remdkörpermaterialien oder Im- plantate können aus Metall, Glas, Keramik-composites oder aus Kunststoff bestehen. Trotz mehr als 100 000 unterschiedlicher Kunststoffe gibt es tatsächlich nur wenige, die sich für den Einsatz im menschlichen Kör- per eignen. Silikonmaterialien bei- spielsweise sind chemisch inert und zei- gen eine hohe Biokompatibilität, haben aber den Nachteil, daß sie von der me- chanischen Stärke her anderen Kunst- stoffen unterlegen sind. Polyurethane zeigen eine gute
Biokompatibilität und sind mecha- nisch stabil (21, 22).
Es wird aber disku- tiert, daß bei mehr- jährigem Gebrauch ein Abbau des Kunststoffes (Bio- degradation) durch menschliche Enzy- me und mechani- sche Beanspru- chung stattfindet;
ein Beispiel dafür sind die Elektroden von Herzschrittma- chern (23–32).
PVC ist eines der am meisten
verwendeten medizinischen Polymere aufgrund des exzellenten Verhältnis- ses zwischen Preis und Verarbeitungs- qualität. Bestehende Entsorgungs- probleme und die Abgabe von Weich- machern, Additiven und Antioxidan- zien in den Blutstrom setzen diesen Kunststoff aber permanent der öf- fentlichen Diskussion aus. PVC wur- de in den letzten Jahren für den intra- vasalen Gebrauch fast vollständig durch Polyurethan ersetzt.
Fluorpolymere (Teflon®) sind die inertesten zur Zeit existierenden Bio- materialien, recht biokompatibel, we- nig thrombogen, aber auch sehr un- elastisch. Medizinische Polyurethane scheinen in der Summe aller zu berücksichtigenden Parameter das Material der Wahl für die Venenpunk- tion zu sein (21, 22, 33).
Biomaterialien, welche wie biolo- gische Matrices von menschlichen Zellen besiedelt werden, sind eine sinnvolle Alternative für oben ge-
nannte Kunststoffe (34–35). Von einer praktischen Einführung solcher Sy- steme für Katheter ist man noch weit entfernt.
Katheter-Oberflächen
Die Vielzahl der Parameter be- züglich Kathetermaterialeigenschaf- ten kann in drei Gruppen eingeordnet werden (36–45):
1 Mechanische Eigenschaften (Flexibilität)
1Oberflächenstruktur: Rauhig- keit der Oberfläche (Thromboge- nität) (15, 47)
1 Chemie der Oberfläche (Be- netzbarkeit, disperse und polare An- teile der Oberflächenenergie, La- dung).
Welcher dieser Faktoren die Bio- kompatibilität eines medizinischen Kunststoffes am stärksten beeinflußt, wird heftig diskutiert. Viele der an- wendungsnahen Entwicklungen kon- zentrieren sich deshalb auf die Poly- mer-Modifikation mittels pharmako- logisch wirksamer Substanzen: die Oberflächenheparinisierung, die Be- schichtung mittels Antibiotika oder Antiseptika und die Entwicklung von Hydrogelen (Hydromeren mit oder ohne Wirkstoffe).
Katheterinduzierte Thrombose
Die Inzidenz einer phlebogra- phisch nachgewiesenen katheterindu- zierten Thrombose variiert zwischen drei und 40 Prozent (48–53) und ist für ein Drittel aller Fälle mit zentra- ler Venenthrombose verantwortlich (54, 55). Da die Symptome häufig mild und unspezifisch sind – nur ein bis vier Prozent gehen mit eindeuti- gen Beschwerden einher (14–20, 56) –, werden katheterinduzierte Throm- bosen häufig einfach übersehen. Zu- dem leiden viele der älteren Intensiv- patienten unter chronischen Venen- erkrankungen. Dies erschwert ein- deutig die Ursachenforschung einer katheterinduzierten Thrombose.
Nach Knochenmarktransplanta- tion wird allerdings aufgrund der hä- matologischen Veränderungen eine katheterinduzierte Thrombose bei et- wa der Hälfte der Patienten eindeutig registriert (57). Auch in der Pädiatrie, vor allem bei Frühgeborenen, ist die Thrombose häufiger als im durch- schnittlichen Patientenkollektiv.
Bei Insertion eines Katheters werden häufig pathologisch nachweis- bare primäre Intimaschäden des Ve- nenendothels induziert. Je weicher das Kathetermaterial nach Insertion wird, desto geringer sind die sekun- dären Intimaschäden, Gefäß- oder A-1006 (26) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 17, 24. April 1998
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Katheter-Materialien
Schwierige Suche nach neuen Werkstoffen
Schwerpunkte der Entwicklung neuer Katheter-Materialien und -beschichtungen sind eine weitere Reduktion der Thrombogenität und der katheterassoziierten Infektion.
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Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von adhärierenden Thrombozyten und den umgebenden Fibrin-Protein-Ablagerungen
Fotos: Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität zu Köln
Endokardperforationen (4–7) und um so unwahrscheinlicher das Entstehen eines muralen Thrombus (46). Von den vorgestellten Kunststoffen erfül- len momentan die in den achtziger Jahren eingeführten Polyurethane am besten die mechanischen Eigenschaf- ten: Steifigkeit bei Insertion des Ka- theters und starke Erweichung im Blutgefäß (21–23).
In Abhängigkeit der Oberflä- cheneigenschaften adsorbieren nach Insertion an alle Kathetermaterialien selektiv innerhalb sehr kurzer Zeit oberflächlich Proteine, Glykoprote- ine und Lipide (Albumin, Fibrinogen, Fibronectin und Gammaglobuline).
Die mono-molekulare Schicht dieser Proteine befindet sich ständig in ei- nem dynamischen Wechsel, Aus- tauschvorgänge mit Albumin, Fibri- nogen und Gammaglobulin spielen ei- ne wichtige Rolle.
Albumin wirkt am wenigsten ad- häsionsaktivierend auf Thrombo- zyten, und Fibrinogen bewirkt eher das Gegenteil (36–45). Durch den Fremdkörperkontakt mit Blut wird die Tertiärstruktur der adsorbierten Proteine geändert (22, 45). Dies er- klärt unter anderem die zum Teil er- heblichen Unterschiede zwischen thrombogenen PVC-Materialien und den beispielsweise biokompatibleren Polyurethanelastomeren.
Antithrombogene Kunststoffe
Die Ursachen für eine Adhäsion und Aktivierung von Thrombozyten durch Fremdkörperoberflächen hän- gen von der Oberflächenstruktur, von der sogenannten freien Oberflächen- energie, von den elektrischen Ladun- gen am Kunststoff, von Wechselwir- kungen mit Proteinen und auch von den hydrophilen Eigenschaften des Polymers ab (22, 40–42, 44, 45, 47). Die reine Oberflächenmorphologie spielt eine große Rolle. Je rauher das Mate- rial ist, desto mehr entstehen im Mi- krometerbereich Strömungsänderun- gen und können zur Aktivierung von Thrombozyten führen (15, 47).
Zudem spielen patientenbeding- te Zusatzparameter eine relevante Rolle. Die Vielzahl der Abhängigkei- ten führte zu einer Vielzahl unter-
schiedlicher Material-Modifikatio- nen: Veränderung der Ladung: Nega- tive Oberflächenladungen ähnlich der SO3-Gruppen des Heparins, Einbrin- gen von sekundären und tertiären Amiden und Beschichtung mit anti- thrombogenen Enzymen. Diese Ent- wicklungen führten zu keiner breiten kommerziellen Anwendung.
Zu den aktuellen Entwicklungs- schwerpunkten antithrombogener Kathetermodifikationen gehören:
1. Hydrogele
In grober Vereinfachung geht man davon aus, daß eine geringe Dif- ferenz der Oberflächenenergien zwi- schen Kunststoff und benetzendem Medium zu einer geringen Anheftung und Aktivierung von Thrombozyten führt (59). Eine geringe Oberflächen- energie soll zudem zu einer geringeren Adhäsion von Blutproteinen führen.
Der theoretische Ansatz für solch bio- mimetische Oberflächen ist mit der Entwicklung von Hydrogelen (wasser-
aufnehmende Polymere) erfüllt. Al- lerdings wurde über die Instabilität von Hydrogel-Beschichtungen be- richtet (60). Trotz initialer Athrombo- genität können Oberflächen-Irregula- ritäten die Thrombogenität erhöhen (47, 60). Knicken, Falten oder auch nur das Führen des Katheters kann bei der Insertion zu Fissuren empfind- licher Oberflächenschichten führen (61, 62). In den USA mußten kürzlich die beliebten Aquavene®-Midline- Katheter vom Markt genommen wer- den, da diese quellbaren Katheter zu
allergischen Reaktionen des Sofort- typs führten (111–113).
2. Beschichtungen mit Heparin, Heparinoiden oder Bestandteilen von Zellmembranen
Es wurden in den letzten 30 Jah- ren drei unterschiedliche Ansätze ent- wickelt, wie Heparin (oder andere Glukosaminglykane) an Katheter- beziehungsweise Fremdkörpermate- rial gebunden werden kann:
1 die physiko-chemische Ad- sorption (61, 63, 64, 65)
1die kovalente (chemische) An- bindung des Heparins (oder Hepa- rinoiden) an die Oberfläche (66–70)
1oder die Einarbeitung des He- parins in das Material zur kontrollier- ten Antithrombotika-Freisetzung bei Insertion des Katheters (71).
All diese Systeme werden zur Zeit kommerziell angeboten. In der interventionellen Kardiomedizin (Ballondilatation) sind die physiko- chemisch-beschichteten Katheter schon länger im Einsatz; diese Katheter haben nur wenige Stun- den Blutkontakt.
Bei zentralen Ve- nenkathetern hingegen schei- terte bislang die breite Marktein- führung an prak- tischen Gesichts- punkten:
Physikalisch adsorbiertes He- parin löst sich in- nerhalb von Mi- nuten oder Stun- den von der Oberfläche nach Insertion im Blut- gefäß ab (65). Nach dieser Zeit be- steht kein antithrombogener Schutz mehr. Weitere Schwierigkeiten in der praktischen Umsetzung sind die Sta- bilität des Heparins bei der Sterilisa- tion, bezüglich der Haltbarkeit und bei der Handhabung des Katheters.
Kovalent gebundene Heparin- beschichtungen, welche als biomime- tische Oberflächen fungieren, werden in der Zwischenzeit erfolgreich für Dialyseschläuche und Blutoxygena- toren vertrieben. Aber auch hier wartet man auf eine randomisierte,
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Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von koagulase-negativen Staphylo- kokken, die einen zentralen Venenkatheter besiedeln
kontrollierte klinische Anwendungs- studie über 36 Stunden hinaus (70).
Katheter im Blutkontakt können der sogenannten Biodegradation un- terliegen. Intravasale Bestandteile wie Enzyme, Makrophagen oder Granulozyten werden je nach ihrer Affinität zum Oberflächenmaterial mit der Zeit auch fest verbunde- ne Heparinbeschichtungen abbauen können.
Ein weiterer erfolgversprechen- der Weg ist die Inkorporierung von Heparin (-oiden, Thrombozytenag- gregationshemmern) in das Innere von Kathetermaterialien. Der Wirk- stoff soll per kontrollierter Diffusion aus dem Schlauchinneren an die Oberfläche abgegeben werden und le- diglich in dieser Mikroumgebung die antithrombogene Wirkung ausüben, ohne zu systemischen Nebenwirkun- gen zu führen (71).
Außer einigen ermutigenden An- sätzen der frühen achtziger Jahre exi- stiert kein System, welches eine kon- trollierte Heparin-Abgabe aus einem kompakten Schlauchmaterial über ei- nen längeren Zeitraum realisiert. In England und den USA werden neuer- dings Beschichtungen mit Phospholi- piden und Hyaluronsäure angeboten.
Auch hier konnte für beschichtete Katheter noch kein eindeutiger Nach- weis für klinische Effizienz erbracht werden.
Hartnäckige Infektionen
Katheterassoziierte Infektionen sind häufiger, als es den Anwendern bislang bewußt war (8–13). Die Vari- anz der Infektionsraten hängt von dem Typ der veröffentlichen Studie (prospektiv oder retrospektiv) und der Art der Katheter ab (peripher, zentral, ein-, mehrlumig) und variiert in einem Bereich von einem und 45 Prozent mit einem Mittelwert von zirka fünf Prozent (72). Eine Bak- teriämie wird bei peripheren intra- venösen Kathetern mit 0,2 Prozent der Fälle, bei arteriellen Kathetern mit zirka einem Prozent, bei zentral- venösen Kathetern bei etwa drei bis fünf Prozent und bei Hämodialyse- kathetern mit zehn Prozent gezählt (7, 12, 13, 75).
Insgesamt ist es heute belegt, daß bei längerer Dauer der Insertion des Katheters die Infektionsrate ansteigt (73, 74). Da der Zugang zum Gefäß auf invasivem Wege offengehalten wird und eine geringfügige Kontami- nation mit Hautkeimen auch bei „sau- beren Operationen“ häufig nachge- wiesen wurde (81, 82), wird eine bak- terielle Besiedelung von Kathetern als kausales Phänomen aufgefaßt (79). Infektionen auf Fremdkörper- materialien sind sehr hartnäckig, da die Bakterien, sich mit einer Schleim- schicht schützend, in der Lage sind, auf Kunststoffoberflächen inaktiv zu persistieren (76, 77).
Verhinderung der Fremdkörperinfektion
Aseptische Techniken: Werden beim Legen des Katheters und der Katheterpflege sämtliche aseptischen Techniken strikt eingehalten, sinkt auch die Häufigkeit der katheterindu- zierten Infektion signifikant (79); bei Nichteinhaltung steigt die Infektions- rate (80). Andere präventive Maß- nahmen wie das Anlegen eines subku- tanen Cuffs, transparentes Dressing, lokale Applikation von Mupirocin und der regelmäßige Katheterwechsel nach drei Tagen werden durchaus kontrovers diskutiert.
Katheterbeschichtungen: Drei Substanzgruppen stehen zur antimi- krobiellen Beschichtung von Kathe- termaterialien zur Verfügung:
cSilber- beziehungsweise Silber- ionen als sogenannte oligodynamisch wirksame Schwermetalle,
cAntiseptika und cAntibiotika.
Seit Jahren gibt es eine Reihe sehr ermutigender Laborversuche mit Beschichtungen dieser drei Substanz- gruppen (83–110). Diese Versuche ha- ben sich in der klinischen Praxis aller- dings nicht voll bestätigt (90, 91, 102), ein Teil davon befindet sich in klini- schen Untersuchungen (88).
Das momentan vielverspre- chendste System, eine Katheterbe- schichtung mit Silbersulfadiazin und Chlorhexidin, zeigte in den bisheri- gen randomisierten, multizentrischen klinischen Studien widersprüchliche Resultate beziehungsweise Reduk-
tion von Katheterinfektionen, Kathe- tersepsis und septischer Thrombem- bolie (1, 2, 114–120). Alternativ bie- ten sich antibiotikahaltige Katheter an, welche in der Mikroumgebung der Katheteroberflächen bakterizide Wirkstoffspiegel schaffen, ohne sy- stemisch wirksame Konzentrationen zu erreichen (77, 85, 86, 87, 93–103, 106–110). Erste klinische Ergebnisse zu einem entsprechend ausgerüsteten Kathether scheinen erfolgverspre- chend zu sein, weitere klinische Un- tersuchungen müssen erfolgen, um diese Daten auch abzusichern (109);
obwohl auch hier die Beschichtung wegen der hohen Resistenzrate gegen Tetracycline kontrovers diskutiert wird.
Wie schwierig bei solchen Kathe- termodifikationen nach erfolgreichen Laborversuchen der Nachweis klini- scher Effizienz ist, zeigen allein die Versuche zur antimikrobiellen Be- schichtung von urologischen Kathe- tern. Hier gibt es trotz 30jähriger Ent- wicklungsarbeit momentan keine Mo- difikation, welche in der Lage ist, zu- verlässig eine Bakteriämie bezie- hungsweise bakterielle Entzündung des Urogenitaltrakts klinisch beweis- bar zu unterdrücken (105). Die An- wendung antimikrobiell ausgerüste- ter Katheter kann ein zukünftiger Schritt für die Reduktion nosokomia- ler Infektionen auf Intensivstationen sein, wenn einwandfrei klinische Effi- zienz dokumentiert wird.
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift der Verfasser Dr. rer. nat. Dr. med.
Jörg M. Schierholz Prof. Dr. med. Dr. h. c.
Gerhard Pulverer Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität zu Köln Goldenfelsstraße 19–21 50935 Köln
PD Dr. med. Alexis F. E. Rump Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie der RWTH Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
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