Wissenschaftliche Aufbereitung zur

(1)

1 Stand 15.06.2018

„Bisphosphonat-Therapie mit Zolendronat oder Clodronat

(in der tumorspezifischen Therapie zusätzlich zur adjuvanten antihormonellen Therapie mit Aromataseinhibitoren oder Tamoxifen)“

im Anwendungsgebiet

„bei postmenopausalen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor (HR)- positivem, HER2-negativem Mammakarzinom (ohne Fernmetastasen, M0)“

als Grundlage einer Bewertung durch die Expertengruppe Off-Label Fachbereich Onkologie

Vorbemerkung

Der Gemeinsame Bundesausschusses hat mit Beschluss vom 21.04.2016 die

Expertengruppen Off-Label beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte nach § 35c Abs. 1 SGB V mit der Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse beauftragt zu „Bisphosphonat-Therapie mit Zoledronat oder Clodronat (als „add-on“ zur adjuvanten antihormonellen Therapie mit Aromataseinhibitoren oder Tamoxifen) bei Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2- negativem, postmenopausalem Mammakarzinom“.

Die Aufbereitung durch die Expertengruppe Off-Label Onkologie konzentriert sich daher auf die wissenschaftlichen Erkenntnisse zur Bisphosphonat-Therapie mit Zoledronat oder Clodronat zum Zwecke der tumorspezifischen Therapie (d. h. im Hinblick auf Auswirkungen auf patientenrelevante Endpunkte, z. B. krankheitsfreies Überleben oder Gesamtüberleben) zusätzlich (als „add-on“) zu einer adjuvanten antihormonellen Therapie mit

Aromataseinhibitoren oder Tamoxifen bei postmenopausalen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom. Sie nimmt nicht

Stellung zur Anwendung von Zoledronat oder Clodronat in palliativer Indikation bei Vorliegen von Fernmetastasen (u. a. Knochenmetastasen). Die Aufbereitung betrifft somit

(2)

2 Krankheitsstadien ohne Fernmetastasen (M0) und bei zum Zeitpunkt des Krankheitseintrittes bereits in der Postmenopause befindende Patientinnen (somit nicht prä- oder

perimenopausal erkrankte Patientinnen).

Eine systematische Aufbereitung der wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Zoledronat- oder Clodronat-Anwendungen in anderen Indikationen (z. B. zur Prävention oder Behandlung von Störungen der Knochenmineralisation und/oder zur Behandlung von Patientinnen mit

metastasiertem Mammakarzinom (M1) und/oder Patientinnen, die erst während der

Mammakarzinomtherapie durch interventionelle Maßnahmen aus der prä-/perimenopausalen Hormonsituation in die Postmenopause gelangen) ist nicht Gegenstand dieser Bewertung.

1. Angaben zum Arzneimittel a. Wirkstoff (INN)

Bei dem zu prüfenden Arzneimittel handelt es sich um die Wirkstoffe a.a. Zoledronsäure

a.b. Clodronsäure, Dinatriumclodronat (als Tetrahydrat)

b. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel Siehe Anlagen 1a und 1b

2. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Anwendungsgebiete 2.a. Anwendungsgebiete für Zoledronsäure

(gemäß Fachinformation für Zometa® 4 mg/100ml, Novartis Pharma AG, Stand der Information Juni 2017)

– Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbel- kompressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen.

– Behandlung erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzamie (TIH).

(3)

3 (gemäß Fachinformation für Aclasta® 5 mg Infusionslösung, Novartis Pharma AG, Stand der Information Juni 2017)

- Behandlung der Osteoporose

- bei postmenopausalen Frauen - bei erwachsenen Männern

mit einem erhöhten Risiko für Frakturen, einschließlich bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur,

- Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit- Glukokortikoid-Therapie

- bei postmenopausalen Frauen - bei erwachsenen Männern mit einem erhöhten Frakturrisiko,

- Behandlung von Morbus Paget des Knochens bei Erwachsenen.

2.b. Anwendungsgebiete für Clodronsäure, Dinatriumclodronat (als Tetrahydrat)

(gemäß Fachinformation für Bonefos® pro infusione, 60 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Bayer vital GmbH, Stand der Information Oktober 2015)

Hyperkalzämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen.

(gemäß Fachinformation für Ostac® 520 mg, Riemser Pharma GmbH, Stand der Information Oktober 2015)

Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (Mammakarzinom) oder infolge hämatologischer Neoplasien (Plasmozytom).

Hyperkalzämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen.

3. Epidemiologische Daten zum beurteilten Anwendungsgebiet

Das Mammakarzinom (der Brustkrebs) ist in Deutschland mit circa 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr die häufigste Krebserkrankung der Frau. Selten erkranken auch Männer, im Jahr 2012 gab es 620 Neuerkrankungen. Die 5-Jahres Prävalenz lag im Jahr 2012 bei 317.200 Frauen, und 17.748 Frauen starben 2012 in Deutschland an einem Mammakarzinom. Bei Diagnosestellung sind fast 30 Prozent aller Frauen jünger als 55 Jahre (Robert Koch-Institut

& die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg.) 2015).

(4)

4 Histologisch wird zwischen dem invasiven Mammakarzinom (ICD-10 C50) und dem nicht- invasiven Karzinom, hier insbesondere dem ductalen Carcinoma-in-situ (ICD-10 D05), unterschieden. Nachfolgend wird auf das invasive Mammakarzinom eingegangen:

Der Expression von Hormonrezeptoren (Östrogen- (ER) bzw. Progesteronrezeptor (PR)) und/oder dem HER2-Rezeptor auf den Zellen eines invasiven Mammakarzinoms kommt eine prognostische und prädiktive Bedeutung (für die Therapieentscheidung bezüglich einer zielgerichteten Systemtherapie, resp. der endokrinen bzw. anti-HER2-gerichteten Therapie) zu. In Abhängigkeit vom Expressionsstatus können Mammakarzinome in Subtypen

unterschieden werden.

Etwa 68 % aller Mammakarzinome sind Hormonrezeptor (HR)-positiv (ER-positiv und/oder PR-positiv) (Voduc et al. 2010). Die Inzidenz HER2-positiver invasiver Mammakarzinome beträgt etwa 15 % (vgl. US-amerikanische Daten des SEER-Registers, Howlader et al., 2014). Verglichen mit HER2-positiven, aber HR-negativen Tumoren oder „triple negativen“

Karzinomen (ER-, PR- und HER2-negativ) haben Patientinnen mit HR-positiven und HER2- negativen Karzinomen die günstigste Prognose (Metzger-Filho et al., 2013; Cossetti et al., 2015).

Standard in der Primärdiagnostik sind neben der Erfassung von Patientinnen-bezogenen Parametern (u. a. familien- und eigenanamnestische Risikofaktoren, Alter,

Menopausenstatus (prä-, peri- bzw. postmenopausal)) die nähere histologische Charakterisierung des Karzinoms und die Bestimmung des Ausbreitungsstadiums der Erkrankung. Dazu wird das Tumorgewebe weiter untersucht, u. a. hinsichtlich der

feingeweblichen Differenzierung (Grading), Bestimmung des Hormonrezeptor (ER, PR)- und des HER2-Status, sowie vielmals ergänzend mit Untersuchungen zur Lymphgefäß- bzw.

Gefäßinvasion und zum Proliferationsindex Ki-67. Die klinische bzw. bildgestützte

Ausbreitungsdiagnostik dient zur Feststellung des Tumorstadiums gemäß standardisierter TNM-Kriterien (bzw. gemäß AJCC- bzw. UICC-Stadien). Die hier vorliegende Fragestellung betrifft HR-positive, HER2-negative, operable Primärkarzinome in den Tumorstadien I - IIIA.

In der Primärtherapie des invasiven Mammakarzinoms werden neben den

lokaltherapeutischen Maßnahmen (Operation der Brust und der Axilla, mit/ohne zusätzlicher adjuvanter Strahlentherapie) in Abhängigkeit von den im Erkrankungsfall ermittelten

Patientinnen- und Tumor-bedingten Faktoren, die das Rückfallrisiko beeinflussen, die Indikation zur zusätzlichen, evidenzbasiert in Studien geprüften Systemtherapie (resp. der endokrinen und/oder anti-HER2-gerichteten Therapie bzw. der zytostatischen

(5)

5 Chemotherapie) abgewogen. Indikationsbezogen sind verschiedene Regime für eine neo- /adjuvante Behandlung etabliert, arzneimittelrechtlich zugelassen und verfügbar.

4. Zugelassene Wirkstoffe für das zu beurteilende Anwendungsgebiet

Das zu beurteilende Anwendungsgebiet betrifft die adjuvante, postoperative Systemtherapie bei postmenopausalen Patientinnen, deren primäres, invasives Hormonrezeptor (HR)- positives, HER2-negatives Mammakarzinom in kurativer Intention (Tumorstadien I – IIIA) vollständig operativ entfernt wurde.

Als zugelassene Wirkstoffe für die tumorspezifische, adjuvante Therapie bei operablem Mammakarzinom (nicht lokal fortgeschritten oder metastasiert) stehen zur Verfügung (vgl.

Details in den jeweiligen Fachinformationen): für die adjuvante endokrine Therapie die Anwendung von Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol bzw. Exemestan und für die adjuvante Chemotherapie die Anwendung von Epirubicin, Cyclophophamid, Paclitaxel nach Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid bzw. Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid.

5. Anerkannte Therapiestandards / Weitere Behandlungsstrategien

Bei postmenopausalem Patientinnen mit einem HR-positiven, HER2-negativen primären Mammakarzinom ist postoperativ (nach Entfernung des Tumors) der Einsatz der adjuvanten endokrinen Therapie Standard. Verfügbar ist dazu die Gabe von Aromataseinhibitoren und/oder Tamoxifen in geprüften Regimen (EBCTCG 2011, EBCTCG 2015).

Wenn bei diesen Patientinnen ein höheres Rückfallrisiko erwartet wird, kann eine

zytostatische Chemotherapie angezeigt sein. Arzneimittelrechtlich zugelassene Anthrazyklin- und Taxan-haltige Protokolle sind derzeitiger Standard und als wirksam belegt (EBCTCG 2012).

Bei HER2-negativem Status entfällt die Möglichkeit der Gabe einer anti-HER2-gerichteten adjuvanten Therapie mit Trastuzumab.

6. Sonstige Angaben

Die Recherche in der Datenbank der US National Library of Medicine (ClinicalTrials.gov) nach aktiven, für die Gutachtenfragestellung relevanten Studien für Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom erfolgte am 03.04.2018. Sie ergab folgende Hinweise:

(6)

6 Die aktive, nicht mehr rekrutierende Studie NCT00127205 (Titel: S0307 Phase III Trial of Bisphosphonates as Adjuvant Therapy for Primary Breast Cancer) der Southwest Oncology Group (SWOG) untersucht im dreiarmig randomisierten Design die Wirksamkeit von

Zoledronat vs. Clodronat vs. Ibandronat als adjuvante Therapie bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom im Stadium I-III insbesondere hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) (primärer Endpunkt) bzw. des Gesamtüberlebens (OS), der Lokalisation des ersten Rezidivs und der unerwünschten Ereignisse (sekundäre Endpunkte; Details

siehe: www.clinicaltrials.gov). Hinweise zur Studien sind u. a. im Cochrane Review CD003474 enthalten.

Auf die Darstellung von aktiven Studien, die den Einsatz von Zoledronat oder Clodronat im Rahmen der Primärtherapie in einer von der Gutachtenfragestellung abweichenden

Indikation prüfen, sowie abgeschlossenen Studien wird verzichtet.

Die orientierende Recherche zu Veröffentlichungen auf Fachkongressen (Kongress der American Society of Clinical Oncology bzw. San Antonio Breast Cancer Symposium) ergab den Hinweis auf Kongressdaten zur Phase-3-Studie SUCCSESS A. Diese sind 2017 vorgestellt worden (Janni W et al.,: Extended adjuvant bisphosphonate treatment over five years in early breast cancer does not improve disease-free and overall survival compared to two years of treatment: Phase III data from the SUCCESS A study; Publication Number GS1- 06. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract-Band). Diese open-label Phase- 3-Studie prüfte im 2 x 2-faktoriellen Design bei Patientinnen mit einem frühen

Mammakarzinom mit hohem Rückfallrisiko den randomisierten Vergleich zweier adjuvanter Chemotherapieregime (3 Zyklen FEC-Regime gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel vs. 3 Zyklen Docetaxel plus Gemcitabin) und in einer zweiten Randomisation die adjuvante Zoledronat- Therapie (Zoledronat 4 mg i. v., q3m für 2 Jahre, gefolgt von q6m für 3 weitere Jahre vs.

Zoledronat 4 mg i. v., q3m für 2 Jahre) zum Endpunkt adaptiertes krankheitsfreies Überleben (DFS) und adaptiertes Gesamtüberleben. 3.421 (von 3.754 randomisierten) Patientinnen hatten mindestens eine Zoledronat-Dosis erhalten. 434 Patientinnen hatten innerhalb der ersten 2 Jahre ein DFS-Ereignis oder wurden als „lost to follow up“ gewertet. In der Analyse zum Vergleich 5 Jahre Zoledronat (n = 1.540 Patientinnen) vs. 2 Jahre Zoledronat (n = 1.447) fanden sich keine signifikanten Unterschiede zu den vorgenannten Endpunkten. Eine Vollpublikation steht weiter aus.

(7)

7 7. Erkenntnismaterial / Literaturrecherche

7.a Recherchen

Durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Methoden wurden systematische Recherchen nach wissenschaftlichen Publikationen in der Pubmed- und EMBASE-Datenbank sowie ergänzend zu Informationen in den Datenbanken der Cochrane Database und

ClinicalTrials,gov durchgeführt.

Die Recherchen schlossen als Suchstrategien ein:

#1: (zoledronic acid [MeSH Major Topic]) AND (breast cancer [MeSH Major Topic]) AND (adjuvant [MeSH Major Topic] NOT metastastic [MeSH Major Topic]); #2: #1 AND

(postmenopausal [MeSH Major Topic]); #3: #1 AND (random* OR phase 3); #4: #2 AND #3, bzw. #1: (clodronic acid [MeSH Major Topic]) AND (breast cancer [MeSH Major Topic]) AND (adjuvant [MeSH Major Topic] NOT metastastic [MeSH Major Topic]); #2: #1 AND

(postmenopausal [MeSH Major Topic]); #3: #1 AND (random* OR phase 3); #4: #2 AND #3, bzw. #1: (bisphosphonate acid [MeSH Major Topic]) AND (breast cancer [MeSH Major Topic]) AND (adjuvant [MeSH Major Topic] NOT metastastic [MeSH Major Topic]); #2: #1 AND (postmenopausal [MeSH Major Topic]); #3: #1 AND (random* OR phase 3); #4: #2 AND #3.

Die systematischen Recherchen (mit zusammenfassenden Aufstellungen vom 04.12.2017) und nachfolgende Handrecherchen (vom 08.03.2018, 14.03.2018) wurden schrittweise entsprechend der in Abschnitt 8 genannten Ein- und Ausschlusskriterien überprüft.

Die systematische Primärrecherche ergab insgesamt 133 Fundstellen mit 5-Meta-Analysen und 128 Publikationen, die nach Titel und Abstract geprüft wurden (vgl. Abschnitt 15.5). 3 Meta-Analysen und 117 Publikationen konnten ausgeschlossen werden. Fundstellen ohne Vollpublikationen wurden ausgeschlossen.

Von der systematischen Primärrecherche (SR) verblieben 2 Meta-Analysen und 11 Publikationen, die für eine weitere Prüfung der Volltextveröffentlichungen als relevant betrachtet wurden (vgl. Tabellen 1 und 2).

Die Handrecherche in der Pubmed-Datenbank identifizierte 7 Meta-Analysen und 8 weitere Publikationen (einschließlich einer Korrektur-Mitteilung) als relevant für eine weitere Prüfung der Volltextveröffentlichungen (vgl. Tabellen 1 und 2).

(8)

8 Aus den Recherchen (vgl. Liste in Abschnitt 15.5) ergeben sich somit 9 Meta-Analysen und 19 Primärpublikationen für die weitere Volltextprüfung (vgl. Tabellen 1 und 2). Für diese wurden die in Abschnitt 8 genannten Kriterien zugrunde gelegt.

Tabelle 1: Meta-Analysen für die weitere Prüfung der Volltext-Veröffentlichungen.

Autor Titel Referenz Ergebnis

der syste- matischen Recherche (SR) bzw.

Hand- recherche (H)

M1.

Ben-Aharon I et al.

Bisphosphonates in the adjuvant setting of breast cancer therapy--effect on survival: a systematic review and meta-analysis.

PLOS ONE 8 (8):

e70.044, 2013.

SR

M2.

Early Breast Cancer Trialists´

Collaborative Group (EBCTC)

Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials.

Lancet 386: 1.353- 1.361, 2015.

SR

M3.

He M et al.

Adjuvant zoledronic acid therapy for patients with early stage breast cancer: an updated systematic review and meta-analysis.

J Hematol Oncol 6 (1): 80, 2013.

H

M4.

Huang W-W et al.

Zoledronic acid as an adjuvant therapy in patients with breast cancer: A systematic review and meta-analysis.

PLoS ONE 7 (7):

e40.783, 2012.

H

M5.

Mauri D et al.

Does adjuvant bisphosphonates in early breast cancer modify the natural course of the

disease? A meta-analysis of randomized controlled trial.

J Nat Compr Can Net 8 (3): 279- 286, 2010.

H

M6.

O´Carrigan B et al.

Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer.

Cochrane Database Syst Rev. 2017 Oct 30;

10: CD003474.

doi:

10.1002/14651858 .CD003474.pub4.

H

M7.

Valachis A et al.

Adjuvant therapy with zoledronic acid in patients with breast cancer: a systematic review and meta-analysis.

Oncologist 18 (4), 353-361, 2013.

H

M8.

Yan T et al.

The efficacy of zoledronic acid in breast cancer adjuvant therapy: A meta-analysis of

randomised controlled trials.

Eur J Cancer 48:

187 – 195, 2012 H

M9.

Zhu J et al.

Oral adjuvant clodronate therapy could improve overall survival in early breast cancer: Results from an updated systematic

review and meta-analysis.

Eur J Cancer 49, 2.086– 2.092, 2013

H

(9)

9 Tabelle 2: Publikationen zu RCTs für die weitere Prüfung der Volltext-Veröffentlichungen.

1.

Atula S et al.

(RMHST)

Extended safety profile of oral clodronate after long-term use in primary breast cancer patients.

Drug Safety 26 (9): 661-671, 2003.

H

2.

Brufsky AM et al.

(Z-FAST)

Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in

postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: Z-FAST study 36-month follow-up results.

Clin Breast Cancer 9 (2): 77- 85, 2009.

SR

3.

Brufsky AM et al.

(Z-FAST)

Final 5-year results of Z-FAST trial: adjuvant zoledronic acid maintains bone mass in postmenopausal breast cancer patients receiving letrozole.

Cancer 118:

1.192-1.201, 2012.

SR

4.

Coleman R et al.

(ZO-FAST)

Zoledronic acid (zoledronate) for

postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole (ZO-FAST study): final 60-month results.

Ann Oncol 24 (2):

398-405, 2013.

SR

5.

Coleman R et al.

(AZURE)

Safety of zoledronic acid and incidence of osteonecrosis of the jaw (ONJ) during adjuvant therapy in a randomised phase III trial (AZURE:

BIG 01-04) for women with stage II/III breast cancer.

Breast Cancer Res Treat 127 (2):

429-438, 2011.

SR

6.

Coleman R et al.

(AZURE)

Breast-cancer adjuvant therapy with zoledronic acid.

N Engl J Med 365 (15): 1.396-1.405, 2011.

SR

7.

Coleman R et al.

(AZURE)

Adjuvant zoledronic acid in patients with early breast cancer: final efficay analysis of the AZURE (BIG 01/04) randomised open-label phase 3 trial.

Lancet Oncol 15 (9): 997-1.006, 2014.

SR

8.

Diel IJ et al.

(University of Heidelbert)

Reduction in new metastases in breast cancer. N Engl J Med 339 (6): 357-363, 1998.

H

9.

Diel IJ et al.

(University of Heidelberg)

Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow—a long- term follow-up.

Ann Oncol 19 (12): 2.007–2.011, 2008.

H

(10)

10

10.

Eidtmann H et al.

(ZO-FAST)

Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the ZO- FAST study.

Ann Oncol 21 (11): 2.188-2.194, 2010.

SR

11.

Leal T et al.

(University of Wisconsin CCC)

Randomized trial of adjuvant zoledronic acid in postmenopausal women with high-risk breast cancer.

Clin Breast Cancer 10 (6):

471-476, 2010.

SR

12.

Paterson AH et al.

(NSABP-B34)

Oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B- 34): a multicenter, placebo-controlled,

randomised trial.

Lancet Oncol 13 (7): 734-742, 2012.

SR

13.

Powles T et al.

(RMHST)

Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer.

J Clin Oncol 20 (15): 3.219-3.224, 2002.

H

14.

Powles T et al.

(RMHST)

Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer.

Breast Cancer Res 8 (2):R13, 2006.

H

15.

Powles T et al.

(RMHST)

Correction: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer.

Breast Cancer Res 8: 406, 2006.

H

16.

Rathbone EJ et al.

(AZURE)

Osteonecrosis of the jaw and oral health-related quality of life after adjuvant zoledronic acid: an adjuvant zoledronic acid to reduce recurrence trial subprotocol (BIG01/04).

J Clin Oncol 31 (21): 2.685-2.691, 2013.

SR

17.

Saarto T et al.

(Helsinki University)

Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node- positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial.

J Clin Oncol 19 (1): 10-17, 2001.

H

18.

Saarto T et al.

Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronate treatment in node- positive breast cancer patients.

Acta Oncol 43 (7):

650-656, 2004.

H

19.

Saarto T et al.

Ten-year follow-up of 3 years of oral adjuvant clodronate therapy shows significant prevention of osteoporosis in early-stage breast cancer.

J Clin Oncol 26 (26): 4.289-4.295, 2008.

SR

(11)

11 Diese Veröffentlichungen wurden anhand der Volltexte gemäß den in Abschnitt 8 genannten Kriterien untersucht. Sie mussten nach detaillierter Prüfung bei fehlender Erfüllung von mindestens einem Einschlusskriterium ausgeschlossen werden.

Die Volltexte der Meta-Analysen (vgl. Tabelle 1) enthielten keine Auswertungen auf Basis der Meta-Analyse bezogen auf den HER2-Status des Mammakarzinoms. Ebenso ergaben die Volltexte zu den in der Recherche identifizierten RCTs (vgl. Tabelle 2) keine

Auswertungen bezogen auf den HER2-Status des Mammakarzinoms.

Der Ausschluss betraf somit alle 9 Meta-Analysen und alle 19 Primärpublikationen.

7.b. Prüfung von randomisierten Studien in Meta-Analysen

Nach Prüfung gemäß Abschnitt 7.a wurden zusätzlich die RCTs, die in Meta-Analysen (vgl.

Tabelle 1) genannt sind und die den adjuvanten Zoledronat- oder Clodronat-Einsatz untersucht hatten, auf Basis der in den Meta-Analysen genannten Referenzen näher analysiert.

Ziel war zu prüfen, in wieweit zur vorliegenden Gutachtenfragestellung auf Basis von

Volltextveröffentlichungen zu den RTCs Angaben zum postmenopausalen Kollektiv bezogen auf den Hormonrezeptorstatus und unter Berücksichtigung des HER2-Status berichtet sind.

Dazu wurden Informationen zu Einschluss- und Ausschlusskriterien, Patienten- und Tumorkriterien sowie zum (Nicht-) Vorhandensein von Angaben zu (Subgruppen-) Auswertungen, die Bezug nehmen auf postmenopausale Patientinnen, HR-positive und HER2-negative Mammakarzinome, aus den Veröffentlichungen zu den RCTs extrahiert.

Tabelle 3 listet diese RCTs - unabhängig davon, ob diese als Ergebnis der Recherchen nach 7.a eingeschlossen waren. Es werden nachfolgend nur die RCTs in der Tabelle angegeben, die mindestens 100 Patientinnen in die jeweiligen Behandlungsarme randomisiert hatten.

Die Angaben zu den RCTs und ihren Referenzen erfolgen entsprechend der Quellen, die in den Meta-Analysen aufgeführt sind, so dass – im Vergleich zu Angaben in Tabelle 2 - hier weitere RCTs und ggf. Mehrfachpublikationen zu RCTs eingeschlossen sind.

Die deskriptive, zusammenfassende Darstellung zu Angaben bzw. (Subgruppen-) Auswertungen erfasst somit Informationen aus den Vollpublikationen aus den jeweiligen RCTs mit Hinweisen auf die Meta-Analysen (ohne weitere methodisch-inhaltliche Bewertung der Angaben bzw. der publizierten Auswertungen). Bemerkungen in der Tabelle schließen Angaben aus Meta-Analysen oder bezogen auf den Gutachtenauftrag ein.

(12)

12 Tabelle 3: Angaben in Meta-Analysen bzw. eingeschlossenen RCTs bezogen auf Menopausen-, Hormonrezeptor- bzw. HER2-Status.

Studie Therapie

im Prüfarm Patienteneinschluss-

kriterien in die Studie Angaben für tumorspezifische Auswertungen (geplante Auswertungen oder Daten angegeben) zu nachfolgenden Kriterien

Bemerkungen postmeno-

pausal Hormonrezeptor- positive (HR+) Karzinome

post- meno- pausal und HR+

HER2-negative Karzinome

Z-FAST Brufsky 2012, 2009, 2008, 2007

Zoledronat (4 mg i. v., q6m, für 5 Jahre)

postmenopausale Patientinnen,

Östrogenrezeptor-positives (ER+) und/oder

Progesteronrezeptor- positives (PR+), frühes, reseziertes

Mammakarzinom

(I – IIIA), ECOG < 2, BMD¹ LS² und TH³ T-score > -2, Letrozol-Therapie

Ja (RCT:

Einschluss - kriterium)

Ja

(ER+ und/oder PR+: RCT:

Einschluss- kriterium)

Ja (RCT:

Ein- schluss- kriterium )

Nein

(RCT: HER2 nicht bekannt)

RCT in Meta-Analysen angegeben:

CD003474 2017, EBCTCG 2015, Ben-Aharon 2013, He 2013,

Valachis 2013, Huang 2012, Yan 2012, Mauri 2010 (vgl. Tab. 2) ZO-FAST

Coleman 2013, 2011, De Boer 2011, Eidtmann 2010

postmenopausale und menopausale (durch Chemotherapie oder Ovar- suppression) Patientinnen, ER+ und/oder PR+, frühes Mammakarzinom (I-IIIA), ECOG < 2, BMD LS und TH T-score > -2,

Letrozol-Therapie

Ja (RCT:

Ja

(ER+ und/oder PR+: RC:

Ja (RCT:

Ein- schluss- kriterium m)

Nein

CD003474 2017, EBCTCG 2015, Ben-Aharon 2013 He 2013,

Valachis 2013, Huang 2012, Yan 2012, Mauri 2010 (vgl. Tab. 2)

1 BMD = Knochendichte.

2 LS = Lendenwirbelsäule.

3 TH = total hip, Hüfte.

(13)

13 Studie Therapie

E-ZO-FAST Llombarto 2012, 2009

postmenopausale und menopausale (durch Ovarsuppression) Patientinnen,

Hormonrezeptor-positives (HR+), reseziertes Mammakarzinom (I-IIIA), ohne Rezidiv oder Metastasen,

ECOG < 2, BMD LS und TH T-score > -2,

Letrzol-Therapie

Ja (RCT:

Ja

Ja (RCT:

Ein- schluss- kriterium )

Nein

Valachis 2013, Huang 2012, Yan 2012, Mauri 2010

(in Meta-Analysen mit Daten eingegangen; in Primärpublikation keine Angaben zu Rezidiven, daher nicht in Tab. 2) NATAN

Von Minckwitz 2016, 2013, 2007

Zoledronat (4 mg i. v., q4w 6x, q3m für 2 Jahre, q6m für 2,5 Jahre)

Patientinnen mit R0- reseziertem

Mammakarzinom und invasivem Tumorrest (ypT1-4 und/oder ypN1-3) nach neoadjuvanter Chemotherapie mit

Anthrazyklin/Taxan; Alter >

18 Jahre

Ja (RCT:

Auswertung bezogen auf Alter < 55 bzw. > 55 Jahre angegeben)

Ja

(RCT: Auswertung zu HR-Status:

(prädefinierte Subgruppe) uni- und multivariate Analysen)

Nein Nein (HER2 nicht RCT-Einschluss- kriterium, ca. 17

% HER2+, ≈83

% HER2 negativ, bisher keine Auswertung)

RCT in Meta-Analysen:

CD003474 2017, EBCTCG 2015

(v. Minckwitz 2016: med.

follow up zur DFS- Auswertung bei HR+, HER2-neg. bisher zu kurz) (in Meta-Analysen mit Daten eingegangen; nach NACT⁴, wenn ypT1-4 und/oder ypN1-3)

4 NACT = neoadjuvante Chemotherapie.

(14)

AZURE Coleman 2014, 2012, 2011, 2011, 2011, 2010, 2010, Rathbone 2013

Zoledronat (4 mg i.v., q3w-q4w für 6x, q3m für 8x, q6m für 5x, gesamt 5 Jahre)

histologisch ges.

Mammakarzinom (I – III), N1 oder T3-T4, Alter > 18 Jahre, KS⁵ > 80, komplett primär reseziert oder intendiert nach

neoadjuvanter Therapie

Ja (RCT:

Menopausen status:

prädefinierte Subgruppe;

Auswertung zu > 5 Jahren seit

Menopause dargelegt)

(Ja)

(RCT: HR-Status:

prädefinierte Subgruppe;

Texthinweis: kein Effekt bezogen auf HR-Status)

(Nein) Nein (HER2 nicht Einschlusskriteri um; ab 06/2005 Trastuzumab bei HER2+ (≈12 %) mgl., ≈38 % HER2-, keine Analyse, ≈50 % HER2 fehlend/

unbekannt)

Valachis 2013, Huang 2012, Yan 2012 (vgl. Tab. 2)

ABCSG-12 Gnant 2015, 2011, 2011,2010 2009

Zoledronat (4 mg i.v., q6m für 3 Jahre)

Prämenopausale Patientin, Mammakarzinom (I, II) mit <

10 positiven Lymphknoten, (außer pT1a, T4d oder yT4d),

ER+ und/oder PR+, Goserelin-Gabe, neoadjuvante

Chemotherapie erlaubt (keine adjuvante Chemotherapie)

(Interventio- nell

postmenopausal)

Ja

(ER+ und/oder PR+: RCT-Studien- einschluss-

kriterium)

(Ja) Nein (HER2 nicht bekannt)

Valachis 2013, Huang 2012, Yan 2012, Mauri 2010,

(in Meta-Analysen mit Daten, gemäß Recherchekriterien auszuschließen, prämenopausale Patientinnen)

5 KS = Karnofsky performance status scale.

(15)

kriterien Angaben für tumorspezifische Auswertungen (geplante Auswertungen oder Daten angegeben) zu nachfolgenden Kriterien

post- meno- pausal und HR+

HER2-negative Karzinome NCCTG

N03CC Wagner- Johnston 2015

Zoledronat (4 mg i.v., q6m für 5 Jahre)

Postmenopausale Patientinnen,

Mammakarzinom (I-IIIA), ER+ und/oder PR+, ECOG

< 2,

nach ≤ 6 Jahren Tamoxifen ohne Rezidiv oder

Metastasen, BMD T Score

≥ -2,

Letrozol-Therapie

(Ja) (RCT:

(Ja)

(Ja) (RCT:

Ein- schluss- kriterium m)

Nein (HER2 nicht bekannt)

EBCTCG 2015, Valachis 2013

(in EBCTCG 2015 mit Daten eingegangen, in Valachis 2013 genannt;

gemäß Recherche auszuschließen, da RCT- Primärpublikation ohne Daten zu Rezidiven) HOBOE

Nuzzo 2012

Zoledronat Prämenopausale

Patientinnen > 18 Jahre mit frühem Mammakarzinom (M0), ER+ und/oder PR+, nach Operation und Indikation für adjuvante Hormon-therapie

(Interventionell postmenopausal)

Bisher nicht publiziert (ER+ und/oder PR+: RCT:

Bisher nicht publiziert

Nein

(RCT: HER2 nicht bekannt, nicht

Valachis 2013

(in Meta-Analyse genannt, ohne Daten; gemäß Recherchekriterien auszuschließen) SWOG

S0307 Gralow 2015, 2014

Zoledronat (4 mg i. v., q4w 6x, q3m für 2,5 Jahre)

Mammakarzinom (I-IIIA), ohne Rezidiv oder Metastasen,

systemische adjuvante Therapie, ECOG < 2

Noch keine ausführlichen Ergebnisse

Noch keine ausführliche Ergebnisse

Noch keine ausführ- lichen Ergeb- nisse

Noch keine Ergebnisse (HER2- Therapien in RCT erlaubt)

CD003474 2017

(in Meta-Analyse genannt, ohne Auswertung; gemäß Recherchekriterien auszuschließen)

(16)

16 Studie Therapie im

Prüfarm Patienten-einschluss-

Bemerkungen Postmeno-

Saarto Saarto 2008, 2004, 2001

Clodronat (1.600 mg täglich, für 3 Jahre)

Patientinnen mit Mammakarzinom im Stadium T1-T3 und N1-N2 M0,

prämenopausal: adjuvante Chemotherapie,

postmenopausal:

adjuvante endokrine Therapie

Ja

(RCT: Studien- subgruppe;

Daten angegeben)

Ja

(RCT: Daten zu ER+ angegeben)

Ja (RCT:

Daten zu ER+/post menopau salangeg eben)

Nein

CD003474 2017, Zhu et al., 2013, Ben-Aharon 2013, Mauri 2010 (Vgl. Tab. 2)

RMNHST London Powles 2006, 2004, 2002 McCloskey 2009, Atula 2003

Patientinnen mit histo- /zytologisch gesichertem, operablem Mamma- karzinom (St. I- III) (M0)

Ja

(RCT: Daten angegeben)

Ja

(RCT: Daten angegeben)

Nein Nein (RCT: HER2 nicht bekannt)

CD003474 2017, EBCTCG 2015, Ben-Aharon 2013, Mauri 2010 (Vgl. Tab. 2)

NSABP B-34 Paterson 2012, 2011

Patientinnen mit

histologisch gesichertem, operablem Mamma- karzinom (M0)

(Ja)

(RCT: Stratum und Daten zu Alter < 50, >

50 J-; Meta- Analysen:

Auswertung zu post-

menopausal) Ja

(RCT: Stratum und Daten)

Nein Nein (RCT: HER2- Test nicht Routine z. Zt.

der

Rekrutierung, keine Aus- wertung)

CD003474 2017, EBCTCG 2015, Zhu et al., 2013, Ben-Aharon 2013 (Vgl. Tab. 2)

(17)

17 Studie Therapie im

Prüfarm Patienten-einschluss-

Bemerkungen Postmeno-

Diel Diel 2008, 1998, Jaschke 2004

Patientinnen mit primärem Mammakarzinom im Stadium T1-T4, N0-N2 und immunhistochemischem Nachweis mindestens einer Tumorzelle im

Knochenmarkaspirat

Nein (RCT:

Menopausen- status angegeben, keine Auswertung)

Nein

(RCT: Verteilung ER/PR-Status angegeben, keine Auswertung)

Nein Nein (RCT: HER2 nicht bekannt)

CD003474 2017, Zhu et al., 2013, Ben-Aharon 2013, Mauri 2010 (Vgl. Tab. 2)

(18)

18 8. Auswahlkriterien für Studien

Zur systematischen Recherche und ergänzenden Handrecherche gemäß Abschnitt 7.a wurden folgende Ein- und Ausschlusskriterien für Publikationen zu Grunde gelegt und geprüft:

Einschlusskriterien:

- Publikationszeitraum: 1990 – 10/2017

- Studientyp: prospektiv randomisierte, kontrollierte Studie (Phase 2, Phase 3) bzw.

Meta-Analyse prospektiv randomisierter, kontrollierter Studien

- Kollektiv: erwachsene Patientinnen (Alter > 18 Jahre) mit einem Hormonrezeptor (HR)-positiven, HER2-negativen, invasiven, operablem Mammakarzinom und adjuvanter endokriner Therapie mit einem Aromataseinhibitor oder mit Tamoxifen - Studien, die mindestens Kollektive mit bei Beginn der Krebstherapie

postmenopausalen Patientinnen eingeschlossen hatten

- Brust-erhaltend oder mittels Mastektomie operierte Patientinnen mit

Primärkarzinom und Erreichen der Tumorfreiheit nach Abschluss der Operation (R0)

- Krankheitsstadium: kein Anhaltspunkt für Vorliegen von Fernmetastasen (M0), d.

h. Tumorstadien UICC IA – maximal IIIC (R0-operiert)

- Intervention: adjuvante Zolderonat- oder adjuvante Clodronat-Gabe - zusätzlich zu einer tumorspezifischen Standardbehandlung, bestehend mindestens aus Operation und endokriner Therapie mit einem Aromataseinhibitor oder mit Tamoxifen

- Kontrolle: adjuvante Gabe von Placebo oder Nil oder andere Therapie - zusätzlich zu einer vergleichbaren tumorspezifischen Standardbehandlung, bestehend mindestens aus Operation und endokriner Therapie mit einem Aromataseinhibitor oder mit Tamoxifen

- Outcome-Parameter: Krankheitsfreies Überleben (DFS), ereignisfreies Überleben (EFS), Brustkrebs-spezifisches Überleben (BCS), Gesamtüberleben (OS),

Lebensqualitätsanalysen nach standardisierten Bewertungsinstrumenten, Toxizität mit Auswertung nach standardisierten Kriterien (z. B. CTCAE) - Nachbeobachtungszeit mindestens 1 Jahr, sinnvollerweise Weise > 5 Jahre

Ausschlusskriterien:

- andere Sprache als Englisch bzw. Deutsch

- nicht-randomisierte Studien oder präklinische Studien

(19)

19 - Patientinnen mit anderer Tumorerkrankung außer invasivem Mammakarzinom - Patientinnen mit Mammakarzinomen, die oder deren Erkrankung die o. g.

Einschlusskriterien nicht erfüllen

- Krankheitsstadium mit Fernmetastasen (M1) (UICC Stadium IV) - Studien, die allein bei Krankheitseintritt prä- und/oder perimenopausale

Patientinnen untersuchten

- Studien mit anderen Interventionen oder Kontrollen

- Studien, die ausschließlich andere Outcome-Parameter als die vorgenannten untersuchten

9. Ergebnisse der Recherche

Nach Prüfung der Ergebnisse der systematischen Recherche bzw. der ergänzenden

Handrecherche nach Titel und Abstract (vgl. Abschnitt 7.a) verblieben 2 Meta-Analysen und 11 Publikationen bzw. 7 Meta-Analysen und 8 Publikationen für die weitere Prüfung anhand von Volltexten (vgl. Tabellen 1 und 2).

Zu prüfen war, in wie fern eine Evidenzgrundlage bezüglich der Zoledronat- oder Clodronat- Anwendung als zusätzliche tumorspezifische Therapie („add-on“) zur adjuvanten

antihormonellen Therapie mit Aromataseinhibitoren oder Tamoxifen bei postmenopausalen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2- negativem Mammakarzinom besteht.

Für die zur prüfende Intervention vs. Kontrolle konnte auf Basis der Auswertungen der Meta- Analysen (vgl. Tabelle 1) bzw. der in der Recherche identifizierten RCTs (vgl. Tabelle 2) keine (Subgruppen-) Auswertungen zum Kollektiv der postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom identifiziert werden, die zusätzlich den HER2-Status des Karzinoms berücksichtigten und dadurch belastbare Ergebnisse zum Vergleich der

Intervention vs. Kontrolle bei HER2-negativen Karzinomen auswiesen (vgl. Abschnitt 7.a).

Zur Dokumentation der Prüfung sind zu den beiden umfangreichsten Meta-Analysen (EBCTCG 2015 und Cochrane Review 2017) die Extraktionen ausgeführt (Anlage 2).

Da die RCTs und die weiteren 7 Meta-Analysen der Recherchen keine anderen Informationen ergaben, wurde auf eine Darstellung in Extraktionsbögen verzichtet.

(20)

20 Anschließend wurden zusätzlich die in den Meta-Analysen genannten RCTs entsprechend der angegebenen Volltextreferenzen analysiert, ob auf Basis dieser zum adjuvanten

Zoledronat- oder Clodronat-Einsatz bei postmenopausalen Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom nähere Angaben bzw. Auswertungen ausgewiesen sind.

Die Tabelle 3 listet dazu die RCTs, die mindestens 100 Patientinnen je Behandlungsarm randomisiert hatten – unabhängig davon, ob diese RCTs bereits in den Recherchen nach 7.a enthalten sind. Die Analyse zu eingegangenen RCTs konnte keine Informationen mit

näheren Auswertungen unter Bezugnahme auf den HER2-Status identifizieren.

Eine zusammenfassende Übersicht zu den RCTs und den untersuchten Meta-Analysen ist in Tabelle 3, Abschnitt 7.b dargestellt.

Die Tatsache, dass in den vorgenannten RCTs der HER2-Status nicht bzw. unvollständig ermittelt wurde, führt zu dem Problem, dass in den Studien mögliche Imbalancen in der Zuteilung der Patientinnen zu Prüf- vs. Kontrollintervention nicht ausgeschlossen und daher die Ergebnisse in den Vergleichen der Zoledronat- bzw. Clodronat-Effekte vs. Kontrolle nicht näher beurteilt werden können.

Für die Gutachtenfragestellung ergeben sich somit letztlich 0 Meta-Analysen und 0 RCTs hinsichtlich belastbarer Daten zu patientenrelevanten Endpunkten bezüglich der Anwendung von Zoledronat oder Clodronat als zusätzliche tumorspezifische Therapie („add-on“) zur adjuvanten antihormonellen Therapie mit Aromataseinhibitoren oder Tamoxifen im konkreten Kollektiv der postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem und HER2-negativem

Mammakarzinom erlauben. Es fehlt derzeit eine ausreichend geprüfte Evidenzlage zur Bewertung dieser Arzneimittelanwendung in der angegebenen Indikation des Auftrags.

10. Studienextraktionsbögen Siehe Anlage 2

11. Bewertungsvorschlag zur Diskussion in der Expertengruppe

Gemäß dem anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse erhalten postmenopausale Patientinnen, die an einem frühen invasiven Mammakarzinom erkranken, in der

Primärdiagnostik regelhaft eine Untersuchung des Tumorgewebes u. a. zum Hormonrezeptor (HR)- und HER2-Status.

(21)

21 In Ergänzung zu lokaltherapeutischen Maßnahmen mit Operation (mit/ohne

Strahlentherapie) wird dann, u. a. unter Berücksichtigung von Tumorcharakteristika und dem erwarteten Rückfallrisiko der Patientin, über den Einsatz von etablierten und zugelassenen Systemtherapien (endokrine Therapie, Chemotherapie und/oder anti-HER2-gerichtete Therapie) entschieden. Dazu sind Standardtherapien etabliert und verfügbar.

Studien, die bei postmenopausalen Patientinnen mit einem invasiven HR-positiven, primären Mammakarzinom zusätzlich zur Standardtherapie hinsichtlich ihrer Ergebnisse keine

Differenzierung unter Bezugnahme auf den HER2-Status des Mammakarzinoms (entsprechend standardisierter Bestimmung) ermöglichen, sind für eine Bewertung

zusätzlicher adjuvanter tumorspezifischer Systemtherapien mit Zoledronat- oder Clodronat- Anwendung für abschließende Aussagen unzureichend.

12. Fazit

Es konnte keine ausreichend belastbare Evidenz aus randomisierten klinischen Studien zum Stellenwert der Bisphosphonat-Therapie mit Zolendronat oder Clodronat in der

tumorspezifischen Therapie zusätzlich zur adjuvanten antihormonellen Therapie mit Aromataseinhibitoren oder Tamoxifen bei postmenopausalen Patientinnen mit einem

Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom (ohne Fernmetastasen, M0) identifiziert werden.

13. Struktur und Inhalt des ergänzenden Fazit (Empfehlung an den G-BA)

entfällt

14. Bemerkungen / offene Fragen für die Expertengruppe Off-Label entfällt

(22)

22 15. Literaturverzeichnis

15.1 Volltext-geprüfte Publikationen der systematischen Recherche bzw.

Handrecherche

(vgl. Abschnitt 7.a)

Atula S et al.: Extended safety profile of oral clodronate after long-term use in primary breast cancer patients. Drug Safety 26(9): 661 - 671, 2003.

Ben-Aharon I et al.: Bisphosphonates in the adjuvant setting of breast cancer therapy--effect on survival: a systematic review and meta-analysis. PLOS ONE 8 (8): e70.044, 2013.

Brufsky AM et al.: Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: Z- FAST study 36-month follow-up results. Clinical Breast Cancer 9 (2): 77 - 85, 2009.

Brufsky AM et al.: Final 5-year results of Z-FAST trial: adjuvant zoledronic acid maintains bone mass in postmenopausal breast cancer patients receiving letrozole. Cancer 118: 1.192 - 1.201, 2012.

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Coleman R et al.: Breast-cancer adjuvant therapy with zoledronic acid. New England Journal of Medicine 365 (15): 1.396 - 1.405, 2011.

Coleman R et al.: Zoledronic acid (zoledronate) for postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole (ZO-FAST study): final 60-month results. Annals of Oncology 24 (2): 398 - 405, 2013.

Coleman R et al.: Adjuvant zoledronic acid in patients with early breast cancer: final efficay analysis of the AZURE (BIG 01/04) randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncology 15 (9): 997 - 1.006, 2014.

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He M et al.: Adjuvant zoledronic acid therapy for patients with early stage breast cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Journal of Hematology and Oncology 6 (1):

80, 2013.

(23)

23 Huang W-W et al.: Zoledronic acid as an adjuvant therapy in patients with breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Networks 8 (3): 279 - 286, 2010.

Leal T et al.: Randomized trial of adjuvant zoledronic acid in postmenopausal women with high-risk breast cancer. Clinical Breast Cancer 10 (6): 471 - 476, 2010.

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Paterson AH et al.: Oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer

(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B-34): a multicenter, placebo- controlled, randomised trial. Lancet Oncolology 13 (7): 734 - 742, 2012.

Powles T et al.: Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. Journal of Clininical Oncology 20 (15): 3.219 - 3.224, 2002.

Powles T et al.: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer. Breast Cancer Res 8: R13, 2006.

Powles T et al.: Correction: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer. Breast Cancer Res 8: 406, 2006.

Rathbone EJ et al.: Osteonecrosis of the jaw and oral health-related quality of life after adjuvant zoledronic acid: an adjuvant zoledronic acid to reduce recurrence trial subprotocol (BIG01/04). Journal of Clinical Oncology 31 (21): 2.685 - 2.691, 2013

Saarto T et al.: Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. Journal of Clinical Oncology 19 (1): 10 -17, 2001.

Saarto T et al.: Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. Acta Oncologica 43 (7): 650 - 656, 2004.

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Valachis A et al.: Adjuvant therapy with zoledronic acid in patients with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 18 (4), 353-361, 2013. Journal of Clinical Oncology 31 (21): 2.685 - 2.691, 2013.

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Zhu J et al.: Oral adjuvant clodronate therapy could improve overall survival in early breast cancer: Results from an updated systematic review and meta-analysis. European Journal of Cancer 49, 2.086 – 2.092, 2013.

(24)

24 15.2 In Meta-Analysen genannte RCTs

(vgl. Abschnitt 7.b, Tabelle 3) Z-FAST

Brufsky AM, Harker WG, Beck JT, Bosserman L, Vogel C, Seidler C, et al. Final 5-year results of Z-FAST trial: adjuvant zoledronic acid maintains bone mass in postmenopausal breast cancer patients receiving letrozole. Cancer 118 (5): 1.192 – 1.201, 2012.

Brufsky AM, Bosserman LD, Caradonna RR, Haley BB, Jones CM, Moore HC, et al.

Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in

postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: Z-FAST study 36-month follow-up results. Clinical Breast Cancer 9 (2): 77 – 85, 2009.

Brufsky A, Bundred N, Coleman R, Lambert-Falls R, Mena R, Hadji P, et al. Integrated analysis of zoledronic acid for prevention of aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole. Oncologist 13 (5): 503 – 514, 2008.

Brufsky A, Harker WG, Beck JT, Carroll R, Tan-Chiu E, Seidler C, et al. Zoledronic acid inhibits adjuvant letrozoleinduced bone loss in postmenopausal women with early breast cancer. Journal of Clinical Oncology 25 (7): 829 – 836, 2007.

ZO-FAST

Coleman R, De Boer R, Eidtmann H, Llombart A, Davidson N, Neven P, et al. Zoledronic acid (zoledronate) for postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole (ZO-FAST study): final 60- month results. Annals of Oncology 24 (2): 398 – 405, 2013.

Coleman R, De Boer R, Eidtmann H, Neven P, von Minckwitz G, Martin N, et al. Influence of delayed zoledronic acid initiation on disease-free survival in postmenopausal women with endocrine receptor-positive early breast cancer receiving adjuvant letrozole: exploratory analysis from the ZO-FAST trial. Cancer Research 71 (24 Suppl): P2–17-01, 2011.

De Boer R, Bundred N, Eidtmann H, Neven P, von Minckwitz G,MartinN, et al. Long-term survival outcomes among postmenopausal women with hormone receptor positive early breast cancer receiving adjuvant letrozole and zoledronic acid: 5-year follow-up of ZO-FAST.

Cancer Research 71 (24 Suppl): S1–3. 2011.

Eidtmann H, De Boer R, Bundred N, Llombart-Cussac A, Davidson N, Neven P, et al.

Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the ZO-FAST Study. Annals of Oncology 21 (11):

2.188 – 2.194, 2010.

E-ZO-FAST

Llombart A, Frassoldati A, Paija O, Sleeboom HP, Jerusalem G, Mebis J, et al. Immediate administration of zoledronic acid reduces aromatase inhibitor-associated bone loss in

postmenopausal women with early breast cancer: 12- month analysis of the E-ZO-FAST trial.

Clinical Breast Cancer 12(1): 40 – 48, 2012.

Llombarto A, Frassoldati A, Paija O, Sleeboom HP, Jerusalem G, Mebis J, et al. Effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: E-ZO-FAST 36-month follow-up. ASCO