basiert auf strikten, qualitätskontrollierten MRT-Kriterien mit mittleren und
hohen Risikomerkmalen (und ist somit eine Ergänzung zu unserer ACO / ARO / AIO-18.2-Studie bei Rektumkarzinomen mit niedrigen Risikomerkmalen). (2) Das RCT-Regime umfasst 5-FU
/ Oxaliplatin mit Dosierungen und Intensitäten, die sich als wirksam und gut verträglich erwiesen haben, ohne die Adhärenz der Behandlung in CAO / ARO / AIO-04 zu beeinträchtigen. (3) Die Sequenz von RCT, CT und Chirurgie bzw. W & W basiert auf dem durch unsere CAO / ARO/ AIO-Studie etablierten TNT- Ansatz. (4) und ermöglicht die chirurgische Stratifikation das W & W-Management für streng ausgewählte Patienten mit klinisch vollständigem Ansprechen (cCR).
Wir nehmen an, dass die TNT mit einer 5-FU / Oxaliplatin-RCT gefolgt von einer Konsolidierungschemotherapie den Anteil der Patienten mit Organerhalt bei vergleichbarem DFS im Vergleich zu (Standard-) Kurzzeit-RT mit anschließender
Konsolidierungschemotherapie erhöhen kann.
Studientyp und -design Prüferinitiierte, multizentrische, offene, randomisierte Phase-III- Studie
Primares Ziel und
Endpunkt Der primäre Endpunkt dieser Studie, der Organerhalt, ist wie folgt definiert: Überleben mit intaktem Rektum, keine größere Operation, kein Stoma. Der primäre Endpunkt: der Organerhalt wird nicht erreicht, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt: Tod, eine größere Operation als die lokale Exzision (R0), die nach der Randomisierung, während der TNT oder bei der Restaging in der 22. bis 24. Woche nach Beginn der TNT durchgeführt wird, aufgrund der nicht kompletten Remmission oder einem lokoregionären Wachstums nach einer initialer, klinischer Komplettremission, die eine Salvage-TME erfordert, oder ein Stoma (nicht rekonvertiertes Schutzstoma oder Stoma, das für Toxizität oder schlechte Funktion erforderlich ist), je nachdem, was zuerst auftritt.
Wir stellten die Hypothese auf, dass sich die 3-Jahres- Organerhaltungsrate von 30% im Kontrollarm auf 40% im experimentellen Arm verbessern wird (Hazard Ratio von 0,76). Bei einem Power von 90% und einem zweiseitigen Typ-I-Fehler von 5% beträgt die Stichprobengröße, die erforderlich ist, um einen statistisch signifikanten Unterschied zu erhalten, insgesamt 702 Patienten (564 Ereignisse).
Sekundäre Ziele und
Endpunkte • Krankheitsfreies Überleben
• Rate an klinischen Komplettremissionen nach TNT
• Rate der sofortigen TME nach TNT
• Kumulative Inzidenz des lokoregionären nach cCR
• Rate an Salvage Operationrationen (LE / TME mit oder ohne APR / Stoma) nach lokoregionärem Nachwachsen
• Kumulative Inzidenz von Lokalrezidiven nach (Salvage) Operationen
• Postoperative Komplikationen einer Salvage Operation
• Rate der sphinkterschonenden (Salvage-) Operationen
• Pathologische TNM-Staging
• R0 Resektionsrate, negative circumferentiellen Resektionsrate
• Tumor Regressions Grading gemäß Dworak
• Neadjuvante rektale Score
• Qualität von TME gemäß MERCURY
• Bewertung der akuten und späten Toxizität gemäß NCI CTCAE V.5.0)
• Lebensqualität und funktionelles Ergebnis basierend auf Behandlungsarm und chirurgischen Eingriffen /
Organerhaltung
• Kumulative Inzidenz von Fernmetastasen
• Gesamtüberleben
• Translational / Biomarkeruntersuchungen
Einschlusskriterien • Männliche und weibliche Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose eines rektalen Adenokarzinoms, lokalisiert 0 - 12 cm von der anokutanen Linie entfernt, gemessen durch starre Rektoskopie (d. H. Unteres und mittleres Drittel des Rektums)
• Staging-Anforderungen: Die hochauflösende, Dünnschicht (d.
H. 3 mm)-Magnetresonanztomographie (MRT) des Beckens ist das obligatorische lokale Staging- Verfahren.
• MRT-definierte Einschlusskriterien: Vorhandensein mindestens einer der folgenden Hochrisikobedingungen:
• - jedes cT3, wenn die distale Ausdehnung des Tumors <6 cm von der anokutanen Linie entfernt ist, oder
• - cT3c / d im mittleren Drittel des Rektums (≥ 6-12 cm) mit MRT-Nachweis einer Ausbreitung des extramuralen Tumors in das mesorektale Fett von mehr als 5 mm (> cT3b), oder
• - cT3 mit klarem cN + basierend auf strengen MRT- Kriterien (siehe Anhang)
• cT4 Tumoren, oder
• - jedes T mittleres / niedriges Drittel des Rektums mit klaren MRT-Kriterien für N +
• - mrCRM+ (≤ 1mm), oder
• - Extramural venöse Invasion (EMVI+)
• Transrektaler endoskopischer Ultraschall (EUS) wird zusätzlich verwendet, wenn die MRT nicht endgültig ist, um eine frühe cT1 / T2-Erkrankung im unteren Drittel des Rektums oder frühe cT3a / b-Tumoren im mittleren Drittel des Rektums auszuschließen
• Spiral-CT von Bauch und Brust, um Fernmetastasen auszuschließen.
• Mindestens 18 Jahre alt. Keine Altersobergrenze.
• WHO / ECOG-Lebenstatus ≤1
• Angemessene hämatologische, hepatische, renale und metabolische Funktionsparameter:
- Leukozyten ≥ 3.000 / mm ^ 3, ANC ≥ 1.500 / mm ^ 3, Blutplättchen ≥ 100.000 / mm ^ 3, Hb> 9 g / dl - Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
- Bilirubin ≤ 2,0 mg / dl, SGOT-SGPT und AP ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Einverständniserklärung des Patienten
Ausschlusskriterien • Der untere Rand des Tumors befindet sich mehr als 12 cm von der anokutanen Linie entfernt, gemessen durch starre
Rektoskopie
• Fernmetastasen (auszuschließen durch CT-Scan von Thorax und Bauch)
• Vorherige antineoplastische Therapie bei Rektumkrebs
• Vorherige Strahlentherapie der Beckenregion
• Größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Aufnahme
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die planen, während der Studie oder innerhalb von bis zu 6 Monaten nach Studienende schwanger zu werden
• Männer oder Frauen, die nicht zu konsequenten
Verhütungsmaßnahmen mit einer zuverlässigen Methode während der Studie und bis zu 6 Monate nach dem Ende der Studie bereit oder in der Lage sind
• Gleichzeitige Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss in die Studie
• Vorheriger oder aktueller Drogenmissbrauch
• Andere begleitende antineoplastische Therapie
• Schwere gleichzeitige Erkrankungen, einschließlich
neurologischer oder psychiatrischer Störungen (einschließlich Demenz und unkontrollierter Anfälle), aktiver, unkontrollierter Infektionen, aktiver, disseminierter Gerinnungsstörung
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl.
Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörung)
≤ 6 Monate vor der Aufnahme
• Vorherige oder gleichzeitige Malignität ≤ 3 Jahre vor Aufnahme in die Studie (Ausnahme: Nicht-Melanom- Hautkrebs oder Zervixkarzinom FIGO Stadium 0-1), wenn der Patient kontinuierlich krankheitsfrei ist
• Bekannte allergische Reaktionen auf Studienmedikamente
• Bekannter Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans beeinträchtigen (diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden).
Therapie Im Kontrollarm (siehe die Abbildung unten) erhalten die Patienten eine Kurzzeit-Bestrahlung mit 5 x 5 Gy, gefolgt von 9 Zyklen einer Konsolidierungschemotherapie (mFOLFOX6) oder alternativ 6 Zyklen CAPOX, gefolgt von einer erneuten Restaging in der 24. Woche wie durch die RAPIDO-Studie etabliert. Der experimentelle Arm beginnt mit einer RCT auf Fluorpyrimidin / Oxaliplatin-Basis (1,8 Gy bis 45 Gy;
Erhöhung des Primärtumors um 9 Gy), gefolgt von einer Konsolidierungschemotherapie mit 6 Zyklen mFOLFOX6 oder alternativ 4 Zyklen CAPOX, gefolgt von einer erneuten Restaging in der 24.
Woche. In beiden Armen wird für Patienten, die eine klinisch komplette Remission (cCR) erreichen, die durch klinische Untersuchungen, Endoskopie und MRT strikt beurteilt wird, eine W & W-Option mit engmaschiger Nachsorge- Intervallen empfohlen. Bei nicht vollständigem Remission ist eine sofortige TME-Operation vorgesehen.
Translationale
Forschung Ein umfangreiches translationales Forschungsprogramm wird implementiert, um die molekulare Prognose und prädiktive Profilerstellung weiter zu verfeinern und schließlich Untergruppen für die Stratifizierung der Behandlung und konservative chirurgische Eingriffe zu identifizieren.
Patientenzahl und
Begründung Die Probengröße wird durch die primäre Wirksamkeit der Organerhaltung bestimmt. Die Rekrutierung dauert 5 Jahre und alle Patienten werden mindestens 3 Jahre nachbeobachtet, sofern sie nicht vorher sterben. Daraus resultiert ein maximaler Nachsorgezeitraum von 8 Jahren.
Wir gehen bei der Planung dieser Studie davon aus, dass Event- Times“
und „Times to study withdrawal“ einer exponentiellen Verteilung folgen und unabhängig voneinander sind. Wir rechnen mit einem geringen Ausscheiden von Patienten aus der Studie (5% über einen Zeitraum von 3 Jahren). Die Organerhaltung nach
3 Jahren wird im Kontrollarm mit 30% angenommen und im Versuchsarm um 10% erhöht auf 40% angenommen. Eine Stichprobengröße von 351 Patienten pro Gruppe ergibt daher eine Potenz von 90% bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5%. Bei einer Organerhaltung nach 3 Jahren von 38,5% im experimentellen Arm ergibt diese Probengröße eine Leistung von
80%. Insgesamt planen wir 702 Patienten zu randomisieren.
Biostatistik Alle primären Analysen folgen dem ITT- Prinzip, d. h. Alle randomisierten Patienten werden in die Analysen und in die Behandlungsgruppen einbezogen, in die sie randomisiert wurden. Für das primäre Wirksamkeitsergebnis wird der Organerhalt durch Cox-Regression proportionaler Gefahren mit Behandlungs- und Stratifikationsvariablen der Randomisierung (Zentrum und Tumorabstand vom Analrand (<vs.>
= 6 cm)) als Faktoren analysiert. Der Behandlungseffekt wird als Hazard Ratio mit 95% -Konfidenzintervallen und p-Wert angegeben, wobei die Nullhypothese getestet wird, dass die Hazard Ratio gleich 1 ist.
Patienten, die sich aus der Studienbehandlung zurückziehen, werden auf die Endpunkte hin untersucht. Der Rückzug aus der Studie wird in der Primäranalyse als unabhängige Rechtszensur behandelt. Wenn der Rückzug aus der Studie erheblich ist und zwischen den Behandlungsgruppen unterschiedlich, werden in unterstützenden Analysen die Auswirkungen der unabhängigen Zensurannahme unter Verwendung gemeinsamer Gebrechlichkeitsmodelle untersucht. Der primäre Endpunkt sowie andere Ergebnisse bis zum Ereignis wie das krankheitsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben werden von der Behandlungsgruppe als Kaplan-Meyer-Kurven mit 95% - Konfidenzbanden angezeigt. Die Analysen der Ergebnisse der Zeit bis zum Ereignis unter den sekundären Endpunkten warden wie die Analysen des primären Endpunkts durchgeführt.
Geplante Interimanalysen
Die Untersuchungen zur Sicherheit werden von einem unabhängigen
„Data Safety Monitoring Committee „durchgeführt Teilnehmende Zentren Ca. 80 Zentren der German Rectal Cancer Study Group Studiendauer Start der Vorbereitung: Q2/2019
Start der Rekrutierung: Q3/2020
Geplante Beendigung der Rekrutierung: Q3/2025 Geplante Beendigung der Nachsorge: Q1/2029
Schlussbericht: Q2/2029
