Qualität von Phytopharmaka

Qualität von Phytopharmaka

Einführung

&

Regulatorische Rahmenbedingungen

Die Natur als Vorbild

- Entwicklung besser wirksamer Arzneimittel -

Weidenrinde Mohn (Opium)

Salicin

Acetylsalicylsäure Aspirin®

Morphin

Tilidin Valoron®

Taxus sp.

- Partialsynthetische Herstellung von Taxoiden -

Taxus brevifolia Taxus baccata

10-Desacetylbaccatin III

Lebensmittel Phytopharmaka Homöopathika

Prävention

Befindlichkeitsstörungen

Rationale Phytotherapie

• Indikationsbezogener Wirksamkeitsnachweis

• Belegte

Unbedenklichkeit

Traditionelle Phytotherapie

• Wirksamkeit und Unbedenklichkeit werden

aus der tradierten Anwendung abgeleitet

Pflanzenheilkunde

• Kein

Wirksamkeitsnachweis mit naturwissenschaftlichen

Methoden

• Keine Angaben zur Unbedenklichkeit

Behandlungsbedürftige Erkrankungen

Nach pharmazeutischen Regeln hergestellte Darreichungsformen Pharmakodynamische

Unterschiede zwischen Nahrungsergänzungsmittel-Claims und Indikationsansprüchen pflanzlicher Arzneimittel

Arzneimittel

"Krankheit"

heilen, lindern

Kurative Aussagen

• "Zur Durchspülungstherapie bei leichten Harnwegsinfekten"

• "Zur Therapie leichter steno- kardischer Beschwerden bei Herzinsuffizienz entsprechend

Stadium II nach NYHA"

• " unterstützende Therapie bei

Nahrungsergänzungsmittel (Food Supplements)

"Gesundheit"

erhalten, stärken Aussagen zu

Protektion und Prävention

• "Hilft, die Gesundheit der Harnwege zu verbessern"

• "Hilft, kardiovaskuläre Funktionen und ein gesundes Kreislaufsystem

aufrecht zu erhalten"

• "Hilft zur Aufrechterhaltung der

Rationale Phytotherapie

(Allopathie)

Therapierichtung der naturwissenschaftlich begründeten Medizin.

Durch Anwendung von Arzneimitteln wird versucht, der Krankheit kausal oder symptomatisch

entgegen zu wirken.

Heilung

Es gelten Dosis-Wirkungs- beziehungen: eine höhere Dosis hat in der Regel eine

stärkere Wirkung zur Folge.

Klinische

Therapierichtung mit eigener, nicht naturwissenschaftlich begründeten Anschauung.

Das homöpathische Arzneimittel ruft beim

Gesunden ein der Krankheit entsprechendes

Krankheitsbild

(Arzneimittelbild) hervor.

"Heilung, Unterstützung Linderung, Besserung..."

Wirkungsstärke steigt mit zunehmender Verdünnung

(sog. Dynamisierung)

Homöopathie Traditionelle

Phytotherapie

Therapierichtung die sich aus der volksheilkundlich tradierten Anwendung von

Pflanzen ableitet.

Mit der Anwendung von Arzneimitteln wird die Krankheit entsprechend überlieferter Erfahrungen

behandelt.

"Unterstützung, Besserung, Linderung..."

Es gelten Dosis-Wirkungs- beziehungen: eine höhere Dosis hat in der Regel eine

stärkere Wirkung zur Folge.

Klinische

AMG I (1961)

Erstes einheitliches Arzneimittelgesetz in der Bundesrepublik Deutschland.

Neue Arzneimittel werden zentral beim Bundesgesundheitsamt registriert.

AMG II (1976)

Neue Arzneimittel werden im Zulassungsverfahren auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geprüft (§ 22-24 AMG).

Die bereits im Verkehr befindlichen (registrierten) Arzneimittel werden im

Arzneimittelgesetz (AMG)

§ 2 Arzneimittelbegriff

(1) Arzneimittel sind Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen Körper

1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen,...

§ 3 Stoffbegriff

Stoffe im Sinne dieses Gesetzes sind

1. Chemische Elemente und chemische Verbindungen sowie deren natürlich vorkommende Gemische und Lösungen,

2. Pflanzen, Pflanzenteile und Pflanzenbestandteile in bearbeitetem oder unbearbeitetem Zustand,...

Definition des Arzneimittelbegriffs

Das Bundesministerium wird ermächtigt, nach Anhörung von

Sachverständigen aus der medizinischen und pharmazeutischen

Wissenschaft und Praxis durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24, auch in

Verbindung mit § 38 Abs. 2 bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige

Bundesoberbehörde zu regeln.

Die Vorschriften müssen dem jeweils gesicherten Stand der

wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und sind laufend an diesen anzupassen, ...

§ 26 Arzneimittelprüfrichtlinien

Verwaltungsvorschrift, tritt durch RechtsVO in Kraft.

Arzneimittel dürfen nach § 77 AMG nur zugelassen werden, wenn sie den jeweils gültigen Arzneimittelprüfrichtlinien entsprechen.

§ 26 Arzneimittelprüfrichtlinien

 CTD verbindlich



Alle EU-Leitlinien (EMA), die finalisiert sind, sind verbindlich



Ph. Eur. ist verbindlich



Für die Herstellung ist die AMWHV für pharmazeutische Unternehmer verbindlich

 Es müssen alle klinische Studien angegeben werden, Formal für alle Präparate gültig

§ 26 Arzneimittelprüfrichtlinien

The body of European Union legislation in the pharmaceutical sector is compiled in the publications "The Rules governing medicinal products in the European Union ", Volume 1 and Volume 5.

The basic legislation is supported by a series of guidelines that are also published in the following volumes of "The Rules governing medicinal products in the European Union ":

 Volume 2 and 6 (Notice to Applicants and regulatory guidelines)

 Volume 3 and 7 (scientific guidelines)

 Volume 4 (GMP guidelines)

 Volume 8 (Maximum Residue Limits)

 Volume 9 (Pharmacovigilance guidelines)

Pharmaceutical Legislation - EU

EU-Guidelines

 Draft: Procedure for European Union guidelines and related

documents within the pharmaceutical legislative framework (EMEA/

P/24143/04):

- Regulatory Guidelines

- Scientific Guidelines (Quality, Safety and Efficacy) - GMP Guidelines

- Maximum Residue Limits Guidelines - Herbal Medicinal Products Guidelines - EDQM and the European Pharmacopeia

Pharmaceutical Guidelines - EU

 Draft: Procedure for European Union guidelines and related

documents within the pharmaceutical legislative framework (EMEA/

P/24143/04):

- Public Statements - Reflection Paper

- Question and Answer Documents

- Compilation of Community Procedures on Inspection and Exchange of Information

Other Documents

ICH-Prozess

ICH Stering Committee

• Europäische Kommission

• European Federation of of Pharmaceutical Industry Association

• Japanisches Ministerium für Gesundheit

• Japanese Pharmaceutical Manufacturers Association

• FDA

• Pharmaceutical Research and Manufactures of America

und Beobachter

ICH-Prozess

Step 1: Entwurf durch das ICH Steering Committee (Leitung) und Expertengruppe

Step 2: Weiterleitung zur formalen Konsultation an die drei nationalen Behörden

Step 3: Erneute Diskussion in der Expertengruppe

Step 4: Verabschiedung durch das Steering Committee /

Empfehlung an die nationalen Behörden zur Annahme

Step 5: Nationale Umsetzung

ICH Guidance Documents

Quality Guidelines I

Stability

Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision) Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q1C Stability Testing for New Dosage Forms

Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Products Q1E Evaluation of Stability Data

Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV Analytical Validation

Q2A Text on Validation of Analytical Procedures

Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology Impurities

Q3A(R) Impurities in New Drug Substances (Revised) Q3B(R) Impurities in New Drug Products (Revised)

ICH Guidance Documents

Quality Guidelines II

Pharmacopoeias Q4 Pharmacopoeias

Q4A Pharmacopoeial Harmonisation

Q4B Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability Quality of Biotechnological Products

Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin Q5B Quality of Biotechnological Products : Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of

r-DNA Derived Protein Products

Q5C Quality of Biotechnological Products : Stability Testing of Biotechnological/Biological Products

Q5D Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products

Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process Specifications

Definitionen I

Characteristic constituents are chemically defined substances or groups of substances that are specific for a medicinal plant and can be used for identification purposes.

Constituents with known therapeutic activity: are chemically defined substances or groups of substances which are generally accepted to contribute substantially to the therapeutic activity of a herbal substance, a herbal preparation or a herbal medicinal

product.

Herbal medicinal products: any medicinal product, exclusively

containing as active substances one or more herbal substances or one or more herbal preparations, or one or more such herbal

substances incombination with one or more such herbal preparations.

Definitionen II

Herbal preparations: are obtained by subjecting herbal substances to treatments such as extraction, distillation, expression, fractionation, purification,

concentration or fermentation. These include comminuted or powdered herbal substances, tinctures, extracts, essential oils, expressed juices and processed exudates.

Herbal substances: all mainly whole, fragmented or cut plants, plant parts, algae, fungi, lichen in an unprocessed, usually dried form but sometimes fresh.

Certain exudates that have not been subjected to a specific treatment are also considered to be herbal substances. Herbal substances are precisely defined by the plant part used and the botanical name according to the binomial

system (genus, species, variety and author).

The term ”herbal substance” should be considered as equivalent to the term

”herbal drug” as defined in the European Pharmacopoeia.

The term ”herbal preparation” should be considered as equivalent to the term

”herbal drug preparation” as defined in the European Pharmacopoeia.

Definitionen III

Quantification: means adjusting the herbal substance or herbal preparation to a defined range of constituents (active markers) exclusively achieved by blending different batches of herbal substances.

Standardisation: means adjusting the herbal substance/

preparation to a defined content of a constituent or a group of constituents with known therapeutic activity respectively either by adding excipients or by blending batches of the herbal substance and/or herbal

preparation (e.g. standardisedextracts).

Definitionen IV

Markers: are chemically defined constituents or groups of

constituents of a herbal substance, a herbal preparation or a

herbal medicinal product which are of interest for control purposes independent of whether they have any therapeutic activity. Markers serve to calculate the quantity of herbal substance(s) or herbal

preparation(s) in the herbal medicinal product if the marker has been quantitatively determined in the herbal substance or herbal preparation.

There are two categories of markers: Analytical markers are constituents or groups of constituents that serve solely for

analytical purposes. Active markers are constituents or groups of constituents which are generally accepted to contribute to the therapeutic activity.

Definitionen V

Specification: A list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of

criteria to which a herbal substance/preparation or herbal

medicinal product should conform to be considered acceptable for its intended use. "Conformance to specifications" means that the herbal aubstance/preparation and/or herbal medicinal product,

when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are binding quality

standards that are agreed to between competent regulatory authorities and applicants.

§ 55 AMG I

(1) Das Arzneibuch ist eine vom Bundesministerium bekannt gemachte

Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von Arzneimitteln und den bei ihrer

Herstellung verwendeten Stoffen. ²Das Arzneibuch enthält auch Regeln für die Beschaffenheit von Behältnissen und Umhüllungen.

(2) Die Regeln des Arzneibuchs werden von der Deutschen Arzneibuch-

Kommission oder der Europäischen Arzneibuch-Kommission beschlossen. ²Die Bekanntmachung der Regeln kann aus rechtlichen oder fachlichen Gründen abgelehnt oder rückgängig gemacht werden.

(3) Die Deutsche Arzneibuch-Kommission hat die Aufgabe, über die Regeln des Arzneibuches zu beschließen und das Bundesministerium bei den Arbeiten im Rahmen des Übereinkommens über die Ausarbeitung eines Europäischen Arzneibuches zu unterstützen.

….

(8) Arzneimittel dürfen nur hergestellt und zur Abgabe an den Verbraucher im Geltungsbereich dieses Gesetzes in den

Verkehr gebracht werden, wenn die in ihnen enthaltenen Stoffe und ihre Darreichungsformen den anerkannten

pharmazeutischen Regeln entsprechen.

²

Arzneimittel dürfen ferner zur Abgabe an den Verbraucher im Geltungsbereich dieses Gesetzes nur in den Verkehr gebracht werden, wenn ihre Behältnisse und Umhüllungen, soweit sie mit den

Arzneimitteln in Berührung kommen, den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen.

§ 55 AMG II

§ 55 AMG III

Die im Arzneibuch enthaltenen anerkannten Qualitätsregeln bilden Maßstäbe

– für die Beurteilung der Arzneimittel nach § 8,

– für die Entscheidung über die Zulassung nach § 25 Abs. 2 Nr. 3, – für die Entscheidung über die Registrierung nach § 39 Abs. 2 Nr. 3,

– für die amtliche Untersuchung von Arzneimittelproben nach § 64 Abs. 3, – für Maßnahmen der Überwachungsbehörden nach § 69 Abs. 1 Nr. 2, – für die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln nach §§ 5 und 6 PharmBetrV,

– für die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln nach § 6 der Apothekenbetriebsordnung,

– für die Herstellung und Prüfung der Tierarzneimittel nach § 5 Abs. 1 bzw. § 8 Abs. 2.

Ph. Eur. 2.8: METHODS IN PHARMACOGNOSY (I)

2.8.1. Ash insoluble in hydrochloric acid 2.8.2. Foreign matter

2.8.3. Stomata and stomatal index 2.8.4. Swelling index

2.8.5. Water in essential oils

2.8.6. Foreign esters in essential oils

2.8.7. Fatty oils and resinified essential oils in essential oils 2.8.8. Odour and taste of essential oils

Ph. Eur. 2.8: METHODS IN PHARMACOGNOSY (II)

2.8.9. Residue on evaporation of essential oils 2.8.10. Solubility in alcohol of essential oils 2.8.11. Assay of 1,8-cineole in essential oils

2.8.12. Determination of essential oils in vegetable drugs 2.8.13. Pesticide residues

2.8.14. Determination of tannins in herbal drugs 2.8.15. Bitterness value

2.8.16. Dry residue of extracts 2.8.17. Loss on drying of extracts

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales

DEFINITON

Herbal drugs are mainly whole, fragmented, or broken plants, parts of plants, algae, fungi or lichen, in an unprocessed state, usually in dried form but sometimes fresh. Certain exudates that have not been subjected to a specific treatment are also considered to be herbal drugs. Herbal drugs are precisely defined by the botanical scientific name according to the binominal system (genus, species, variety and author).

Whole describes a herbal drug that has not been reduced in size and is presented, dried or undried, as harvested; for example: dog rose, bitter fennel or sweet fennel, Roman chamomile flower.

.

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales

Fragmented describes a herbal drug that has been reduced in size after harvesting to permit ease of handling, drying and/or

packaging; for example: cinchona bark, rhubarb, passion flower.

Broken describes a herbal drug in which the more-fragile parts of the plant have broken during drying, packaging or transportation;

for example: belladonna leaf, matricaria flower, hop strobile.

Cut describes a herbal drug that has been reduced in size, other than by powdering, to the extent that the macroscopic description in the monograph of the herbal drug can no longer be applied.

When a herbal drug is cut for a specific purpose that results in the cut herbal drug being homogeneous, for example when cut for

herbal teas, it is a herbal drug preparation. Certain cut herbal drugs

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales A herbal drug that complies with its monograph and is

subsequently cut for extraction shall comply in its cut form, except for its macroscopic description, with the monograph for that herbal drug, unless otherwise justified.

The term herbal drug is synonymous with the term herbal

substance used in European Community legislation on herbal medicinal products.

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales

PRODUCTION

Herbal drugs are obtained from cultivated or wild plants. Suitable collection, cultivation, harvesting, drying, fragmentation and storage conditions are essential to guarantee the quality of herbal drugs.

Herbal drugs are, as far as possible, free from impurities such as soil, dust, dirt and other contaminants such as fungal, insect and other animal contaminations. They are not rotten.

If a decontaminating treatment has been used, it is necessary to demonstrate that the constituents of the plant are not affected and that no harmful residues remain. The use of ethylene oxide is

prohibited for the decontamination of herbal drugs.

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales IDENTIFICATION

Herbal drugs are identified using their macroscopic and

microscopic descriptions and any further tests that may be required (for example, thin-layer chromatography).

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales

TESTS

Foreign matter (2.8.2). Carry out a test for foreign matter, unless otherwise prescribed or justified and authorised. The content of foreign matter is not more than 2 per cent m/m, unless otherwise prescribed or justified and authorised. An appropriate specific test may apply to herbal drugs liable to be adulterated. It may not be possible to perform the test for foreign matter on a herbal drug that is cut, as described under Definition, for either a specific purpose or for extraction. Under these circumstances the cut material is

presumed to comply with the test for foreign matter providing that the herbal drug prior to cutting was compliant with this test

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales

TESTS

Loss on drying (2.2.32). Carry out a test for loss on drying, unless otherwise prescribed or justified and authorised.

Water (2.2.13). A determination of water may be carried out instead of a test for loss on drying for herbal drugs with a high essential-oil content.

Pesticides (2.8.13). Herbal drugs comply with the requirements for pesticide residues. The requirements take into account the nature of the plant, where necessary the preparation in which the plant might be used, and where available the knowledge of the complete record of treatment of the batch of the plant.

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales

TESTS

Microbial contamination. Recommendations on the microbiological

quality of herbal medicinal products consisting solely of one or more herbal drugs are given in the text 5.1.4. Microbiological quality of pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use.

Heavy metals (2.4.27). Unless otherwise stated in an individual monograph or unless otherwise justified and authorised:

— cadmium: maximum 1.0 ppm;

— lead: maximum 5.0 ppm;

— mercury: maximum 0.1 ppm.

Where necessary, limits for other heavy metals may be required.

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales

TESTS

Where necessary herbal drugs comply with other tests, such as the following, for example.

Total ash (2.4.16).

Ash insoluble in hydrochloric acid (2.8.1).

Extractable matter.

Swelling index (2.8.4).

Bitterness value (2.8.15).

Aflatoxin B1 (2.8.18). Where necessary, limits for aflatoxins may be required.

Ochratoxin A (2.8.22). Where necessary, a limit for ochratoxin A may be required.

HERBAL DRUGS

Plantae medicinales

ASSAY

Unless otherwise prescribed or justified and authorised, herbal drugs are assayed by an appropriate method.

STORAGE

Protected from light.

EXTRACTS Extracta Definition

DEFINITION

Extracts are preparations of liquid (liquid extracts and tinctures), semi-solid (soft extracts and oleoresins) or solid (dry extracts) consistency, obtained from herbal drugs or animal matter, which are usually in a dry state.

Where medicinal products are manufactured using extracts of animal origin, the requirements of chapter 5.1.7. Viral safety apply.

Different types of extract may be distinguished. Standardised extracts are adjusted within an acceptable tolerance to a given content of constituents with known therapeutic activity; standardisation is achieved by adjustment of the extract with inert material or by blending batches of extracts.

Quantified extracts are adjusted to a defined range of constituents;

adjustments are made by blending batches of extracts. Other extracts are essentially defined by their production process (state of the herbal drug or animal matter to be extracted, solvent, extraction conditions) and their

EXTRACTS Extracta Production

Extracts are prepared by suitable methods using ethanol or other suitable

solvents. Different batches of the herbal drug or animal matter may be blended prior to extraction. The herbal drug or animal matter to be extracted may

undergo a preliminary treatment, for example, inactivation of enzymes, grinding or defatting. In addition, unwanted matter may be removed after extraction.

Herbal drugs, animal matter and organic solvents used for the preparation of extracts comply with any relevant monograph of the Pharmacopoeia. For soft and dry extracts where the organic solvent is removed by evaporation,

recovered or recycled solvent may be used, provided that the recovery procedures are controlled and monitored to ensure that solvents meet

appropriate standards before re-use or admixture with other approved materials.

Water used for the preparation of extracts is of a suitable quality. Except for the test for bacterial endotoxins, water complying with the section on Purified water in bulk in the monograph on Purified water (0008) is suitable. Potable water may be suitable if it complies with a defined specification that allows the consistent production of a suitable extract.

EXTRACTS Extracta Production

Where applicable, concentration to the intended consistency is carried out using suitable methods, usually under reduced pressure and at a

temperature at which deterioration of the constituents is reduced to a

minimum. Essential oils that have been separated during processing may be restored to the extracts at an appropriate stage in the manufacturing process. Suitable excipients may be added at various stages of the manufacturing process, for example to improve technological qualities

such as homogeneity or consistency. Suitable stabilisers and antimicrobial preservatives may also be added.

Extraction with a given solvent leads to typical proportions of characterised constituents in the extractable matter; during production of standardised and quantified extracts, purification procedures may be applied that

increase these proportions with respect to the expected values; such extracts are referred to as ‘refined’

EXTRACTS Extracta Identification

IDENTIFICATION

Extracts are identified using a suitable method.

TESTS

Where applicable, as a result of analysis of the herbal drug or animal matter used for production and in view of the production process, tests for microbiological quality (5.1.4), heavy metals, aflatoxins, pesticide residues (2.8.13) in the extracts may be necessary.

ASSAY

Wherever possible, extracts are assayed by a suitable method.

LIQUID EXTRACTS - Extracta fluida Definition

DEFINITION

Liquid extracts are liquid preparations of which, in general, 1 part by mass or volume is equivalent to 1 part by mass of the dried herbal drug or animal matter. These preparations are adjusted, if necessary, so that they satisfy the requirements for content of solvent, and, where applicable, for constituents.

LIQUID EXTRACTS Extracta fluida Production

PRODUCTION

Liquid extracts are prepared by using ethanol of suitable

concentration or water to extract the herbal drug or animal matter, or by dissolving a soft or dry extract (which has been produced by using the same strength of extraction solvent as is used in

preparing the liquid extract by direct extraction) of the herbal drug or animal matter in either ethanol of suitable concentration or water.

Liquid extracts may be filtered, if necessary.

A slight sediment may form on standing, which is acceptable as long as the composition of the liquid extract is not changed

significantly.

LIQUID EXTRACTS Extracta fluida Tests

TESTS

Relative density (2.2.5). Where applicable, the liquid extract complies with the limits prescribed in the monograph.

Ethanol (2.9.10) For alcoholic liquid extracts, carry out the determination of ethanol content. The ethanol content complies with that prescribed.

Methanol and 2-propanol (2.9.11): maximum 0.05 per cent V/V of methanol and maximum 0.05 per cent V/V of 2-propanol for alcoholic extracts unless otherwise prescribed.

Dry residue (2.8.16) Where applicable, the liquid extract complies with the limits prescribed in the monograph, corrected if necessary, taking into

account any excipient used.

Tinctures tincturae Definition and procuction

DEFINITION

Tinctures are liquid preparations which are usually obtained using either

1 part of herbal drug or animal matter and 10 parts of extraction solvent or 1 part of herbal drug or animal matter and 5 parts of extraction solvent.

PRODUCTION

Tinctures are prepared by maceration or percolation (outline methodology is given below) using only ethanol of a suitable concentration for extraction of the herbal drug or animal matter, or by dissolving a soft or dry extract (which has been produced using the same strength of extraction solvent as is used in

preparing the tincture by direct extraction) of the herbal drug or animal matter in ethanol of a suitable concentration. Tinctures are filtered, if necessary.

Tinctures are usually clear. A slight sediment may form on standing which is

acceptable as long as the composition of the tincture is not changed significantly.

Tinctures tincturae Production

Production by maceration

Unless otherwise prescribed, reduce the herbal drug or animal matter to be

extracted to pieces of a suitable size, mix thoroughly with the prescribed extraction solvent and allow to stand in a closed container for an appropriate time. The residue is separated from the extraction solvent and, if necessary, pressed out. In the latter case, the 2 liquids obtained are combined.

Production by percolation

If necessary, reduce the herbal drug or animal matter to be extracted to pieces of suitable size. Mix thoroughly with the prescribed extraction solvent and allow to stand for an appropriate time. Transfer to a percolator and allow the percolate to flow at room temperature slowly making sure that the herbal drug or animal matter to be extracted is always covered with the remaining extraction solvent. The residue may be pressed out and the expressed liquid combined with the percolate.

Tinctures - tincturae Tests and Storage

TESTS

Relative density (2.2.5). Where applicable, the tincture complies with the limits prescribed in the monograph.

Ethanol (2.9.10). The ethanol content complies with that prescribed.

Methanol and 2-propanol (2.9.11): maximum 0.05 per cent V/V of

methanol and maximum 0.05 per cent V/V of 2-propanol, unless otherwise prescribed.

Dry residue (2.8.16) Where applicable, the tincture complies with the limits prescribed in the monograph, corrected if necessary, taking into account any excipient used.

STORAGE

Protected from light

Soft extracts - extracta spissa

DEFINITON

Soft extracts are semi-sold preparations obtained by evaporation or partial evaporation of the solvent used for extraction.

TESTS

Dry residue (2.8.16). The soft extract complies with the limits prescribed in the monograph.

Solvents. Where applicable, a monograph on a soft extract prescribes a limit test for the solvent used for extraction.

STORAGE

Protected from light.

Dry extracts - extracta sicca

DEFINITON

Dry extracts are solid preparations obtained by evaporation of the solvent used for their production. Dry extracts usually have a loss on drying or a water content of not greater than 5 per cent m/m.

TESTS

Water (2.8.13). Where applicable, the dry extract complies with the limits prescribed in the monograph.

Loss on drying (2.8.17) Where applicable, the dry extract complies with the limits prescribed in the monograph.

Solvents. Where applicable, a monograph on a dry extract prescribes a limit test for the solvent used for extraction.

HERBAL DRUG PREPARATIONS

Plantae medicinales praeparatore

DEFINITON

Herbal drug preparations are ►homogeneous products obtained by subjecting herbal drugs to treatments such as extraction, distillation, expression, fractionation, purification, concentration or fermentation.

Herbal drug preparations include, for example, extracts, essential oils, expressed juices, processed exudates, and herbal drugs that have been subjected to size reduction for specific applications, for example herbal drugs cut for herbal teas or powdered for encapsulation.

Herbal teas comply with the monograph Herbal teas (1435).

NOTE: the term comminuted used in European Community legislation on herbal medicinal products describes a herbal drug that has been either cut or powdered.

The term herbal drug preparation is synonymous with the term herbal

Drogenzubereitungen

Drogenzubereitungen sind Zubereitungen aus Drogen, wie sie unmittelbar nach der technischen Behandlung anfallen.

1. Sie können dabei ausschließlich aus pflanzlichen Bestandteilen bestehen (ohne weiteres inertes Material), d.h. nativ sein, z.B.

• Teeschnitte / Drogenpulver

• Press-Säfte

• native Trockenextrakte (native Sicca)

• Oleoresine (ölige Extrakte) ⇒ heute als „Spissa“ (Dickextrakte) bezeichnet und (neuerdings!)

2. auch weitere inerte Bestandteile enthalten, wie z.B.

• Maltodextrin, Siliciumdioxid, Lactose, etc.

als technische Hilfsmittel/Normierungsmaterial)

⇒ Trockenextrakte

• Wasser, Alkohole, pflanzliche Öle, wie z.B.

⇒ Fluid-/Dickextrakte

⇒ Tinkturen

⇒ Ölmazerate

Definition Drogenzubereitung

„Native“ Drogenzubereitungen sind in vielen Fällen wegen ihrer physikalischen Instabilität nur Intermediärprodukte.

Zur Klarstellung des Begriffs Drogenzubereitung sollte unterschieden werden in:

⇒ Die native Drogenzubereitung (bisher: Drogenzubereitung)

⇒ Die nicht native Drogenzubereitung (bisher: Extraktzubereitung)

Nicht native Drogenzubereitungen (bisher: Extraktzubereitungen)

Spissa/Dickextrakte zähflüssige Extrakte

Sie enthalten Extraktionsmittel z.B.

⇒ Wasser

⇒ Propylenglykol-/Glycerin-Gemische Sicca/Trockenextrakte

Sie enthalten technische Hilfsstoffe/

Normierungsmaterial,z.B.

⇒ Maltodextrin, SiO2, Glucosesiruup (getrocknet) Fluida/Tincturae/

Flüssigextrakte/Tinkturen Sie enthalten in der Regel:

⇒ Ethanol/Wasser bzw. deren Gemische

„alkoholfreie“, flüssige Extraktzubereitungen

Sie enthalten meist:

⇒ Propylenglykol/Glycerin/Wasser bzw. deren Gemische Ölmazerate Sie enthalten pflanzliche Öle, z.B.

⇒ Rapsöl, Olivenöl

Nicht native Drogenzubereitungen sind native Drogenzubereitungen, die neben den nativen (genuinen) Pflanzeninhaltsstoffen noch weitere inerte Bestandteile enthalten

Allgemeine Extraktionsmöglichkeiten für pflanzliche Drogen

1. Mazerationen (Gleichgewichtsextraktionen)



Verfahren, die zur Einstellung eines Konzentrationsgleichgewichtes zwichen Eluat und Drogenrückstand führen.

2. Perkolationen (erschöpfende Extraktionen)



Verfahren, bei denen die Droge mit einem definierten Auszugsmittel erschöpfend extrahiert wird, d.h. solange bis die Extraktivstoffe

„vollständig“ in das Eluat übergegangen sind.

Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Mazeration (Gleichgewichtsextraktion)

Bei Einsatz konstanter Drogenmengen nimmt der Gehalt an extra- hierbaren Inhaltsstoffen mit steigender Auszugsmittelmenge zu.

Das Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel ist damit maßgebend für die Effektivität der Extraktion.



Zur Sicherung der Chargenkonformität muss bei Mazerationsver- fahren das Verhältnis Droge zu Auszugsmittel konstant sein.



Angegeben wird ein konstantes Verhältnis z.B. 1 : 5 oder 1 : 10

Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Perkolation (erschöpfende Extraktion)

Bei Einsatz einer konstanter Drogenmenge werden bis zur

„erschöpfenden“ Extraktion je nach Beschaffenheit der Ausgangs- droge von Charge zu Charge unterschiedliche Auszugsmittelmengen benötigt.



Angegeben wird deshalb die durchschnittlich benötige Masse bzw. das Volumen des Auszugsmittels mit Spanne

z.B. Ø 1 : 12 (1 : 10 – 14).

Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Besonderheit bei Tinkturen

Das Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel wird auf der Arznei- mittelpackung von Tinkturen deklariert.

Tinkturen/Tincturae

Definition gemäß DAB/Ph.Eur.

Tinkturen werden erhalten durch ausschließliche Verwendung von Ethanol geeigneter Konzentration und üblicherweise aus:

1. 1 Teil Droge und 10 Teilen Auszugsmittel (1 : 10) (giftige Drogen) oder

2. 1 Teil Droge und 5 Teilen Auszugsmittel (1 : 5)

 abgeleitet von der Definition der Arzneibücher

Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Dabei ergibt sich in der Regel bei Tinkturen folgendes:

Nach der Extraktion und ggf. nach dem Abpressen des Ethanol- Wasser-Gemisches aus dem Drogenrückstand wird das

Verhältnis Droge zu Tinktur (= Extraktzubereitung) (=final extract) erhalten.

Verhältnis Droge zu Auszugsmittel

Verhältnis

Droge zu Tinktur Dimensionen

1 : 10 1 : 7 - 9 [m/V oder m/m]

1 : 5 1 : 4 - 4,5 [m/V oder m/m]

1 : 3 1 : 2 - 2,5 [m/V oder m/m]

Bedeutung des Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel

Gemäß Ph.Eur. Konnte früher auch das

Verhältnis von Droge zu Tinktur (final extract) deklariert werden.

Hinweis: Ein nachträgliches Auffüllen der Tinktur auf das

ursprüngliche Verhältnis von 1 : 10 oder 1 : 5 oder 1 : 3 ist nicht arzneibuchgerecht!

Tinkturen:

Natives Droge-Extrakt-Verhältnis

Was ist das DEV

_nativ^?

(natives Droge-Extrakt-Verhältnis)

Natives Droge-Extrakt-Verhältnis

1. Das DEV_nativ ist das Verhältnis der Masse eingesetzter Droge zur Masse des nach der Extraktion erhaltenen nativen, getrockneten Extraktes (= (native) Drogenzubereitung).

2. Das DEV nativ stellt auch die reziproke Angabe des erhaltenen Extraktiv- stoffgehaltes dar

70 % Ethanol

Beispiel: 400 kg 100 kg Drogenzubereitung (nativer Extrakt)

DEV_nativ = 4 : 1

DEV_nativ = 4 : 1

= 25 % der Extraktstoffausbeute

Natives Droge-Extrakt-Verhältnis

4. Das DEVnativ einer Extraktqualität ist bei vorgegebenem Auszugsmittel und Herstellverfahren keine konstante Größe, sondern naturbedingt in gewissen Grenzen variabel. Es wird in seiner natürlichen Schwankungsbreite

angegeben., z.B.

3 – 6 : 1

(= 33 – 17 % Extraktivstoffe).

Beispiel: • Baldrianwurzel-Trockenextrakt (5 : 1) (= 20 % Extraktivstoffe)

• Baldrianwurzel-Trockenextrakt (3 : 1) (= 33 % Extraktivstoffe)

3. Hohe DEVs bedeuten grundsätzlich niedrigere und niedrige DEVS höhere Extraktivstoffgehalte.

Natives Droge-Extrakt-Verhältnis

5. Das DEV_nativ wird bei Sicca auf der Arzneimittelpackung deklariert.

Es ist ein charakteristisches Qualitätsmerkmal für den jeweiligen Extrakt (= Wirkstoff).

6. Das DEVnativ wird auch dazu benötigt, die Tagesdosis (TD) an nativem Extrakt von der in der Monographie der

Kommission E für die Droge angegebenen Tagesdosis (TD) abzuleiten.

Vereinfachtes Schema der Extraktherstellung

DROGE

(getrockneter Pflanzenanteil)

Ansatz- gemisch

Pflanzlicher Auszug (Miscella/Eluat)

Dickextrakt (Spissumextrakt)

Extraktion

Trocknung Eindampfung Konzentrierung

LÖSUNGSMITTEL (Auszugs-/(LM)

Extraktionsmittel) Menge Droge

(Extrakteur)

(Verdampfer)

(Sprühturm/Vakuumband)

Menge Spissum- bzw. Siccumextrakt DEV-Ermittlung

überTrockenrückstand 0,5 g; 2-3 Std. bei 105°C)

LM = pflanzl. Öl LM = Ethanol/Wasser

Beispiele für das Verhältnis von Droge zu (nativer) Drogenzubereitung (DEV

_nativ

)

1. Flores Chamomillae

• Auszugsmittel (hydrophil)

• Extraktivstoffgehalt

• DEV_nativ

 mathematische Rundungen

Wasser 12 – 18 %

 8,3 – 5,6 : 1

 6 – 8 : 1 2. Radix Eleutherococci

• Auszugsmittel (mittelpolar)

• Extraktivstoffgehalt

• DEV_nativ

 mathematische Rundungen

Ethanol 30% (V/V) 4 – 8 %

 25 – 12,5 : 1

 13 – 25 : 1 3. Rhizoma Curcumae xanth.

• Auszugsmittel (lilophil)

• Extraktivstoffgehalt

• DEV_nativ

Ethanol 96 % (V/V) 2 – 5 %

 20 – 50 : 1

Verhältnis von Droge zu (nicht nativer) Drogenzubereitung (= Extraktzubereitung)

1. Definition

Verhältnis der Masse eingesetzter Droge zur Masse der nach der Extraktion erhaltenen Extraktzubereitung

 d.h. der Masse des nativen Extraktes einschließlich des verbliebenen Extraktionsmittels oder der zugesetzten inerten Hilfsstoffe

2. Besonderheit

Das Verhältnis von Droge zu Extraktzubereitung (= final extract) wurde früher bei Fluida, Spissa und Tincturae auf der

Arzneimittelpackung deklariert. Es wurde „per definitionem“ als nativ eingestuft.

Purification, milling, inspection, blending Addition of solvent(s)

Starting materials

Extraction

Evaporation

Drying Liquid extract

Soft extract

Dry extract Refined

Extract

Evaporation

Drying

Separation of toxic compounds

Concentration of active compounds

Preparation of Extracts

Extrakt-Herstellung

gemäß European Pharmacopoeia

3. Bei Dick- und Trockenextrakten, bei denen das organische Lösungsmittel beim Eindampfen entfernt wird, kann das wiedergewonnene Lösungsmittel eingesetzt werden, vorausgesetzt, dass der Rückgewinnungsprozess kontrolliert und

sichergestellt wird, dass das Lösungsmittel geeigneten Standards entspricht.

4. Das eingesetzte Wasser muss von geeigneter Qualität sein. Das kann „Gereinigtes Wasser in bulk“ gemäß Ph.Eur. Sein, aber auch Trinkwasser, das einer definierten Spezifikation entspricht., die eine reproduzierbare Extraktqualität garantiert.

 Eur.-Monographie „Wasser für Extraktionszwecke“ ist in Vorbereitung.

Neu:

1. Verschiedene Drogenchargen können vor der Extraktion gemischt werden.

2. Drogen und organische Lösungsmittel, die zur Extraktherstellung eingesetzt werden, müssen den relevanten Arzneibuch-Monographien entsprechen.

Fluida

Definition gemäß DAB/Ph.Eur.

Fluida sind flüssige Zubereitungen, von denen im Allgemeinen

 1 Teil einem Teil der ursprünglich eingesetzten Droge entspricht (1 : 1)

Hinweis:

Fluida sind auch solche, bei denen 1 Teil Droge 2 Teilen Fluidextrakt entspricht (selten).

Beispiel:

Extr. Crataegi e fruct. fluid (1:2) Extr. Primulae e rad. fluid. (1:2)

Möglichkeiten der Herstellung von 1 : 1-Fluida nach Ph.Eur.

Hinweis:

• Beim Fluidextrakt sind Auszugs-/Lösemittel Bestandteil des nativen Extraxtes

• Das DEVnativ bezieht sich gemäß Ph.Eur.

Auf die Extraktzubereitung (= final extracts) Droge

ggf.Einstellung auf DEV 1:1

Fluidextrakt

1 : 1 Fluidextrakt

1 : 1

Fluidextrakt

Erschöpfende Perkolation + AZM*)

Direkte Perkolation

Eindampfung Fluidextrakt

+ LM

Filtration Extrakt-Verluste

Einstellung auf DEV 1 :1

Ausfällungen

Spissum- extrakt nativ

Standzeit Ca. 1 : 2-3

1 : 1

(0,9 - 1,1 : 1)

Ca. 1 : 10-12

z.B. 4 : 1 (3 – 6 : 1)

+ LM

Ausfällungen

*) = Ethanol, Ethanol-Wasser, Wasser

Vorgaben des BfArM bei Fluida

• Das BfArM verlangt neuerdings die Angabe und Deklaration des DEVs bei Fluida als Schwankungsbreite.

z.B. 0,8 – 1,2 : 1 oder 1 : 1 (0,8 – 1,2 : 1)

 In der Praxis führt dies jedoch zu Missverständnissen, da die Arzneibuch-Definition aussagt, dass aus 1 Teil Droge 1 Teil Fluidextrakt resultiert.

Das Auszugsmittel inkl. evtl. notwendiger Nacheinstellung mit Lösemittel schließt das DEV dabei mit ein.

• In anderen europäischen Ländern wird eine abweichende Deklaration von 1 : 1 oder 1 : 2 nicht verstanden.

Abgrenzung Fluida

Werden andere Auszugsmittel als Ethanol oder Wasser zur

Extraktion der Drogen verwendet, handelt es sich gemäß Ph.Eur.- Definition nicht mehr um Fluida.

Beispielsweise wurden Fluida, die über Spissa hergestellt werden, historisch bedingt oft mit Methanol- bzw. Methanol-/Wasser-

Gemischen hergestellt. Diese müssen zukünftig als ethanolisch- wässrige Auszüge von Dickextrakten deklariert werden. Der Wirkstoff ist damit der Dickextrakt.

Problem:

Bei Auflösen des Dickextraktes im entsprechenden Lösemittel kommt es über die Standzeit oft zu nicht unerheblichen Ausfällungen. Das bedeutet, dass der deklarierte Wirkstoff nicht mehr in vollem Umfang im Arzneimittel enthalten ist. Die chargenspezifische Kontrolle kann daher unter Umständen nicht durchführbar sein.

Spezifikation Fluida bei direkter Abfüllung

Aufgrund der unterschiedlichen Übergangsfaktoren der

Mischungskomponenten kann nach dem Auszug (Mazeration / Perkolation) i.d.R. nicht auf die Gehalte der Ausgangsdrogen zurückgerechnet werden. Nur teilweise kann über spezifische

Inhaltsstoffe auf Größenordnungen von Gehalten geschlossen werden, was jedoch bei Kombinationsprodukten mit vielen Drogen mit

außerordentlich hohem analytischem Aufwand verbunden ist und für die Freigabe keinen Erkenntnisgewinn bringt.

Spezifikation Fluida bei direkter Abfüllung

1. Es sind spezifische Leitsubstanzen für jede Droge zu spezifizieren. Falls dies nicht möglich ist muss dies mit produktspezifischen Daten begründet werden Die Leitsubstanzen müssen in ihrer Identität bekannt sein (Peak "X" ist nicht akzeptabel). In Ausnahmefällen, wenn eine Identifizierung nicht möglich ist, kann auch eine geeignete Charakterisierung bspw. Mittels MS akzeptabel sein. Dies muss jedoch begründet werden (z.B. bei sehr geringen Gehalten der Leitsubstanz bei gleichzeitigem Fehlen einer anderen Leitsubstanz, die höhere Gehalte hat, bzw. identifizierbar ist.)

2. Die Freigabe erfolgt über Leitsubstanzen für jede zum Auszug eingesetzte Droge (nicht chargenbezogen).

3. Für alle Leitsubstanzen sind Ranges (mit Unter- und Obergrenze) zu spezifizieren. Diese Spezifikation muss basierend auf Chargendaten

begründet werden. Es können nur solche Ranges spezifiziert werden, die auch validiert wurden (spezifizierte Ranges müssen innerhalb des validierten Ranges liegen).