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ie Bevölkerung innerhalb der Europäischen Union ist, basie- rend auf Erhebungen aus den 15 alten Mitgliedsstaaten, in den letzten 40 Jahren älter geworden: Von 1960 bis 2001 hat der Anteil der älteren Ein- wohner (ab 60 Jahre) an der Gesamt- bevölkerung der EU von 16 Prozent auf 22 Prozent zugenommen. Dieser Trend wird anhalten, und die Gruppe der über 60-Jährigen wird im Jahr 2020 voraussichtlich rund 27 Prozent der Bevölkerung umfassen (5). Diese Ent- wicklung ist auf die geringe Geburten- rate und die gestiegene Lebenserwar- tung zurückzuführen. Die Lebenser- wartung in Europa hat in den letzten beiden Jahrhunderten stetig zugenom- men – bis zu drei Monate pro Jahr (11). 2001 lag sie im EU-Durchschnitt für Männer bei 75,3 und für Frauen bei 81,4 Jahren (5). Auch für die älteren Menschen hat sich die zu erwartende weitere Lebenszeit verlängert. Dass 80-Jährige ihr 100. Lebensjahr vollen- den werden, ist heute zwanzigmal wahrscheinlicher als noch 1950 (15).Die meisten alten Menschen leben in Südeuropa (5).
Die Alterung der europäischen Ge- sellschaft wird bereits in den nächsten Jahrzehnten, vor allem sozial- und ge- sundheitspolitisch, eine große Heraus- forderung darstellen. Gerade deshalb ist es notwendig, Studien durchzu- führen, in denen die biologischen und umweltbedingten Faktoren identifiziert werden, die zum Phänotyp der „gesun- den Langlebigkeit“ beitragen.
Molekulare Grundlagen
Es kommt während des Alterungspro- zesses zu einem langsamen Verlust verschiedener Körperfunktionen, da- bei sind alle Organsysteme betroffen.
Bestimmte Erkrankungen, wie Herz-
Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Dia- betes oder Alzheimer-Krankheit, treten häufiger auf. Der Alterungsprozess verläuft jedoch nicht bei allen Men- schen gleich. Warum erreichen man- che Menschen ein extrem hohes Alter (> 100 Jahre) mit nur minimalen Funk- tionsverlusten? Warum sind andere frühzeitig und/oder sehr stark vom Al- tern betroffen? Antworten auf diese Fragen können helfen, die zugrunde liegenden Determinanten und Mecha- nismen zu verstehen.
Umweltfaktoren und individueller Lebensstil beeinflussen nachhaltig die Lebenserwartung (11). Darüber hinaus spielt auch die genetische Variabilität eine wichtige Rolle. Epidemiologische Daten weisen klar auf eine genetische Komponente bei der Kontrolle der Le- benserwartung hin. In Zwillingsstudien aus Schweden und Dänemark wurde nachgewiesen, dass Langlebigkeit bis zu einem Drittel durch genetische Fak- toren bestimmt wird (10). Hinweise für die Vererbbarkeit des Merkmals Lang- lebigkeit wurden auch in Untersuchun- M E D I Z I N
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Gute Gene – langes Leben?
Europäische Studie sucht nach genetischen Faktoren der Langlebigkeit
Zusammenfassung
Die Vorstellung, dass der Langlebigkeit beim Menschen ein komplexer Phänotyp mit einem signifikanten genetischen Anteil zugrunde liegt, wird durch epidemiologische Familien- und Zwillingsstudien unterstützt. Trotz des Fortschritts bei der Aufklärung der genetischen Grundlagen der Langlebigkeit in verschiede- nen Modellorganismen sind bisher nur wenige mit Langlebigkeit assoziierte Kandidatengene beim Menschen beschrieben worden. Außer- dem gibt es keine Replikationsuntersuchungen in großen und aussagekräftigen Stichproben.
Das vor kurzem gegründete europäische Kon- sortium „Genetik des Gesunden Alterns“ (Ge- netics of Healthy Aging, GEHA) unternimmt die bisher größte Studie an hochbetagten Men- schen, um systematisch Gene zu identifizieren, die zu Langlebigkeit und Gesundheit während des Alterungsprozesses prädisponieren. Das
Projekt wird von der Europäischen Kommission fünf Jahre lang finanziert und beteiligt 26 For- schungseinrichtungen aus elf Ländern. Im Mit- telpunkt der Studie steht die Durchführung einer genomweiten Kopplungsanalyse mit DNA- Proben, die von 2 800 90-jährigen Geschwister- paaren aus Europa gesammelt werden.
Schlüsselwörter: molekulare Medizin, Lebens- erwartung, Alterungsprozess, EU-Kommission, Forschungsförderung, Gentest
Summary
Good Genes – Long Lives?
The notion that human longevity is a complex phenotype with a significant genetic contribu- tion has received strong support from epi- demiological family and twin studies. Despite the progress in elucidating the genetic basis of
longevity in many model organisms, so far only few genes have been suggested as candidates for human longevity. In addition, there is a lack of replication studies using samples sufficiently large. The European "Genetics of Healthy Aging" (GEHA) consortium recently founded is undertaking the largest study of long-lived individuals so far to systematically identify genes that predispose to longevity and good health during the aging process. The project is funded by the European Commission over a period of five years and involves 26 research institutions from eleven countries. The main focus of the study is a genome-wide linkage analysis on DNA samples collected from 2 800 nonagenarian sib-pairs across Europe.
Key words: molecular medicine, life expect- ancy, process of aging, commission of the European Union, promotion of science, genetic testing
1Institut für Klinische Molekularbiologie (Direktor: Prof.
Dr. med. Stefan Schreiber), Universitätsklinikum Schles- wig-Holstein, Campus Kiel
2Klinik für Allgemeine Innere Medizin (Direktor: Prof. Dr.
med. Ulrich R. Fölsch), Universitätsklinikum Schleswig- Holstein, Campus Kiel
Almut Nebel1 Susanna Nikolaus2 Stefan Schreiber1, 2
gen von Verwandten ersten Grades von Hundertjährigen gefunden (9).
Darüber hinaus sind in verschiedenen Modellorganismen (Saccharomyces ce- revisiae, Caenorhabditis elegans, Dro- sophila melanogaster) Genvarianten identifiziert worden, die die Lebens- spanne in diesen Spezies beeinflussen.
Die entsprechenden Gene sind in der Evolution hoch konserviert und spie- len eine wichtige Rolle bei elementa- ren Stoffwechselvorgängen, die das Überleben des Organismus sicherstel- len, wie beispielsweise Reparaturpro- zesse, Energiegewinnung und Resistenz gegenüber oxidativem Stress, Wachs- tum und Reproduktion (beispielsweise Insulinstoffwechsel) oder das Immun- system (6).
Einige Befunde sprechen dafür, dass es sehr wahrscheinlich auch beim Men- schen solche „lebensverlängernden“
Genvarianten gibt (1–3, 7). Eine alter- native Hypothese ist, dass Menschen lediglich aufgrund des Fehlens von Krankheitsdispositionen ein besonders hohes Alter erreichen können. Beide Erklärungsmodelle schließen sich ge- genseitig nicht aus, jedoch haben sie für die Art der genetischen Untersuchun- gen weitreichende Folgen: Langlebig- keitsgene sollten in einer Stichprobe hochbetagter Individuen mittels syste- matischer Genomanalyse identifizier- bar sein, ohne dass a priori Annahmen über potenzielle Kandidatengene not- wendig sind. Hingegen lässt sich die Abwesenheit von Krankheitsdisposi- tionen in gesunden, alten Menschen nur nachweisen, wenn man bei ihnen gezielt nach bereits bekannten Genva- rianten für altersbedingte Erkrankun- gen sucht.
Eine der wenigen bisher gesicher- ten genetischen Einflussgrößen der Langlebigkeit ist das Apolipoprotein- E-Gen (ApoE). Das ε4-Allel des ApoE- Gens erhöht das Krankheitsrisiko für Morbus Alzheimer, Herz-Kreislauf- Erkrankungen und Schlaganfall durch- schnittlich um das Vier- bis Fünffache, wohingegen das ε2-Allel das Risiko senkt (14). Dementsprechend ist in 90- und 100-Jährigen die ε4-Variante gegenüber dem Bevölkerungsdurch- schnitt auch signifikant unterreprä- sentiert. Umgekehrt tritt das ε2-Allel häufiger in hochbetagten Individuen
auf und ist mit einer höheren Lebens- erwartung assoziiert (13).
Obwohl einige Prozessen, die die Lebenserwartung in Modellorganis- men steuern, charakterisiert wurden, sind bislang nur relativ wenige mit Langlebigkeit assoziierte Gene beim Menschen entdeckt worden. Dies liegt daran, dass die für diese Untersuchun- gen erforderlichen Stichproben von mehreren Tausend hochbetagten Indi- viduen erst jetzt gesammelt werden.
Darüber hinaus wurden die notwendi- gen molekularen Techniken zur Typi- sierung solch großer Stichproben erst in den letzten Jahren entwickelt. Bis- her ist nur eine Studie in den USA durchgeführt worden, in der die ge- netische Basis der Langlebigkeit des Menschen systematisch mit Kopp- lungsstudien in betroffenen Geschwi- sterpaaren analysiert wurde (12). Im Rahmen dieser Untersuchung wurden eine chromosomale Region und ein Gen auf Chromosom 4 identifiziert, die möglicherweise mit Langlebigkeit assoziiert sind (8).
Europäisches GEHA-Konsortium
Im Mai 2004 wurde das Projekt „Ge- netik des Gesunden Alterns“ (Gene- tics of Healthy Aging, GEHA) gestar- tet, das von der Europäischen Kom- mission über einen Zeitraum von fünf Jahren mit 7,2 Millionen Euro als inte- griertes Projekt finanziert wird (sech- stes EU Rahmenprogramm für For- schung).
Diese bisher größte genetische Stu- die zur Erforschung der Langlebigkeit wird von Professor Claudio Franceschi von der Universität Bologna, Italien, geleitet. Deutschland wird durch zwei Institute vertreten: Max Planck-Insti- tut (MPI) für Demographische For- schung in Rostock (James Vaupel), In- stitut für Klinische Molekularbiologie in Kiel (Stefan Schreiber).
26 Forschungseinrichtungen aus zehn EU-Ländern (Italien, Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Belgien, Dänemark, Finnland, die Niederlande, Griechenland und Polen) sowie China gehören dem Konsortium an. GEHA ist ein inter- und multidisziplinäres
Projekt, an dem Demographen, Epide- miologen, Mediziner, Genetiker, Mo- lekularbiologen, Bioinformatiker und Statistiker mitarbeiten.
Das Ziel von GEHA ist, das gesam- te menschliche Genom systematisch nach Langlebigkeitsgenen zu durch- forsten. Im ersten Schritt werden 2 800 hochbetagte Geschwisterpaare aus Eu- ropa gesammelt, wobei die Probanden mindestens 90 Jahre alt sein sollten.
Zusätzlich werden Einzelindividuen, die älter als 95 Jahre sind, gesucht. Die Rekrutierung wird in etwa zweiein- halb Jahren abgeschlossen sein. Die Studienteilnehmer werden gebeten, einen Fragebogen auszufüllen (unter anderem Fragen zum Gesundheitszu- stand, zur Familie, zu Lebensgewohn- heiten, zu soziodemographischen Va- riablen) und eine Blutprobe für die Gewinnung der DNA zur Verfügung zu stellen. An den DNA-Proben der Geschwisterpaare wird eine genom- weite Kopplungsanalyse mit Mikrosa- telliten durchgeführt, um Kandidaten- gene zunächst in größeren Chromo- somenregionen grob zu lokalisieren.
Anschließend werden die durch Kopp- lung identifizierten Chromosomenab- schnitte mit Methoden der Assozia- tionsanalyse in Fall-Kontroll-Studien feinkartiert.
Dabei werden in den Regionen mehrere Tausend Einzelbasenpoly- morphismen („single nucleotide poly- morphisms“, SNPs) bei 2 800 Proban- den (ein Individuum von jedem Ge- schwisterpaar) typisiert. Die gewon- nenen Ergebnisse werden mit denen von jüngeren Kontrollindividuen ver- glichen, die den Senioren bezüglich Geschlecht und Herkunft möglichst genau entsprechen sollten. Interessant sind diejenigen SNPs, bei denen ein statistisch signifikanter Frequenzun- terschied zwischen Probanden und Kontrollen gefunden wird. Diese Be- funde ermöglichen die Lokalisierung von Genen, die den Phänotyp der Langlebigkeit beeinflussen.
Darüber hinaus plant das GEHA- Konsortium, nicht nur die Chromo- somenabschnitte genauer zu analysie- ren, die durch Kopplung identifiziert werden, sondern auch solche, die schon in vorangegangenen Studien als relevant für die Langlebigkeit be- M E D I Z I N
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schrieben wurden. Dazu zählen die Regionen auf Chromosom 4q um den Marker D4S1564 (8, 12), Chromo- som 11p15.5 (3, 4) und Chromosom 19q mit dem ApoE-Gen (13, 14).
Für diese Fall-Kontroll-Untersu- chungen werden jeweils 1 000 DNA- Proben von Hundertjährigen und ent- sprechenden Kontrollindividuen ver- wendet, die vom Institut für Klinische Molekularbiologie in Kiel und vom In- terdepartmental Centre Luigi Galvani an der Universität Bologna bereitge- stellt werden.
Die Ergebnisse der GEHA-Studie können von großem Nutzen sein für die wissenschaftliche Grundlagenfor- schung über den Alterungsprozess so- wie für die Entwicklung von Medika- menten und Therapien. Diese könnten gezielt zur Behandlung oder Vorbeu- gung von (altersbedingten) Erkran- kungen eingesetzt werden, indem sie beispielsweise Risikogene ausschalten oder Reparaturgene aktivieren.
Der deutsche Beitrag zu GEHA
Das MPI für Demographische For- schung entwickelt für GEHA statisti- sche Methoden und mathematische Modelle für die integrierte Auswer- tung der gesammelten Daten (demo- graphisch, klinisch, sozioökonomisch und genetisch).
Das Institut für Klinische Moleku- larbiologie stellt das wesentliche Zen- trum für die SNP-Genotypisierung im GEHA-Projekt dar. Der Hauptteil der genetischen Daten wird auf der dort etablierten Hochdurchsatztypi- sierungsplattform des Nationalen Ge- nomforschungsnetzes (NGFN) gene- riert und analysiert. Die Gruppe in Kiel wird sowohl zur Rekrutierung von Geschwisterpaaren und Hundert- jährigen beitragen als sich auch bei der Erforschung der Kandidatenregionen auf den Chromosomen 4, 11 und 19 en- gagieren. Querverbindungen zu (Tier-) Modellsystemen werden durch ein ex- ploratives Projekt des NGFN gezogen, an dem neben dem Kieler Institut auch die Charité und das MPI für Mo- lekulare Genetik in Berlin teilneh- men.
Probanden gesucht
Für das GEHA-Projekt suchen Mit- arbeiter des Instituts für Klinische Molekularbiologie in Kiel noch bun- desweit Senioren, die ein besonders hohes Alter erreicht haben: Geschwi- sterpaare, welche beide mindestens 90 Jahre alt sind sowie 95-jährige oder ältere Einzelindividuen. Die in- teressierten Personen werden wäh- rend eines Hausbesuchs (falls dies nicht möglich ist, per Post oder Tele- fon) zu ihren aktuellen Lebensum- ständen und zu Verhaltensweisen, Be- dingungen in frühen Lebensphasen, Erkrankungen und anderem inter- viewt. Außerdem wird, ebenfalls ein- malig, eine Blutprobe benötigt, aus der die DNA isoliert wird.
Vor der Teilnahme müssen die Pro- banden schriftlich ihr Einverständnis erklären. Die Auswertung aller Daten erfolgt anonym; personenbezogene Daten werden nicht gespeichert oder aufbewahrt. Die GEHA-Studie dient ausschließlich wissenschaftlichen Zwek- ken. Interessierte Teilnehmer können sich an das Kieler Institut wenden (Ka- sten).
Manuskript eingereicht: 16. 7. 2004, angenommen:
23. 8. 2004
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sin- ne der Richtlinien des International Committee of Medi- cal Journal Editors besteht.
Die den Artikel unterstützenden molekularen Arbeiten werden durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), durch das Nationale Genomfor- schungsnetz (NGFN) sowie die Europäische Kommission (6. Rahmenprogramm, integriertes Projekt „Genetics of Healthy Aging“) gefördert.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 47–49 [Heft 1–2]
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Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Stefan Schreiber Institut für Klinische Molekularbiologie Klinik für Allgemeine Innere Medizin Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Schittenhelmstraße 12
24105 Kiel
E-Mail: s.schreiber@mucosa.de Weitere Informationen im Internet:
www.mucosa.de/neu/index_longevity.html www.mucosa.de/aging/
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Kontaktadresse
Mitarbeiter des Institutes für Klinische Mo- lekularbiologie können über die Telefon- nummer 04 31-5 97-37 11, über die Fax- nummer 04 31-5 97-18 42 oder per E-Mail unter geha@mucosa.de erreicht werden.
Die Postanschrift lautet: Dr. Susanna Niko- laus/Dr. Almut Nebel, GEHA-Projekt, Institut für Klinische Molekularbiologie, Univer- sitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Schittenhelmstraße 12, 24105 Kiel.
