DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
KONGRESS-BERICHT
Lebenswichtiges Kupfer
Seine metabolische und therapeutische Rolle
Kupfer ist ein essentielles Spuren- element. Eine größere Anzahl von wichtigen Enzymen, die an ihren aktiven Zentren ein Kupferatom besitzen oder Kupfer für ihre Funktion benötigen, ist heute be- kannt. Bei einigen von ihnen ist der Chemismus geklärt. Unter der Leitung von Professor Dr.
J. R. J. Sorenson fand 1981 in Litt- le Rock, Arkansas, USA, ein inter- nationales Symposium über „Ent- zündungskrankheiten und Kup- fer" statt (1), über das einschließ- lich der in der Zwischenzeit er- schienenen Literatur berichtet werden soll.
Kupfermangel reduziert Superoxid-Dismutase-Bildung Die Superoxid-Dismutase (SOD) katalysiert die Reaktion, die das Superoxid-Radikal unter Mitwir- kung von Wasserstoffionen in Wasserstoffperoxid und molekula- ren Sauerstoff überführt. Das Su- peroxid-Radikal wird in allen Sau- erstoff metabolisierenden Zellen bei der Reduktion des Sauerstoffs gebildet: intrazellulär zum Bei- spiel bei der Autoxidation von Leukoflavinen, Hydrochinonen und Catecholaminen. Auch Zellor- ganellen, wie zum Beispiel Chloro- plasten und Mitochondrien produ- zieren Superoxid. Extrazellulär wird Superoxid durch die aktivier- ten polymorph-nuklearen Leuko- zyten während der Phagozytose produziert.
Superoxid darf sich in biologi- schen Systemen nicht ansam- meln, da es chemische Schäden im umgebenden Gewebe, in extra- zellulären Verbindungen und an den Phagozyten selbst verursacht.
Eine lokale Aktivierung einiger Phagozyten kann die weitere Infil-
tration von Phagozyten und damit größere Superoxidproduktion in- duzieren, genug, um sogar einen selbst fortschreitenden de- struktiven Prozeß zu starten.
Die Cu-Zn-SOD (es gibt auch eine Mangan-SOD) hat eine Molekular- masse von etwa 32 000 Dalton.
Das Molekül besteht aus zwei identischen Untereinheiten, von denen jede ein Atom Kupfer und ein Atom Zink trägt. Die aktiven Zentren befinden sich an den Kup- feratomen. Dabei variiert Kupfer bei der Bindung des Superoxids zwischen den Oxidationsstufen I und II, während das Zinkatom un- verändert bleibt.
Der Kupfermangel kann eine ver- ringerte SOD-Bildung nach sich ziehen und damit ursächlich mit Entzündungskrankheiten aller Art und an allen möglichen Orten ver- knüpft sein, die durch dann nicht unschädlich gemachte Superoxid- Radikale ausgelöst werden.
Lysyl-Oxidase-Mangel:
kardiovaskuläre und Skelett-Erkrankungen
Die Lysyl-Oxidase, die in tieri- schem Gewebe weit verbreitet ist, kommt in mehreren Formen vor, in denen isomere Proteine in der Aminosäurezusammensetzung leicht variieren. Sie katalysiert die Bildung der quervernetzenden Verbindungen, die die Peptidket- ten von Kollagen und Elastin ver- binden und damit der Extrazellu- larmatrix elastische und Stützei- genschaften verleihen.
In Tierversuchen verursacht der Kupfermangel Beinschwäche, Hy- perextension der Gelenke, Aorten- aneurysmen und Arterienverlet- zungen. Eine normale kupferhalti- ge Diät macht jedoch diese Er- scheinungen wieder rückgängig.
Im menschlichen Körper kann der Kupfermangel durch die verringer- te Lysyl-Oxidase-Aktivität zu kar- diovaskulären und Skelett-Erkran- kungen (Aneurysmenbildung und Osteoporose) führen.
Der gekoppelte Eisen- und Kupfermetabolismus
Das Transportprotein Ceruloplas- min ist ein einkettiges Glykopro- tein mit einer Molekularmasse von 132 000 Dalton. Es enthält sechs Kupferatome im Molekül in ver- schiedenen Oxidationsstufen, die wahrscheinlich mit den vielen ver- schiedenen Funktionen des Ceru- loplasmin zusammenhängen. Es wird in der Leber aufgebaut, zirku- liert mit dem Blut und gibt Kupfer überall dort ab, wo es benötigt wird.
Ceruloplasmin regelt die Ge- schwindigkeit, mit der zweiwerti- ges Eisen aus Ferritin in der Leber freigesetzt und zum zirkulieren- den Fe-III-Transferrin umgewan- delt wird, als welches das Eisen in die Zellen verteilt wird.
Da also das Enzym den Eisen- mit dem Kupfermetabolismus ver- knüpft, kann der Kupfermangel zu Anämie führen, auch wenn noch genug Eisen in der Leber vorhan- den ist.
Ceruloplasmin besitzt Oxidase-Ak- tivitäten für viele zirkulierende Mi- kromoleküle (wie Epinephrin, Se- rotonin, Ascorbat und Sulfhydryl- verbindungen) und macht auch, ähnlich wie SOD, Superoxid-Radi- kale unschädlich.
Als endogener Modulator der Ent- zündungsantwort nimmt das Ce- ruloplasmin im Serum im Falle von Infektionen und Entzündungen auf das Zwei- bis Dreifache zu und normalisiert sich bei einer Heilung wieder. Der erhöhte Kupferspiegel ist eine physiologische Antwort zur Erleichterung der Heilung.
Kupferspiegel beeinflussen Gelenkflüssigkeit
Die Viskosität der Gelenkflüssig- keit von Patienten mit rheumati- scher Arthritis ist geringer als die gesunder Personen. Dafür verant- wortlich ist der Polymerisations- grad der Hyaluronsäure, der mit Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 12 vom 19. März 1986 (65) 805
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Lebenswichtiges Kupfer
der rheumatischen Arthritis ursächlich verknüpft erscheint.
In-vitro-Versuche ergaben, daß die durch L-Ascorbinsäure induzierte und durch Eisen katalysierte De- polymerisation der Hyaluronsäure durch Zugabe von Ceruloplasmin verhindert wird. Ein verringerter Kupferspiegel in der Gelenkflüs- sigkeit kann also verringerte Vis- kosität auslösen. Man beobachtet aber, daß die Gelenkflüssigkeit von Patienten mit rheumatischer Arthritis, offensichtlich als Folge der Entzündungsantwort, erhöhte Konzentrationen an Ceruloplas- min aufweist.
Folgende Überlegungen über den Ablauf von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises stehen mit diesen Beobachtungen in Einklang:
I> Durch Kupfermangel ausgelö- ste Absenkung des Ceruloplas- mingehaltes in der Gelenkflüssig- keit und beginnende Depolymeri- sation der Hyaluronsäure.
> Durch die geringere Viskosität der Gelenkflüssigkeit im Gelenk entstehende Reibung und da- durch verursachte Entzündung.
I> Der Kupfermangel bedingt auch gleichzeitig SOD-Mangel und dieser verursacht Entzün- dungsschäden im Gelenk.
I> Der durch die Entzündungs- antwort im Gelenk ansteigende Ceruloplasmingehalt vermag, ob- wohl er die Depolymerisation stoppt, die Schäden allein nicht zu kompensieren.
Rheumatische Erkrankungen Einer der interessantesten Beiträ- ge stammte von Prof. Dr. W. Han- garter, der bis 1971 in Bad Oldes- loe tätig war. Dort behandelte er von 1950 bis 1971 Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit einer wäßrigen Lösung von Natriumsalicylat und Kupferchlo- rid, die täglich injiziert oder infun-
diert bei allen behandelten Erkran- kungen praktisch ohne Nebenwir- kungen gut wirksam war. Insge- samt wurden 54 Patienten mit In- jektionen und 1140 mit Infusionen behandelt (2).
Entzündungshemmende und antidiabetische Wirkung von Kupferkomplexen
In biologischen Systemen ist Kup- fer in Form von Komplexen vor- handen. In jedem Stadium des Me- tabolismus werden dabei durch Umformung andere Komplexe ge- bildet, die noch weitgehend unbe- kannt sind. Man ist daher gegen- wärtig bestrebt, für die Therapie von Kupfermangelkrankheiten ge- eignete Kupferkomplexe zu ent- wickeln (2).
Streptozotocin-Gaben verarmen die Pankreas-j3-Zellen von Ratten an SOD und verursachen Diabe- tes, die durch Behandlung mit SOD wieder geheilt werden kann.
Auch die Behandlung mit Kupfer- komplexen zeigt einen ähnlich gu- ten Erfolg. Man nimmt daher an, daß möglicherweise die Zerstö- rung der Pankreas-(3-Zellen durch Superoxid-Radikale die Ursache des Typs I der menschlichen Dia- betes ist (3).
Das menschliche Gehirn benötigt viel Kupfer
Epileptische Patienten zeigen er- höhte Kupferkonzentrationen im Blut. Post-mortem-Proben von Hirngewebe epileptischer Patien- ten weisen dagegen deutlich ver- ringerte Kupfergehalte auf. Die krampflösende Wirkung von Kup- ferkomplexen wurde nachgewie- sen. Das menschliche Gehirn ent- hält mehr Kupfer als jedes andere Gewebe, das nicht Depotzwecken dient. Es besitzt und benötigt viele kupferhaltige Enzyme, die lebens- wichtige Funktionen ausüben (3).
Auch neurologische Fehlfunktio- nen können auf Kupfermangel zu- rückgehen. Die Produktion der Neurotransmitter und ihre Funk-
tion wird dabei beeinträchtigt. Der grundlegende Chemismus ist hier noch unbekannt.
Kupferkomplex schützt vor Tumoren und Strahlung Für die Tumorbildung wird ange- nommen, daß bei der Einwirkung karzinogener Verbindungen Su- peroxid gebildet wird. Überdies zeigen Tumorzellen eine verrin- gerte SOD-Aktivität. Man ist daher auf der Suche nach einem thera- peutisch zu benützenden wirksa- men Kupferkomplex.
Mit Kupfer-bis-3,5-diisopropylsali- cylat wurden in Tierversuchen be- reits beachtliche Erfolge erzielt.
Eine Überprüfung von Neurobla- stom-Zellen in Kultur ergab, daß die Hemmung des Tumorwachs- tums durch eine Differenzierung dieser neoplastischen Zelltypen zu normalen Zelltypen erfolgt (3, 4, 5).
Ionisierende Bestrahlung belüfte- ter wäßriger Systeme erzeugt Su- peroxid. Dabei zeigt SOD Strah- lenschutzwirkung. Wesentlich bessere Ergebnisse liefert jedoch der bereits erwähnte Kupferkom- plex. Mäuse, die 3 oder 24 Stun- den vor Bestrahlung mit 1000 Rad mit diesem Komplex behandelt worden waren, hatten 33 bezie- hungsweise 58 Prozent Überle- bensrate 30 Tage nach Bestrah- lung, während alle unbehandelten Tiere 18 Tage nach Bestrahlung tot waren (4).
Der Körper des erwachsenen Men- schen enthält zwischen 1,4 und 2,1 mg Kupfer pro kg Körperge- wicht. Der Körper des Kindes ent- hält etwa dreimal so viel. Der mitt- lere tägliche Kupferbedarf des Er- wachsenen zur Deckung der Ver- luste liegt bei 2 mg.
Es steht heute fest, daß folgende lebenswichtige Funktionen von Enzymen unter Mitwirkung von Kupfer ausgeführt werden: Hä- moglobinsynthese, Wachstum, Keratinisierung, Pigmentation, 806 (66) Heft 12 vom 19. März 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Lebenswichtiges Kupfer FÜR SIE GELESEN
Knochenbildung, Reproduktion, Fruchtbarkeit, Entwicklung und Funktion des zentralen und peri- pheren Nervensystems, kardiale Funktionen, Zellatmung, extrazel- luläre Bindegewebsbildung, Vas- kularisierung, Entwicklung des Gemüts und der Psyche, Sehen und Regulierung der Monoamin- konzentration (3).
Eine anhaltende Unterversorgung mit Kupfer muß früher oder später zu Störungen einer oder mehrerer der angegebenen Funktionen füh- ren. Es kommt zum Auftreten von Entzündungskrankheiten, Erkran- kungen des rheumatischen For- menkreises, Gastritis, Geschwür- bildung, Epilepsie, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Osteoporose, Aortenaneurysma, Pankreatitis und wahrscheinlich als Sekundärerkrankung auch Diabetes. Auch die Tumorbildung kann ursächlich mit Kupfermangel zusammenhängen.
Über die Größe des dabei mitspie- lenden Zeitfaktors, der die Dauer und Höhe des Kupfermangels mit dem Auftreten der ersten Schäden verknüpft, ist so gut wie nichts be- kannt. Bei einem jungen Mann, der täglich nur 0,83 mg Kupfer er- hielt, traten binnen einem halben Jahr noch keine irreversiblen Schäden auf.
Literatur
(1) Sorenson, J. R. J.: Inflammatory Diseases and Copper, Humana Press, Clifton, New Jer- sey, 1982, 1-682 — (2) Sorenson, J. R. J.; Ki- shore, V.: Antirheumatic Activity of Copper Complexes, Trace Elements in Medicine 1 (1984) 93-102 — (3) Sorenson, J. R. J.: The Anti- Inflammatory Activities of Copper Complexes in Siegel, H.: Metal Ions in Biological Systems Vol. 14, Marcel Decker, Inc. New York and Ba- sel, 1982, 77-124 — (4) Sorenson, J. R. J.: Cop- per Complexes in Biochemistry and Pharma- cology, Chemistry in Britain, Dec. 1984 — (5) Sorenson, J. R. J.; Oberley, L. W.; Crouch, R.
K.; Kensler, T. W.; Kishore, V.; Leuthauser, S.
W. C.; Oberley, T. D.; Pezeshk, A.: Pharmaco- logic Activities of Copper Compounds in Chro- nic Diseases, Biological Trace Element Re- search 5, (1983) 257-273.
Dr.-Ing. Heinrich Ebner Piringerhofstraße 13 A-4020 Linz
Außenseitermethoden in der Onkologie
Nur etwa 30 Prozent aller neuer- krankten Krebspatienten pro Jahr können durch wissenschaftlich meßbare Maßnahmen erfolgreich behandelt werden.
Unbehagen an Technik und „Un- natürlichem", Krebsangst, der Wunsch nach einem eigenen Bei- trag zur Heilung und „skrupelhaf- te Geschäftemacher" mit dem Krebs und der Krebsangst sind nur einige Gründe dafür, daß sich et- wa zwei Drittel aller Tumorpatien- ten in Gedanken oder Taten neben der Schulmedizin paramedizini- schen Methoden zuwenden. Stän- dig werden von dieser Seite neue Methoden zur Krebsbekämpfung angepriesen. „Altbewährtes aus Großmutters Küche" findet sich hier neben „Neuem und Naturge- mäßem". Außer Heilung sollte der Patient nichts verspüren. Das Glaubenselement wird durch die Mund-zu-Mund-Propaganda un- terhalten.
Ein gutes Beispiel hierfür liefern Berichte über die boomartige Nachfrage nach Carnivora in der Laienpresse. Dieses Phytothera- peutikum wird seit Dezember 1983 in Deutschland zur Behandlung maligner Erkrankungen angeprie- sen. Eine ausreichende Dokumen- tation klinischer Erfahrungen liegt nicht vor. Schon die Überprüfung dieses oder ähnlicher Präparate nach den Richtlinien der „Schul- medizin" reichen den Propagandi- sten unabhängig vom Ergebnis zu dem Hinweis, daß das Mittel an dieser „Universität" angewendet wird oder wurde.
Daraus ergibt sich die Möglich- keit, daß es durch Fehlinformatio- nen auch dann zu Behandlungen mit Carnivora oder anderen Au- ßenseiterpräparaten kommt, wenn bewährte Therapieprinzipien vor- liegen.
Bei nachgewiesener Wirksamkeit
„paramedizinischer Mittel" sind
die sogenannten „Schulmedizi- ner" sicher bereit, das Präparat zum Nutzen der Patienten anzu- wenden. Das an der Strahlenklinik der Universität Erlangen geprüfte Mittel Carnivora war bisher dage- gen an den untersuchten Krebs- patienten wirkungslos und ist als potentiell riskant und kostenträch- tig so lange abzulehnen, bis seine Wirkung in irgendeiner Form er- wiesen ist. cas
König, H. J.: Außenseitermethoden in der On- kologie. Fortschr. Med. 103 (1985), 759.
Priv.-Doz. Dr. med. H. J. König, Medizinische Klinik mit Poliklinik der Universität, Kranken- hausstraße 12,8520 Erlangen.
Primäres Myxödem beim Erwachsenen
Es wird allgemein anerkannt, daß ein primäres Myxödem beim Er- wachsenen aus einer vorangegan- genen autoimmunen atrophen Thyreoiditis entsteht. Eine Hashi- moto-Strumitis ist aber entgegen früherer Annahmen im Vergleich zur primären Schilddrüsenatro- phie nur selten ein Vorläufer einer im Erwachsenenalter auftretenden primären Hypothyreose. In jüng- ster Zeit konnten die Anfangssta- dien dieses Krankheitsprozesses weitestgehend geklärt werden.
So berichten die Autoren detail- liert über den natürlichen Verlauf dieser Erkrankung von ihren an- fänglichen biologischen und ge- netischen Anomalien bis hin zu ih- rem lang hingezogenen asympto- matischen Verlauf, ihrer klini- schen Manifestation und ihren eventuellen letalen Komplika- tionen.
Das Verständnis der präklinischen Hypothyreose könnte nach Mei- nung der Autoren das Vorgehen des Klinikers hinsichtlich Frühdia- gnose und Therapie ändern. Lng
Bastenie, P. A.; Bonnyns, M.; Vanhaelst, L.:
Natural History of Primary Myxedema. Am. J.
Med. 79 (1985) 91-100
Dr. Marc Bonnyns, Laboratory of Experimental Medicine, Universita Libre de Bruxelles, 115 Boulevard de Waterloo, 1000 Brüssel, Belgien
808 (68) Heft 12 vom 19. März 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
