Die Bedeutung von Fosfomycin in der empirischen Therapie von Harnwegsinfektionen. Diplomarbeit

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Gabriela Raudner

Die Bedeutung von Fosfomycin in der empirischen Therapie von Harnwegsinfektionen

Diplomarbeit

Zur Erlangung des akademischen Grades einer Magistra der Pharmazie

Begutachter:

Ao.Univ.-Prof. Mag. Dr. rer.nat. Franz Bucar

Betreuer:

Ass.Prof. Dr.med.univ. Gebhard Feierl Univ.-Prof. Mag. Dr. rer.nat. Franz F. Reinthaler

Institut für Pharmakognosie Karl Franzens Universität Graz Universitätsplatz 4/I, A − 8010 Graz Vorstand: Univ.-Prof. Dr. Rudolf Bauer

Graz, August 2015

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I

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich mich bei all jenen Personen bedanken, die mich während des Studiums und bei meiner Diplomarbeit begleitet und unterstützt haben.

Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. Franz F. Reinthaler vom Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Umweltmedizin für die Diplomarbeitsvergabe und die allezeit freundliche und hilfsbereite Zusammenarbeit.

Des Weiteren möchte ich mich bei Prof. Dr. Franz Bucar, vom Institut für Pharmakognosie bedanken: Einerseits habe ich Ihre Unterstützung und die Kooperation mit Ihnen sehr geschätzt, andererseits freue ich mich besonders, dass Sie die Begutachtung dieser Arbeit übernommen haben.

Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. Gebhard Feierl vom Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Umweltmedizin für die gute Betreuung sowie die schnelle und genaue Korrektur meiner Diplomarbeit.

Auch beim gesamten Team des Labors für Medizinische Bakteriologie und Mykologie möchte ich mich für die freundliche Zusammenarbeit und Mithilfe bedanken.

Von ganzem Herzen möchte ich mich bei meiner Familie bedanken, die mir das Studium ermöglicht hat und mich immer unterstützt und ermutigt hat.

Ein großes Dankeschön gebührt auch meinen Freunden, ohne die die Studienzeit nicht so lustig und erfolgreich gewesen wäre. Im Besonderen möchte ich Melanie, meiner ständigen Begleiterin im Studium, danken: Ich fand es super, wie wir das Studium zusammen gemeinsam gemeistert haben und dass du mich in schwierigen Zeiten immer wieder aufgemuntert hast.

Schließlich möchte ich mich noch von Herzen bei meinem Freund bedanken, der die gesamte Studienzeit für mich da war. Danke, dass du mich immer unterstützt und motiviert hast weiterzumachen und meinen Weg zu gehen.

DANKE

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II

Inhaltsverzeichnis

1. EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG ... 1

2. THEORETISCHE GRUNDLAGEN ... 2

2.1. Harnwegsinfekt ... 2

2.1.1. Epidemiologie ... 2

2.1.2. Ätiologie und Pathogenese ... 2

2.1.3. Einteilung des HWI ... 3

2.1.3.1. Unkomplizierter HWI ... 4

2.1.3.2. Komplizierter HWI ... 5

2.1.3.3. Rezidivierender HWI ... 5

2.1.4. Erregerspektrum ... 6

2.2. Problematik multiresistenter Erreger ... 8

2.2.1. Methicillin-resistente Staphylococcus aureus Stämme (MRSA)... 8

2.2.2. ESBL-bildende Gram-negative Bakterien ... 10

2.2.3. Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) ... 11

2.3. Resistenz ... 12

2.3.1. Natürliche/primäre Resistenz ... 12

2.3.2. Sekundäre Resistenz ... 12

2.3.3. Übertragbare Resistenz ... 13

2.3.4. Parallelresistenz... 13

2.3.5. Persistenz ... 14

2.4. Resistenzmechanismen ... 14

2.4.1. Resistenzmechanismen auf Genebene ... 14

2.4.2. Resistenzmechanismen auf Proteinebene ... 16

2.5. Diagnostik von Harnwegsinfektionen ... 18

2.5.1. Probengewinnung ... 18

2.5.1. Mittelstrahlharn ... 19

2.5.3. Einmalkatheterurin ... 19

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III

2.5.4. Dauerkatheterurin ... 20

2.5.5. Suprapubische Blasenpunktion ... 20

2.5.6. Einmalplastikbeutel bei Säuglingen ... 20

2.5.7. Stabilität von Urinproben ... 20

2.5.7.1. Vor- und Nachteile von Nativharn und Urineintauchkulturen... 20

2.6. Therapie von Harnwegsinfektionen ... 22

2.6.1. Antibiotikaauswahl ... 23

2.6.1.1. Lokales Erregerspektrum ... 24

2.6.1.2. Antibiotikaempfindlichkeit ... 25

2.6.1.3. Effektivität des Antibiotikums ... 28

2.6.1.4. Kollateralschäden ... 28

2.6.2. Antibiotikatherapie ... 29

2.6.2.1. Therapie der unkomplizierten Zystitis ... 30

2.6.2.2. Therapieempfehlungen für die akute Zystitis ... 32

2.6.2.3. Therapieempfehlungen für die akute Pyelonephritis ... 34

2.6.2.4. Therapieempfehlungen für die (asymptomatische) Bakteriurie. .... 35

2.7. Mittel der 1. Wahl zur Behandlung der unkomplizierten Zystitis ... 36

2.7.1. Fosfomycin ... 36

2.7.1.1. Wirkungsmechanismus ... 36

2.7.1.2. Resistenzmechanismus ... 37

2.7.1.3. Pharmakokinetik ... 38

2.7.1.4. Wirkungsspektrum/ Effektivität ... 38

2.7.1.5. Produkte ... 39

2.7.1.6. Indikationen ... 39

2.7.1.7. Wirksamkeit und Sicherheit bei der Anwendung in der Schwangerschaft ... 41

2.7.1.8. Wirksamkeit gegen ESBL-Bildner ... 42

2.7.1.9. Einsatz bei komplizierten HWI bei männlichen Patienten ... 43

2.7.1.10. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung ... 43

2.7.1.11. Nebenwirkungen ... 44

2.7.1.12. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ... 45

2.7.1.13. Synergistischer Effekt ... 45

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IV

2.7.2. Nitrofurantoin ... 46

2.7.2.4. Produkte ... 47

2.7.3. Mecillinam ... 51

2.7.3.4. Produkte ... 53

3. EXPERIMENTELLER TEIL MIT ERGEBNISSEN ... 55

3.1. Einleitung ... 55

3.2. Diagnostische Aufarbeitung der Harnproben ... 55

3.2.1. Hemmstofftest zur Prüfung auf antibakterielle Stoffe ... 56

3 2.2. Keimzahlbestimmung ... 58

3.2.3. Spezies- und Resistenzbestimmung ... 59

3.2.4. Fosfomycin-Etest ... 61

3.2.4.1. Etest ... 61

3.2.4.2. Ablesung und Interpretation des Fosfomycin-Etests ... 62

3.2.4.2.1. Schwierigkeiten bei der Ablesung des Fosfomycin-Etests ... 64

3.2.4.2.2. Überprüfung der Makrokolonien ... 65

3.2.5. Resistenztestung ... 68

3.2.5.1. E. coli (ESBL negativ) ... 68

3.2.5.1.1. Resistenztestung E. coli (ESBL negativ) ... 70

3.2.5.2. E. coli und Klebsiella spp. (ESBL positiv) ... 73

3.2.5.2.1. Resistenztestung E. coli (ESBL positiv) ... 74

3.2.5.2.2. Resistenztestung Klebsiella spp. (ESBL positiv) ... 77

4. DISKUSSION UND SCHLUSSFOLGERUNG ... 78

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V

5. ZUSAMMENFASSUNG ... 84

Abkürzungsverzeichnis ... 86

Literaturverzeichnis ... 88

Abbildungsverzeichnis ... 96

Tabellenverzeichnis ... 97

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VI Kurzfassung

Hintergrund: Das Ziel dieser Diplomarbeit war es, eine Resistenztestung des Antibiotikums Fosfomycin mittels Etest durchzuführen, um die fehlenden Daten für den Resistenzbericht der Medizinischen Universität Graz zu erheben. Des Weiteren sollte der Grund ermittelt werden, weshalb der Hemmstofftest mit Fosfomycin- hältigem Harn nicht funktioniert. Ein Vergleich der für die empirische Therapie von unkomplizierten HWI empfohlenen Antibiotika wurde durchgeführt.

Methoden: Es wurden 112 Harnproben mit ESBL negativen E. coli und 57 Harnproben mit ESBL positiven Bakterien (E. coli und Klebsiella spp.) mittels Fosfomycin-Etest untersucht. Die Empfindlichkeit von Bacillus licheniformis auf Fosfomycin wurde ebenfalls untersucht.

Ergebnisse: Die Resistenzraten der 112 Harnproben mit E. coli wurden mit folgenden Werten erhoben: Fosfomycin (3,6%), Nitrofurantoin (0%) und Mecillinam (3,6%). Die Resistenzraten der ESBL positiven E. coli lagen bei 3,9%, 9,5% und 9,8%. Im Hemmhof auftretende Makrokolonien waren zu ca. 80% resistent. Der Grund, warum der Hemmstofftest mit Fosfomycin-hältigem Harn mit Bacillus licheniformis nicht aussagekräftig ist, wurde mittels Fosfomycin-Etest bestätigt:

Bacillus licheniformis ist primär resistent gegen Fosfomycin.

Schlussfolgerung: Fosfomycin wurde von den international anerkannten Leitlinien, neben Nitrofurantoin und Mecillinam, zu Recht als Mittel der 1.Wahl für die empirische Therapie von unkomplizierten HWI empfohlen. Fosfomycin ist hoch effektiv, gut verträglich und weist eine geringe Nebenwirkungsrate auf. Probleme ergeben sich bei der routinemäßigen Testung im Labor, da Fosfomycin nicht mit der nach EUCAST standardisierten Plättchentestmethode getestet werden kann.

Mecillinam hat genauso wie Fosfomycin alle Berechtigung als Mittel der 1. Wahl eingestuft zu werden, während der Einsatz von Nitrofurantoin aufgrund der schweren und sogar tödlichen Nebenwirkungen nicht ratsam erscheint.

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VII Abstract

Background: The aim of this study was to perfom the Etest method with fosfomycin, to evaluate the susceptibility against E. coli and ESBL-producing bacteria, for the Medical University of Graz. Furthermore we tried to find the reason for the dysfunction of the zone of inhibition test, when using urine containing fosfomycin.

We also compared different antibiotic agents from guideline recommendations on empirical therapy in uncomplicated Urinary Tract Infections (UTI).

Methods: We analysed 112 urine samples, containing E.coli and 57 urine samples containing ESBL-positive E. coli and Klebsiella spp., using the fosfomycin Etest method. We also tested the susceptibility of Bacillus licheniformis to fosfomycin.

Results: The resistance rates of E. coli (ESBL-negative) against fosfomycin, nitrofurantoin and mecillinam were documented with 3,6%, 0% and 3,6%.

Resistance rates of E. coli (ESBL-positive) increased up to 3,9%, 9,5% and 9,8%.

About 80% of the appearing colonies were determined as resistant. By performing the fosfomycin Etest method, we confirmed the reason for the dysfunction of the zone of inhibition test on Bacillus licheniformis with fosfomycin containing urine:

Bacillus licheniformis is primary resistant against fosfomycin.

Conclusion: Internationally accepted guidelines on therapy of UTIs recommend fosfomycin, beside mecillinam and nitrofurantoin, correctly as the antibiotics of first choice. Fosfomycin is a highly effective, compliant antimicrobial agent against E. coli and ESBL-producing bacteria, with a low occurrence probability of adverse events.

Problems emerge at routine laboratory testing, because fosfomycin cannot be tested with standardised disc diffusion tests. Mecillinam has the same right to be drug of first choice, whereas nitrofurantoin is a highly toxic antibiotic with serious and even deadly adverse events and is not advisable.

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1. Einleitung und Problemstellung

Harnwegsinfektionen zählen nach Infektionen der Atemwege und Durchfallerkrankungen zu den häufigsten bakteriellen Infektionen. In den letzten Jahren hat sich außerdem weltweit das Problem multiresistenter Keime drastisch verschlimmert. Einige Antibiotika, die früher zur empirischen Therapie von Harnwegsinfektionen empfohlen wurden, können heute aufgrund der gestiegenen Resistenzraten nicht mehr eingesetzt werden. Deshalb werden die von international anerkannten Institutionen herausgegebenen Guidelines für die empirische Antibiotikatherapie bei Harnwegsinfektionen in gewissen Zeitabständen aktualisiert.

Laut den aktuellen Empfehlungen der IDSA/ESCMID, EAU und der Paul-Ehrlich- Gesellschaft gelten Fosfomycin, Mecillinam und Nitrofurantoin als Mittel der 1.Wahl bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen (Gupta et al. 2011; Grabe et al. 2015;

Naber et al. 2010). Wichtig ist, dass besonders niedergelassene Ärzte über diese Änderungen am Laufenden gehalten werden, um ihren Patienten die bestmögliche Therapie verordnen zu können. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Vor- und Nachteile dieser 3 empfohlenen Antibiotika erarbeitet, um eine Aussage über die Sinnhaftigkeit des Einsatzes treffen zu können.

Aufgrund der Tatsache, dass das Antibiotikum Fosfomycin nicht routinemäßig mittels Plättchentest getestet werden kann, liegen keine Daten für den alljährlich erscheinenden Resistenzbericht der Medizinischen Universität Graz vor. Die Durchführung des Fosfomycin-Etest sollte Aufschluss über die aktuelle Resistenzlage bringen. Des Weiteren sollte der Grund ermittelt werden, weshalb der derzeit empfohlene Hemmstofftest mit Fosfomycin-hältigem Harn nicht funktioniert.

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2. Theoretische Grundlagen

2.1 Harnwegsinfekt

Unter dem Begriff Harnwegsinfektion (HWI) werden verschiedene klinische Syndrome zusammengefasst, die durch die Anwesenheit von Mikroorganismen im Harntrakt und einer daraus resultierenden Entzündung der betroffenen Organe und Gewebe gekennzeichnet sind (Liebeswar & Allerberger, 2001).

2.1.1. Epidemiologie

Die Harnwegsinfektion ist die dritthäufigste bakterielle Entzündung nach Infektionen der Atemwege und akuten Durchfallerkrankungen.

Das Risiko im Erwachsenenalter an einem Harnwegsinfekt zu erkranken ist bei Frauen ca. 50-mal größer als bei Männern, wobei das Risiko mit steigendem Lebensalter zunimmt. Bei Frauen liegt die Inzidenz unter 15 Jahren bei 2-3%, steigt jedoch im Alter von 15-25 Jahren auf ca. 10%, begünstigt durch sexuelle Kontakte und Schwangerschaften. Bei Frauen um die 80 Jahre steigt das Risiko drastisch auf 50%, aufgrund postmenopausaler Veränderungen. Rund ein Drittel aller Frauen erkranken während ihres Lebens einmal an einem Harnwegsinfekt, wobei dies bei 75% einmalig bleibt, bei den restlichen 25% jedoch zu rezidivierenden HWI führt. Im Gegensatz zu Frauen, bei denen Harnwegsinfektionen meist unkompliziert sind, spricht man bei Männern vorwiegend von komplizierten HWI, die vermehrt erst ab dem 50.Lebensjahr auftreten (Fischer, 2004).

2.1.2. Ätiologie und Pathogenese

Erreger sind meist Gram-negative Bakterien aus dem Darmtrakt, wobei der mit über 75% häufigste Vertreter Escherichia coli (E. coli) ist. Weitere pathogene Keime im Harn sind andere Enterobakterien, angeführt von Klebsiella spp. , Proteus mirabilis, und Pseudomonas aeruginosa. Die häufigsten Gram-positiven Bakterien sind Enterokokken, S. aureus und Koagulase negative Staphylokokken, wie Staphylococcus saprophyticus.

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Die Eintrittspforte dieser Bakterien ist die Harnröhrenmündung, von wo sie durch die Harnröhre in die Harnblase aufsteigen, dort die Schleimhäute besiedeln und folglich Entzündungen auslösen können. Eine Infektion findet nur dann statt, wenn verschiedene Schutzmechanismen des Harntraktes geschwächt sind und von den Bakterien überwunden werden. Normalerweise ist der Harntrakt, geschützt durch den sauren pH-Wert des Urins, häufige Blasenentleerung und somit Minimierung der Bakterienzahl, sowie auch durch den urethralen Schließmuskel und Schleimhautbarrieren, steril. Nur 5% der Infektionen sind hämatogen bedingt, die restlichen 95% der HWI ereignen sich durch Ascension (Beers et al. 2007).

2.1.3. Einteilung des HWI

Je nach Lokalisation einer infektiösen Schleimhautentzündung spricht man entweder von einer Infektion der unteren oder der oberen Harnwege. Zur Infektion der unteren Harnwege zählen Zystitis und Urethritis, welche sich durch folgende Symptome bemerkbar machen (Thalhammer et al. 2012; Köhler et al. 2001):

 Dysurie: schmerzhafter Harndrang, erschwerte Miktion

 Imperativer (nicht kontrollierbarer) Harndrang

 Pollakisurie: gesteigerte Blasenentleerungsfrequenz mit kleinen Harnmengen

 Schmerzen oberhalb der Symphyse

 Übelriechender Harn

 Eventuell Makrohämaturie

Unter dem oberen HWI versteht man die Pyelonephritis, die in weiterer Folge zu einer Urosepsis führen kann. Der obere HWI manifestiert sich durch folgende Symptome (Thalhammer et al. 2012; Köhler et al. 2001):

 Flankenschmerzen

 Schmerzendes Nierenlager

 Fieber über 38°C

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Tabelle 1: Begriffsdefinitionen (Thalhammer et al. 2012, S.3)

Bakteriurie Nachweis von Bakterien im Harn ohne Symptomatik Urethritis Isolierte Entzündung der Urethra

Zystitis (Meist bakterielle) Infektion der Harnblase Pyelonephritis Infektion der Niere und des Nierenbeckens

Urosepsis Sepsis, ausgehend von einem Herd des Urogenitaltraktes Rezidivierender

HWI

>= 2 HWI/ 6 Monate

>= 3 HWI/ Jahr

Des Weiteren ist eine Einteilung in unkomplizierte,komplizierte, sowie rezidivierende Harnwegsinfektionen möglich.

2.1.3.1 Unkomplizierter HWI

Ein Harnwegsinfekt gilt als unkompliziert, wenn keine relevanten anatomischen und funktionellen Anomalien des Harntraktes vorliegen. Risikofaktoren für die Entstehung eines HWI sind:

 Störungen der Vaginalflora (durch übertriebene Hygiene, orale Kontrazeptiva, Antibiotikaeinnahme, etc.)

 Sexuelle Aktivität (Mikrotraumen, pathogene Keime des Partners)

 Geringe Trinkmenge (zu lange Verweildauer des Harns in der Harnblase)

 Kurze Harnröhre (weibliches Geschlecht)

 Schwangerschaft

Bei prämenopausalen, nicht schwangeren Frauen tritt der unkomplizierte HWI mit einer Inzidenz von 0,5-0,7 pro Patient und Jahr auf. Die Inzidenz von Männern unter 50 Jahren liegt im Gegensatz dazu nur bei 60 von 100.000 Patienten pro Jahr. In der Wissenschaft wird jedoch heftig diskutiert, ob nicht jeder HWI bei Männern per definitionem als kompliziert anzusehen ist (Thalhammer et al. 2012; Fischer, 2004).

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5 2.1.3.2 Komplizierter HWI

Ein Harnwegsinfekt gilt als kompliziert, wenn Faktoren wie angeborene oder erworbene anatomische, sowie funktionelle Anomalien hinzukommen:

 Ureterabgangsstenose

 Harnsteine

 Niereninsuffizienz

 Harntransportstörungen

 Restharn

Weitere Faktoren, wodurch ein HWI als kompliziert einzustufen ist, sind Instrumentation im Harntrakt (Katheter, Zystoskopie), Schwangerschaft, hohes Alter, Analgetikaabusus, sowie Störungen der Immunität:

 HIV-Infektion

 Diabetes mellitus

 Therapeutische Immunsuppression

Das Auftreten eines oder mehrerer dieser Faktoren erhöht die Wahrscheinlichkeit an einem HWI zu erkranken, korreliert jedoch nicht unbedingt damit (Thalhammer et al. 2012; Fischer, 2004; Gatermann et al. 2005).

2.1.3.3 Rezidivierender HWI

Wenn ein Harnwegsinfekt häufig auftritt, also 2-mal oder öfter in 6 Monaten, beziehungsweise 3-mal oder öfter pro Jahr, so spricht man von einem rezidivierenden Harnwegsinfekt (Thalhammer et al. 2012).

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6 2.1.4. Erregerspektrum

Grundsätzlich ist der Harn eine sterile Körperflüssigkeit. Jedoch ist die vordere Harnröhre mit einer physiologischen Bakterienflora besiedelt, die bei der Gewinnung der Urinprobe oft zu einer Kontamination führt, was aber medizinisch unbedeutend ist, da diese Bakterien normalerweise keinen HWI verursachen. Zu den Bakterien dieser physiologischen Flora zählen:

 Staphylococcus epidermidis und andere Koagulase negative Staphylokokken außer Staphylococcus saprophyticus

 Vergrünende Streptokokken= Streptococcus viridans

 Enterokokken

 Korynebakterien

 Propionibakterien

 Anaerobe Kokken etc. (Gatermann et al. 2005)

Der häufigste Erreger bei unkomplizierten und komplizierten HWI ist Escherichia coli, gefolgt von Klebsiella pneumoniae und Proteus mirabilis. Häufiger Verursacher der akuten unkomplizierten Zystitis bei jungen, sexuell aktiven Frauen ist außerdem Staphylococcus saprophyticus. Andere Erreger kommen seltener vor. Die Keimarten bei nosokomial erworbenen HWI, komplizierten, sowie Katheter-assoziierten HWI können erhebliche Unterschiede zeigen. (siehe Tabelle 2)

Auffallend ist, dass Enterokokken und Pseudomonas-Arten bei der unkomplizierten Zystitis und Pyelonephritis kaum eine Rolle spielen, bei komplizierten Harnwegsinfektionen aber einen Großteil der Erreger ausmachen. Der Anteil von E.

coli als Auslöser unkomplizierter HWI (ca. 80%), verringert sich beim komplizierten HWI auf ca. 30%.

Pilze, wie Candida albicans, lösen gelegentlich HWI bei immunsupprimierten Patienten, Dialysepatienten, sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus oder nach einer Nierentransplantation, aus.

Selten sind hämatogene Infektionen, bei deren Auftreten hauptsächlich Staphylococcus aureus, gelegentlich auch M. tuberculosis, gefunden werden.

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Vereinzelt treten bei stark immunsupprimierten Patientenauch viraleInfektionen der Harnwege auf. In diesen Fällen wurden Adenoviren, Herpes-simplex- und Zytomegalieviren isoliert. Bei 19% der Patienten mit chronischer Zystitis werden Humane Papillomaviren (HPV) nachgewiesen (Marre et al. 2000; Naber KG et al.

2010).

Tabelle 2: Erregerspektrum bei Harnwegsinfektionen (Marre et al. 2000, S.461)

Erreger Akute un-

komplizierte Zystitis %

Akute unkomplizierte Pyelonephritis

%

Komplizierte Harnwegs- infektion %

Katheter- assoziierte Harnwegs- infektion %

E. coli 79 89 32 24

S. saprophyticus 11 0 1 0

Proteus 2 4 4 6

Klebsiella 3 4 5 8

Enterokokken 2 0 22 7

Pseudomonas 0 0 20 9

Pilze 0 0 1 28

Andere 0 2 5 10

Mischkultur 3 5 10 11

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2.2. Problematik der multiresistenten Erreger (MRE)

Das Vorkommen multiresistenter Erreger (MRE) nimmt generell weltweit zu. Ein gravierendes Problem stellen diese Erreger vor allem in Krankenhäusern dar, weil sie häufig Ursache für das Auftreten sogenannter nosokomialer Infektionen sind.

Risikofaktoren für diese im Krankenhaus erworbenen Infektionen sind einerseits das

− aufgrund von Begleiterkrankungen, hohem Lebensalter und Zytostatikabehandlungen − geschwächte Immunsystem vieler Patienten, andererseits der oft unkritische Einsatz von Breitspektrum-Antibiotika.

Gekennzeichnet sind multiresistente Keime dadurch, dass sie gegen eine Vielzahl von Antibiotika resistent sind, was die Therapieoptionen drastisch einschränkt und oftmals zum Gebrauch von Arzneistoffen führt, die enorme Nebenwirkungsspektren aufweisen (Mutschler et al. 2013).

2.2.1. Methicillin-resistente Staphylococcus aureus Stämme (MRSA) Da diese Resistenz von Staphylococcus aureus vorerst gegen Methicillin beobachtet wurde, ist dieses Penicillinderivat noch immer namensgebend für den MRSA, obwohl es heute therapeutisch nicht mehr eingesetzt wird (Mutschler et al. 2013).

Die Resistenz von MRSA beruht auf einer Veränderung des Penicillin-Bindeproteins (PBP2a), codiert durch das Gen mecA, von dem verschiedene Genotypen bekannt sind. Seit kurzer Zeit ist auch eine zweite Variante bekannt, codiert durch das Gen mecC. Diese Genmutationen führen zu einer Unempfindlichkeit gegen alle ß- Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme). Ausgenommen sind dabei die neuen Klassen der Cephalosporine der 5.Generation (EUCAST, 2013a; Feierl et al. 2014).

Meist weisen MRSA auch eine Resistenz gegen andere Wirkstoffklassen wie Fluorchinolone, Makrolide, Aminoglykoside und Lincosamide auf, weshalb nur noch wenige Präparate für die Behandlung zur Verfügung stehen (Mutschler et al. 2013).

MRSA stellen weltweit eine Hauptursache für Infektionskrankheiten dar, die oftmals einen tödlichen Verlauf nehmen können. Die Mortalität bei MRSA-Infektionen ist doppelt so hoch wie jene, die durch Methicillin sensitive Stämme verursacht wurde (EUCAST, 2013a).

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Aufgrund der verschiedenen Genkassetten des mec-Gens gibt es 3 unterschiedliche Typen von MRSA (Feierl et al. 2014):

1) Hospital-associated-MRSA (ha-MRSA)

Der ursprüngliche MRSA wurde vorwiegend im Krankenhaus und in Pflegeanstalten isoliert, aufgrund des häufigen Einsatzes von Antibiotika, die zu einem hohen Selektionsdruck führten. Dieser Keim ist die Ursache für Erkrankungen wie Pneumonien, Septikämien und Wundinfektionen. Der Anteil an ha-MRSA in Deutschland liegt bei 20%, in Italien, Spanien, Großbritannien und den südosteuropäischen Ländern sogar bei 50%, während er in Skandinavien mit weniger als 5% angegeben wird (Feierl et al.

2014; Mutschler et al. 2013).

2) Community-acquired-MRSA (ca-MRSA)

Bald darauf wurden MRSA auch bei jüngeren Patienten ohne Krankenhausaufenthalt und Risikofaktoren nachgewiesen. Diese Form von MRSA führt zu schweren Weichteilinfektionen oder nekrotisierenden Pneumonien, ausgelöst durch ein Toxin (PVL-Toxin) (Feierl et al. 2014;

Mutschler et al. 2013).

3) Livestock-associated-MRSA (la-MRSA)

Der dritte Typ von MRSA ist mit der Tiermast assoziiert und wurde zum ersten Mal in den Niederlanden bei Schweinen nachgewiesen, woher auch die Bezeichnung „Schweine-MRSA“ kommt. Bei 80% der Landwirte und Tierärzte konnte eine nasale Besiedelung nachgewiesen werden, welche allerdings nur selten zu Wundinfektionen oder Pneumonien führt (Feierl et al. 2014;

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2.2.2. ESBL-bildende Gram-negative Bakterien

ESBL (Extended Spectrum ß-Lactamasen) sind ß-Lactamasen, die von Bakterien gebildet werden und verschiedene ß-Lactam-Antibiotika inaktivieren können. Diese Enzyme werden durch Punktmutationen von Gram-negativen Bakterien (Enterobakterien) und den sogenannten Nonfermentern (Pseudomonas aeruginosa, etc.) gebildet.

Am häufigsten werden ESBL bei E. coli und Klebsiella pneumoniae nachgewiesen, die Erreger von Harnwegsinfektionen, Sepsis und Atemwegsinfektionen sind. Aber auch bei Pseudomonas aeruginosa, sowie anderen Enterobakterien wie Proteus, Enterobacter und Salmonellen kommen ESBL vor. Die für die Resistenz verantwortlichen Gene sind üblicherweise extrachromosomal auf Plasmiden lokalisiert. Dadurch erhalten die Bakterien die Fähigkeit diese Gene auch speziesübergreifend zu übertragen. Aufgrund der Tatsache, dass in diesen Resistenzplasmiden oft zusätzliche Resistenzgene enthalten sind, verlieren die ESBL-Bakterien oft auch die Affinität zu anderen Substanzgruppen. Zu den gegen ESBL unwirksamen Antibiotika zählen Breitspektrum-Cephalosporine und Monobactame. Zusätzliche Resistenzen können auch gegen Aminoglykoside, Chinolone und Trimethoprim/Sulfamethoxazol entstehen (Feierl et al. 2014;

Die ersten ESBL produzierenden Stämme wurden im Jahr 1983 entdeckt, worauf eine rasche Ausbreitung erfolgte. Anfangs wurden diese Bakterien nur in Krankenhäusern gefunden. Heute sind sie auch in der Bevölkerung bei ambulanten Patienten, bei gesunden Menschen, Tieren und sogar in Lebensmitteln zu finden (EUCAST, 2013a). An der Medizinischen Universität Graz wurde dazu im Rahmen einer Diplomarbeit faschiertes Fleisch untersucht. Das Ergebnis zeigte, dass in fast allen Proben E. coli und auch in ca. 20% ESBL-Bildner vorhanden sind (Petternel et al. 2014).

Am Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Umweltmedizin in Graz wurden 2013 insgesamt 880 Proben mit ESBL-bildenden E. coli von533 Patienten isoliert. Diese Proben stammen von verschiedenen Materialiengruppen wie Stuhl, Haut, Harn, Wundabstrichen, aus dem Genitalbereich, aus dem Respirationstrakt sowie aus

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Blutkulturen. Von den insgesamt 880 Proben mit ESBL positiven E.coli waren 547 Harnproben. Daraus lässt sich ableiten, dass ESBL-Keime das Hauptproblem bei Harnwegsinfektionen sind. Jedoch ist auch bei Wundabstrichen von stationären Patienten ein deutlicher Anstieg erkennbar (Feierl et al. 2014).

2.2.3. Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)

Enterokokken (E. faecalis, E. faecium) haben seit den 1990er Jahren als multiresistente, nosokomiale Infektionserreger an Bedeutung zugenommen. Sie gehören zur physiologischen Darmflora, sind sehr widerstandsfähig und haben aufgrund ihrer primären Resistenz gegen verschiedene Antibiotika wie Clindamycin, Cephalosporine und Trimethoprim/Sulfamethoxazol einen Selektionsvorteil.

Die Einteilung der Glykopeptid-Resistenz von Enterokokken erfolgt in drei Hauptklassen: vanA, vanB, vanC. „Hochgradig resistent“ gegen Vancomycin und Teicoplanin ist der vanA-Phänotyp, während vanB „mäßig bis hochgradig resistent“

gegen Vancomycin, aber Teicoplanin-empfindlich ist. Um eine „mäßiggradige Resistenz“ gegen Vancomycin handelt es sich beim vanC-Phänotyp.

Das vanA-Gencluster ist auch auf andere Gram-positive Kokken übertragbar und es sind schon einige Meldungen über MRSA-Stämme mit Vancomycin-Resistenz in der Literatur beschrieben worden (Feierl et al. 2014; Mutschler et al, 2013).

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2.3. Resistenz

Die Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen antibakteriell wirksame Pharmaka wird als Antibiotikaresistenz bezeichnet. Diese Resistenz der Bakterien führt dazu, dass durch die Einnahme von Antibiotika weder die Keimvermehrung gehemmt wird, noch eine Keimzerstörung stattfindet (Mutschler et al. 2013).

Ein Keim ist resistent, wenn die Minimale Hemmkonzentration (MHK), also die notwendige Konzentration um eine antiinfektiöse Wirkung zu erzielen, höher ist, als die höchste im Körper erreichbare, nicht toxische Serum- bzw.

Gewebskonzentration (Herdegen et al. 2010).

2.3.1. Natürliche/primäre Resistenz

Resistenzen gegen antimikrobiell wirksame Stoffe gab es schon lange vor dem Einsatz der Antibiotika in der Medizin. Im Rahmen der Evolution wurden Bakterien Mutationsschritten unterzogen, welche ihnen das Überleben sicherten. Forscher konnten Resistenzgene gegen ß-Lactame und Tetracycline in Bakterienproben aus über 30.000 Jahre alten Böden nachweisen. Bakterien mit einer natürlichen oder primären Resistenz sind also schon vor Beginn der Therapie mit einem Antibiotikum unempfindlich (Mutschler et al. 2013).

2.3.2. Sekundäre Resistenz

Als sekundär oder erworben wird eine Resistenz bezeichnet, wenn ein Antibiotikum gegen einen ursprünglich empfindlichen Keim unwirksam wird. Diese Form der Resistenz kann durch spontane Mutation der Bakterien während einer Pharmaka- Therapie oder durch die Übertragung von sogenannten Resistenzgenen entstehen.

Aufgrund der unterschiedlichen Geschwindigkeit der Resistenzentwicklung unterscheidet man zwischen Einschrittresistenz und Mehrschrittresistenz (Mutschler et al. 2013).

(21)

13 1) Einschrittresistenz:

Diese Form tritt sehr bald nach Therapiebeginn auf, ausgelöst durch eine

„Ein-Gen-Mutation“. Unabhängig von der Konzentration eines Antibiotikums kann sie schon nach einmaliger Exposition des Keimes entstehen. Vor allem bei der Therapie mit Makrolid-Antibiotika, Streptomycin, Isoniazid und Rifamycine und einigen anderen wird diese rasche Resistenzentwicklung beobachtet.

2) Mehrschrittresistenz:

Wie der Name schon sagt, sind mehrere Mutationsschritte an verschiedenen Genen für die Entwicklung dieses Resistenztypes notwendig. Dieser langsame und von der Konzentration des Chemotherapeutikums abhängige Entwicklungsprozess tritt bei allen ß-Lactam-Antibiotika, Aminoglykosid- Antibiotika (außer Streptomycin), Tetracyclinen, Sulfonamiden und Fluorchinolonen auf (Mutschler et al. 2013; Dietrich et al. 1998).

2.3.3. Übertragbare Resistenz

Dabei wird extrachromosomales Genmaterial, wie Plasmide und Transposons, zwischen Bakterien ausgetauscht. Den Vorgang nennt man Konjugation. Er wird von den Plasmiden selbst gesteuert (Dietrich et al. 1998).

2.3.4. Parallelresistenz

Die Kreuzresistenz (=Parallelresistenz) ist die Unempfindlichkeit von Bakterien gegen zwei oder mehrere Antibiotika, die den gleichen Wirkungsmechanismus besitzen oder ähnliche chemische Strukturen aufweisen.

Eine beidseitige Parallelresistenz tritt innerhalb der Gruppe der älteren Tetracycline auf. Das Auftreten einer einseitigen Parallelresistenz ist bei Bakterien zu beobachten, die gegen ältere Tetracycline unempfindlich sind, jedoch sensibel auf das neuere Tigecyclin reagieren (Mutschler et al. 2013).

(22)

14 2.3.5. Persistenz

Überleben Krankheitserreger trotz einer normalerweise bakteriziden Antibiotika- Therapie, spricht man von Persistenz. Dieses Phänomen wird auf verschiedene Gründe zurückgeführt:

 Ungünstige lokale Bedingungen:

Änderungen des pH-Wertes

 Schlechte Penetration des Antibiotikums aufgrund von verminderter Durchblutung etc. (Herdegen et al. 2010).

Für die verminderte Aufnahme eines Antibiotikums in Bakterienzellen sind häufig Biofilme an Grenzflächen (z.B. auf Implantaten) verantwortlich. Diese Biofilme bilden eine dünne Schleimschicht um die Bakterien, die sie vor dem Eindringen der Antibiotika schützt und zu einem 1000-fachen Anstieg der MHK führen kann. Dieses Ereignis endet häufig in einer Persistenz (Mutschler et al. 2013).

2.4. Resistenzmechanismen

2.4.1. Resistenzmechanismen auf Genebene

Es gibt 3 verschiedene Arten des horizontalen Gentransfers, die in der Abbildung 1 grafisch dargestellt sind:

A) Konjugation:

Darunter versteht man den Gentransfer von Plasmiden, Transposons und Genkassetten über eine Proteinröhre, den sogenannten Konjugationspilus.

Diese Übertragung findet vorwiegend bei Gram-negativen Bakterien statt und kann auch zwischen zwei verschiedenen Arten stattfinden.

B) Transduktion:

Bakterien werden von Phagen (Viren) infiziert, die zuerst ihre eigene DNA in das Genom der Bakterienzellen einschleusen. Phagen nutzen Bakterien als Wirt um ihre DNA zu vermehren. Bei der Freisetzung dieser neu produzierten Phagen kommt es meist zum Zerfall der Bakterienzelle. Phagen sind in der

(23)

15

Lage einen Teil der lysierten Wirts-DNA aufzunehmen, die wiederum Resistenzgene enthalten kann. Kommt es zu einer erneuten Transduktion mit einer anderen Bakterienzelle, können diese Resistenzgene weitergegeben werden. Dieses Bakterium ist dann während der Ruhephase der Phage resistent. Transduktion ist speziesspezifisch, weshalb sie nur bei bestimmten Spezies wie Salmonellen oder Staphylokokken auftritt (Dietrich et al. 1998; Mutschler et al. 2013).

C) Transformation:

Einige Bakterien sind in der Lage freie DNA, die sich beispielsweise nach Lyse außerhalb einer Bakterienzelle befindet, durch Rekombination in ihr Genom zu integrieren. Enthalten diese DNA-Moleküle Gene für Antibiotikaresistenzen, sind die Bakterien wiederum unempfindlich. Zu den Bakterien mit diesen Fähigkeiten gehören (Mutschler et al. 2013):

 Streptococcus pneumoniae

 Neisseria meningitidis

 Haemophilus influenzae

 Helicobacter pylori

Abbildung 1: Übertragung von Resistenzgenen (Mutschler et al. 2013, S.734)

(24)

16

2.4.2. Resistenzmechanismen auf Proteinebene

Das durch horizontalen Gentransfer übertragene genetische Material kann zu folgenden Reaktionen im Bakterium führen:

Tabelle 3: Resistenzmechanismen von Bakterien (Füssle & Sziegoleit, 2001, S.361)

Prinzip Mechanismus Antibiotika

Produktion inaktivierender

Enzyme

ß-Lactamasen Acetyltransferasen

ß-Lactam-Antibiotika, Aminoglykoside Targetveränderung Mutation am Ribosom

Mutation der PBPs

Clindamycin, Makrolide MRSA: ß-

Lactamantibiotika Veränderung der

Zellpermeabilität

Verschluss der Porine Carbapeneme (Pseudomonas ) Effluxmechanismus Ausschleusung des

Antibiotikums

Tetracycline, Chinolone

1) Bildung inaktivierender Enzyme:

 ß-Lactam-Antibiotika werden durch Spaltung des Lactamringes- des aktiven Zentrums dieser Antibiotikagruppe- inaktiviert. Dies geschieht durch die Bildung des Enzyms ß-Lactamase, das vorwiegend von Gram-negativen Bakterien produziert wird.

 Aminoglykoside werden durch verschiedene Enzyme acetyliert (Acetyltransferasen) oder phosphoryliert und somit inaktiviert (Füssle

& Ziegoleit, 2001).

2) Verringerung der Bindungsfähigkeit an den Wirkorten:

 Mutierte Ribosomen verursachen eine Resistenz gegen Makrolide und Clindamycin.

 Veränderung der Penicillinbindeproteine (PBP): Diese Proteine sind für die Zellwandsynthese verantwortlich. ß-Lactam-Antibiotika binden diese und verhindern somit die Synthese der Bakterienzellwand. Durch Veränderung der PBP kann die Affinität zu ß-Lactam-Antibiotika vermindert werden, was zur deren Wirkungslosigkeit führt. Auf diesem Mechanismus beruhen die Penicillinresistenz von Pneumokokken

(25)

17

sowie auch die Methicillinresistenz von Staphylokokken. Letztere führt zu den problematischen MRSA (Füssle & Ziegoleit, 2001).

3) Veränderung der Zellpermeabilität:

Diffusionsbarrieren führen zu einer verminderten Aufnahme des Antibiotikums. ß-Lactam-Antibiotika penetrieren normalerweise über Porine (Kanalproteine) in Gram-negative Bakterien. Der Resistenzmechanismus beruht also auf einer Strukturveränderung der Porine, wodurch Antibiotika den Wirkort nicht mehr erreichen können. Beispiele für Antibiotika, die so inaktiviert werden sind Carbapeneme, ß-Lactame, Aminoglykoside und andere.

4) Synthese von Effluxpumpen (Transporter):

Die Transporter sorgen für den Abtransport der Wirkstoffe aus der Bakterienzelle. Dieser Mechanismus wird angewandt für das Ausschleusen von Tetracyclinen, Chinolonen, ß-Lactame, Makrolide und andere (Füssle &

Ziegoleit, 2001).

(26)

18

2.5. Diagnostik von Harnwegsinfektionen

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Harnwegsinfektion muss eine gründliche Anamnese, bestehend aus Symptomen, Risikofaktoren und Befunden erhoben werden (Naber et al. 2010).

Treffen die in Tabelle 4 aufgelisteten Symptome und Faktoren zu, so ist das Anlegen einer Harnkultur empfohlen.

Tabelle 4: Indikationen für eine Harnkultur (Thalhammer et al. 2012, S.4)

Asymptomatische Patienten

Hämaturie, Leukozyturie oder positiver Nitrit-Test bei Patienten mit Risikofaktoren (Nierentransplantation)

Nach Ende der Therapie bei Schwangeren, Männern, komplizierten HWI und Pyelonephritis

Symptomatische Patienten

Alle Patienten mit Verdacht auf HWI, außer bei Frauen mit unkomplizierter Zystitis

Verdacht auf einen rezidivierenden HWI bei ambulanten Patienten Anzeichen eines HWI mit disponierenden Faktoren (komplizierter HWI) Anzeichen jeglicher Art für eine nosokomiale Infektion

Fortbestehen der Symptome während bzw. nach Beendigung der Antibiotikagabe

Fieber oder Sepsis unklarer Genese

Gezielte Suche bei speziellen klinischen Indikationen In der Schwangerschaft

Bei Immunsuppression

Vor und nach Interventionen der Harnwege Bei unklaren Abdominal- und Flankenschmerzen Bei neurogenen Blasenentleerungsstörungen 2.5.1 Probengewinnung

Zum Zeitpunkt der Probenentnahme sollte die letzte Miktion mindestens 3 Stunden zurückliegen. Der Harn sollte möglichst vor der ersten Antibiotikagabe gewonnen werden (Pranghofer, 2011).

(27)

19 2.5.2 Mittelstrahlharn

Als Methode der 1.Wahl gilt diese Art der Uringewinnung. Bei der Entnahme kommt es zu keiner Beeinträchtigung des Patienten. Vor Entnahme ist auf eine strikte Einhaltung der Reinigungsmaßnahmen zu achten:

Reinigungsmaßnahmen bei Frauen:

 Hände mit Seife und Wasser reinigen und mit einem Einweghandtuch trocknen

 Mit einer Hand die Schamlippen bis zum Ende der Uringewinnung spreizen

 Der äußere Genitalbereich sollte 3-mal von vorn nach hinten mit in warmes Wasser getauchten frischen Tupfern gereinigt werden.

 Der Bereich um die Harnröhrenöffnung sollte mit Tupfern getrocknet werden.

Reinigungsmaßnahmen bei Männern

 Hände mit Seife und Wasser sorgfältig reinigen und mit einem Einweghandtuch trocknen

 Die Vorhaut sollte vollständig zurückgezogen werden

 Die Eichel mit 2 Tupfern waschen und mit einem dritten Tupfer Eichel und Harnröhrenöffnung trocknen.

Urinentnahme: 10-20 ml Harn sollten in einem sterilen Behälter aufgefangen werden, ohne dass der Harnstrahl unterbrochen wird. Dabei ist darauf zu achten, dass der Harnstrahl der ersten 3 Sekunden verworfen werden soll (Gatermann et al. 2005).

2.5.3 Einmalkatheterurin

Eine Katheterisierung zur Harngewinnung wird nicht routinemäßig empfohlen, da diese häufig eine Keimeinschleppung zur Folge hat. Diese Entnahmetechnik sollte nur durchgeführt werden, wenn die Gewinnung eines Mittelstrahlharns nicht möglich ist. Analog zum Mittelstrahlharn wird die erste Urinprobe nach Einführung des Katheters verworfen (Pranghofer, 2011).

(28)

20 2.5.4 Dauerkatheterurin

Nach sorgfältiger Desinfektion der Punktionsstelle des Ableitungssystems kann der Harn entnommen werden. Den Urin keinesfalls aus dem Katheterbeutel entnehmen, da dies zu Verfälschungen der Diagnostik führen kann (Liebeswar et al. 2001).

2.5.5 Suprapubische Blasenpunktion

Für diesen Eingriff ist eine strenge Indikationsstellung notwendig. Der Vorteil der Methode liegt darin, dass eine Kontamination der Probe beinahe ausgeschlossen werden kann (Liebeswar et al. 2001).

2.5.6 Einmalplastikbeutel bei Säuglingen

Eine gründliche Reinigung des Genitalbereichs ist vor der Entnahme notwendig (Liebeswar et al. 2001).

2.5.7 Stabilität von Urinproben

Tabelle 5: Stabilität von Urinproben (Liebeswar et al. 2001, S.20)

Harn Stabilität

Nativharn ungekühlt 4h

Nativharn gekühlt (4°) 48h

Harn mit Stabilisatorzusatz 48h

Urineintauchkulturen 48h

2.5.7.1 Vor- und Nachteile von Nativharn und Urineintauchkulturen

Tabelle 6: Nativharn Vorteile/Nachteile (Pranghofer, 2011, S.36)

Nativharn VORTEILE Nativharn NACHTEILE

Makroskopische und mikroskopische Beurteilung möglich

Bei einer Transportdauer von über 48h oder ungekühlter Aufbewahrung ist die

Keimzahl nicht exakt bestimmbar.

Hemmstofftest auf antibakterielle Stoffe ist möglich

Allgemein größerer Arbeitsaufwand Resistenzbestimmung direkt aus dem

Harn möglich

(29)

21

Nativharn sollte immer in einem sterilen Transportgefäß eingesendet werden, wobei auf eine ausreichende Kühlung (4-8°) und einen schnellen Transport (maximal 18 Stunden) zu achten ist (Thalhammer et al. 2012). Die Vor- und Nachteile des Nativharns sind in Tabelle 6 aufgelistet (Pranghofer, 2011).

(a) (b) (c)

Abbildung 2: Eintauchnährmedien aus dem Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Umweltmedizin der Universität Graz

(a) geschlossener “Uricult“ mit Beschriftung und Nummerierung (b) CLED-Agar: Allgemeinnährboden zur Gesamtkeimzahl-Bestimmung (c) Mac-Conkey-Agar: unterstützt das Wachstum Gram-negativer Bakterien;

Enterokokken-Agar zum Nachweis von Enterokokken

Eintauchnährmedien, wie der Uricult (siehe Abbildung 2), sind nur dann zu verwenden, wenn lange Transportzeiten zu erwarten sind, oder es zu Verzögerungen der Aufarbeitung im Labor kommt. Bei diesem Transportmedium ist die Durchführung des Hemmstofftests nicht möglich, zusätzlich wird das Wachstum seltener Erreger verhindert. Zur Verfälschung der Keimzahlbestimmung kommt es nicht selten durch unsachgemäßes Beimpfen des Uricults (Thalhammer et al. 2012).

Die Vor- und Nachteile von Urineintauchkulturen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Urineintauchkulturen Vorteile/Nachteile (Liebeswar et al. 2001, S.20)

Uricult VORTEILE Uricult NACHTEILE

Keimzahl ist zum Zeitpunkt der Uringewinnung festgehalten

Keine makroskopische und mikroskopische Beurteilung möglich Einfache Methode Hemmstofftest auf antibakterielle

Stoffe ist nicht möglich Keine Probleme bei Transport- oder

Verarbeitungsverzögerungen

Keimzahlbestimmung ist nicht zuverlässig

Diagnostische Aufarbeitung der Harnproben (siehe Kapitel 3.2.)

(30)

22

2.6. Therapie von Harnwegsinfektionen

In Placebo-kontrollierten Studien zur akuten unkomplizierten Zystitis wurde eine klinische Spontanheilungsrate von 25 bis 42% nachgewiesen (Wagenlehner et al.

2011). In der Metanalyse von Falagas et al. wurden jedoch signifikant bessere klinische und mikrobiologische Heilungsraten, sowie auch weniger Reinfektionen unter Antibiotikatherapie dokumentiert (Falagas et al. 2009). Die Effektstärke der Antibiotikabehandlung wurde mit einer „number needed to treat“ (NNT) von 3 bis 4 beschrieben (Wagenlehner et al. 2011).

Unkomplizierte Harnwegsinfektionen, bei denen die Infektion auf die Harnblase beschränkt bleibt, sind meist auch bei rezidivierenden HWI nicht mit gravierenden Komplikationen verbunden. Das Risiko, ohne effektive Behandlung an einer unkomplizierten Pyelonephritis zu erkranken, wird mit nur 2% beziffert (Wagenlehner et al. 2011). Deshalb geht es laut der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) hauptsächlich darum, die klinischen Symptome zum Abklingen zu bringen (Naber et al. 2010). In einem Minderheitenvotum der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) wurde als eine Therapieoption die symptomatische Therapie ohne Antibiotika genannt. Dazu wurden randomisierte, kontrollierte Studien mit NSAR versus Antibiotika zur Therapie der unkomplizierten Zystitis durchgeführt (Wagenlehner et al. 2011). (siehe Kapitel 2.6.2.1.)

Während bei der akuten unkomplizierten Zystitis eine Antibiotika-Therapie lediglich empfohlen werden sollte, ist es bei einer akuten unkomplizierten Pyelonephritis wichtig, dass diese so rasch wie möglich erfolgt, um eine systemische Beteiligung zu verhindern (Naber et al. 2010; Wagenlehner et al. 2011).

Die Therapie sollte bei akuten Symptomen einer Harnwegsinfektion unverzüglich begonnen werden, ohne die Ergebnisse einer eventuellen bakteriologischen Untersuchung abzuwarten. Dabei sind eine gründliche Anamnese und die Kenntnis darüber, ob es sich um einen nosokomialen HWI handelt, entscheidend für die Behandlung. Bei einer − im Krankenhaus oder Pflegeanstalt erworbenen − Harnwegsinfektion muss davon ausgegangen werden, dass es sich um resistente Erreger handeln könnte (Stille & Broth, 2013).

(31)

23

Bei der Antibiotikatherapie der akuten unkomplizierten Zystitis sollten eine orale Applikation sowie eine kurze Behandlungsdauer bevorzugt werden. Anders ist die Situation bei einer Pyelonephritis, bei welcher schwere Formen anfangs intravenös und anschließend oral therapiert werden sollten. Das Antibiotikum sollte im Harn ausreichend bioverfügbar sein. Dazu sind in Tabelle 8 einige Antibiotikadosierungen mit den jeweiligen zu erwartenden Harnkonzentrationen dargestellt (Thalhammer et al. 2012).

Tabelle 8: Antibiotikakonzentrationen im Harn (Thalhammer et al. 2012, S.7)

Substanz Dosis Harnkonzentration

Amoxicillin/Clavulansäure 250mg 381µg/ml

Cefalexin 250mg 2000µg/ml

Cefuroxim 500mg 1,15µg/ml

Cefpodoxim 400mg 16-305µg/ml

Doripenem 500mg 601µg/ml

Gentamicin 1mg/kg 113-423µg/ml

Trimethoprim 100mg 30-60µg/ml

Ciprofloxacin 500mg 350µg/ml

Fosfomycin 3000mg 706µg/ml

Nitrofurantoin 100mg 50-150µg/ml

2.6.1 Antibiotikaauswahl

Folgende Kriterien sind entscheidend für die Wahl des geeigneten Antibiotikums:

 Das individuelle Risiko des Patienten wie Unverträglichkeiten, Allergien und Antibiotikavortherapien (Letzteres könnte zu einem erhöhten Auftreten von Resistenzen gegenüber der bereits verwendeten Substanz führen.)

 Lokales Erregerspektrum und Antibiotikaempfindlichkeit

 Effektivität der antibakteriellen Substanz

 Arzneimittelnebenwirkungen und Kollateralschäden (Naber et al. 2010)

(32)

24 2.6.1.1. Lokales Erregerspektrum

Der häufigste Erreger von unkomplizierten Harnwegsinfektionen ist laut der Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis (ARESC) – Studie aus Deutschland, Escherichia coli mit etwa 76,7%. In großem Abstand dazu sind Proteus mirabilis, Staphylococcus saprophythicus und Klebsiella pneumoniae als Infektionserreger zu nennen. Andere Erreger sind noch seltener anzutreffen. (siehe Abbildung 3) Die Pathogenität von Enterokokken bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen ist unsicher, da diese häufig bei Mischinfektionen gefunden werden. Auch die ARESC Gesamtstudie zeigt mit nicht signifikanten prozentuellen Abweichungen dieselben Haupterreger der unkomplizierten Zystitis (Naber et al.

2010).

Abbildung 3: Erregerspektrum bei der unkomplizierten Zystitis der Frau: ARESC Studie Deutschland: Eigene Erstellung in Anlehnung an Thalhammer et al. 2012 S.5

Im Vergleich dazu sind in Tabelle 9 Daten des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) aus dem Österreichischen Resistenzbericht dargestellt (AURES). Dazu wurden in verschiedenen beteiligten Zentren Primärisolate aus dem Harn ausgewertet. Zu den Daten ist zu bemerken, dass es sich im Gegensatz zur ARESC Studie nicht nur um Harnisolate von Erregern unkomplizierter, sondern auch aller anderen Arten von Harnwegsinfektionen handelt. Was allerdings wiederum eindeutig gezeigt wird, ist, dass E. coli mit 90,4% beziehungsweise 81,5%

Proteus mirabilis;

4,7%

Klebsiella pneumoniae; 2,5%

Staph. saprophyticus;

2,8%

1,3%

1,6% 2,2%

4,4%

2,5% 0,6%

0,6%

E. coli

Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Staph. saprophyticus Enterobacter spp.

Andere Enterobacteriaceae Non-Enterobacteriaceae Staph. aureus

Andere KNS Enterococcus spp.

Streptococcus spp.

Citrobacter spp.

(33)

25

Hauptverursacher der Harnwegsinfektion ist. Von diesen E. coli sind ca. 7% ESBL- Bildner. Die Isolate von E. coli stammen in etwa zu gleichen Teilen aus dem niedergelassenen und dem stationären Bereich (BMG, 2013).

Tabelle 9: Infektionserreger des Harntraktes (BMG 2010 S.95; BMG 2013 S.92)

AURES 2010 N= 26.476

AURES 2013 N= 53.465

Erreger n % n %

E. coli 23.931 90,4% 43.564 81,5%

Klebsiella pneumoniae

2. 545 9,6% 9.901 18,5%

Aufgrund dessen muss vor allem die Resistenzsituation von Escherichia coli für Therapieempfehlungen internationaler Guidelines herangezogen werden.

2.6.1.2. Antibiotikaempfindlichkeit

Da sich die Resistenzraten gegen einige Antibiotika in den letzten Jahren drastisch erhöht haben, ist es wichtig, dass Ärzte bei der Auswahl des geeigneten Antibiotikums für eine empirische Therapie Daten von aktuellen Studien, wie jene der Tabelle 10, heranziehen.

Bei der in Deutschland durchgeführten ARESC Studie, wurden Resistenzraten von E. coli und dem gesamten Erregerspektrum der Patienten mit unkomplizierter Zystitis gegen 9 Antibiotika untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 10 aufgelistet und sollten für die empirische Therapie unbedingt herangezogen werden (Naber et al. 2010).

(34)

26

Tabelle 10: Anzahl und prozentueller Anteil sensibler und resistenter Stämme von E. coli und dem gesamten Erregerspektrum von Patienten mit unkomplizierter Zystitis aus Deutschland für 9 Antibiotika: ARESC Studie (Grenzwerte laut CLSI) (Naber et al. 2010, S.14).

Resistenzdaten der ARESC-Studie aus Deutschland

Substanz E. coli Gesamtes Erregerspektrum

sensibel resistent sensibel resistent

n % n % n % n %

Ampicillin 144 59,2 85 34,9 157 56,6 105 37,9 Amoxicillin/Clav 215 88,8 3 1,2 241 87,0 9 3,2

Cefuroxim 222 91,3 1 0,4 274 89,2 7 2,2

Ciprofloxacin 232 95,4 11 4,5 291 92,3 21 6,6 TMP/SMX * 180 74,0 63 25,9 227 73,9 80 26,0 Nalidixinsäure 220 90,5 23 9,4 251 90,6 26 9,3

Mecillinam 235 97,5 3 1,2 235 97,5 3 1,2

Nitrofurantoin 232 95,4 11 4,5 272 86,3 15 4,7

Fosfomycin 238 97,9 2 0,8 274 96,1 4 1,4

*TMP/SMX = Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol)

Die Empfindlichkeit der Erreger ist wie Tabelle 10 zeigt stark substanzabhängig. In der ARESC-Studie wurden die niedrigsten Resistenzraten von E. coli gegen Fosfomycin (0,8%), Mecillinam (1,2%), Amoxicillin/Clav (1,2%) Nitrofurantoin (4,5%) Ciprofloxacin (4,5%) und Cefuroxim (0,4%) festgestellt (Naber et al. 2010).

Deutlich höhere Resistenzraten sind dem österreichischen AURES-Bericht des Bundesministeriums für Gesundheit zu entnehmen. Das ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass beim AURES-Bericht nicht nur die Daten von unkomplizierten HWI verwertet worden sind – wie bei der ARESC-Studie – sondern auch von komplizierten und rezidivierenden HWI. Bei den zuletzt genannten Arten der Harnwegsinfektion sind die Resistenzraten von E. coli gegenüber verschiedenen Antibiotika deutlich erhöht, nämlich um das 2 bis 5-fache (BMG, 2013; Naber et al.

2010).

(35)

27

Tabelle 11: Aktueller österreichischer Resistenzbericht von E. coli aus Harnproben gegen ausgewählte Indikatorsubstanzen (Mittelwerte aus stationärem und niedergelassenem Bereich) (BMG, 2010 & 2013).

Resistenzdaten des österreichischen Resistenzberichts AURES in %

Antibiotikagruppe 2008 2010 2013

Aminopenicillin 42,0% 43,7% 42,0%

Aminopenicillin + ß- Lactamase-Inhibitor

6,6% 10,5% 15,5%

Cephalosporin d. 1.Generation 6,9% 10,6% 9,5%

Trimethoprim/Sulfamethoxazol 25,9% 25,9% 25,2%

Aminoglykoside 5,0% 5,2% 5,2%

Fluorchinolone 16,6% 18,1% 16,6%

Nitrofurantoin 2,0% 2,1% 2,3%

Mecillinam 11,4% 5,8% 7,5%

Fosfomycin 1,3% 2,5% K. A.*

*K.A. = Keine Angabe

Empirische Therapie: Um für die empirische Therapie zugelassen zu sein, muss ein Antibiotikum Resistenzraten von 20% für leichte und 10% für schwere Harnwegsinfektionen unterschreiten können (Lechner, 2012).

Obsolet beziehungsweise problematisch: Die alleinige Gabe von Aminopenicillinen mit einer Resistenzrate von 42% ist obsolet. Auch die Kombination mit ß-Lactamase-Hemmern hat in den letzten Jahren deutlich an Empfindlichkeit abgenommen und ist mit einer Resistenzrate von 15,5% als problematisch einzustufen (BMG 2013).

Aufgrund einer Resistenzrate von 25,2% muss Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMX) von der Auswahl der empirischen Therapie ausgeschlossen werden und sollte nur mehr als Mittel der 2.Wahl bei einer lokalen Resistenzrate von unter 20%

verabreicht werden. Aufgrund einer Resistenzrate von ca. 17% sind Fluorchinolone nicht mehr für die empirische Therapie der Pyelonephritis vertretbar und sollten auch nur als Reserveantibiotikum für die unkomplizierte Zystitis verwendet werden (Lechner, 2012).

(36)

28 2.6.1.3. Effektivität des Antibiotikums

Für die Therapie der akuten unkomplizierten Zystitis: Randomisierte Therapiestudien ergaben eine vergleichbare Effektivität von Cotrimoxazol, Trimethoprim, Fluorchinolone, Fosfomycin, Nitrofurantoin und Mecillinam. Diese Antibiotika zeigten sich als wirksamer gegenüber Cephalosporinen und Aminopenicillinen (Arzt &Praxis, 2012).

Für die Therapie der akuten unkomplizierten Pyelonephritis: In Studien erwiesen sich Fluorchinolone als wirksamste Antibiotika, gefolgt von den Cephalosporinen, die wiederum effektiver als Cotrimoxazol/Trimethoprim waren. Die schlechteste Wirksamkeit dieser getesteten Substanzen zeigten Aminopenicilline (Arzt &Praxis, 2012).

2.6.1.4. Kollateralschäden

Als wichtige Kriterien für eine vorrausschauende Antibiotikapolitik gelten die Auswirkungen von Antibiotika auf die Resistenzsituation des Patienten, sowie epidemiologische Folgen (Kollateralschäden). Dabei geht es um den epidemiologischen Einfluss antibakterieller Substanzen auf die – nicht an der Infektion beteiligte – Bakterienflora wie jene des Gastrointestinaltraktes oder der Haut.

Innerhalb der für die Behandlung der unkomplizierten HWI geeigneten, oral applizierten Antibiotikagruppen ist die Gefahr für mikrobiologische Kollateralschäden bei Fluorchinolonen und Cephalosporinen am größten. Unter diesen mikrobiologischen Kollateralschäden werden Selektionen multiresistenter Erreger oder eine Risikoerhöhung für eine Clostridium-difficile-assoziierte Colitis zusammengefasst. Solche Vorkommnisse wurden für die Substanzen Fosfomycin, Mecillinam und Nitrofurantoin bisher nicht beschrieben.

Fluorchinolone und Cephalosporine sollten deshalb nicht als Antibiotika der 1. Wahl bei der unkomplizierten Zystits verabreicht werden, solange therapeutische Alternativen mit einem akzeptablen Nebenwirkungsspektrum und vergleichbarer therapeutischer Wirksamkeit zur Verfügung stehen (Wagenlehner et al. 2011).

(37)

29 2.6.2. Antibiotikatherapie

Allgemein: Das Wirkspektrum eines Antibiotikums gibt Aufschluss darüber, gegen welche Erreger diese Substanz in einer bestimmten Konzentration antibakterielle Wirkung zeigt. Werden mehrere Bakterienarten, sowohl Gram-positive als auch Gram-negative Bakterien abgetötet oder in ihrem Wachstum gehemmt, so spricht man von Breitspektrum-Antibiotika.

Außerdem werden Antibiotika in zwei verschiedenen Wirkungstypen unterteilt, nämlich in bakteriostatische und bakterizide Antibiotika. Unter Bakteriostase wird die Hemmung der Keimvermehrung verstanden. Die meisten Antibiotika, die in die Proteinsynthese eingreifen, wirken bakteriostatisch. Bakterizide Antibiotika zerstören die Keime, indem sie in die Zellwandsynthese eingreifen oder die Permeabilität der Zellmembran verändern. Tabelle 12 zeigt eine Gegenüberstellung von bakteriziden und bakteriostatischen Antiinfektiva (Mutschler et al. 2013).

Tabelle 12: Wirkungstypen der Antiinfektiva (Mutschler et al. 2013, S.732)

Bakteriostatische Antibiotika Bakterizide Antibiotika Tetrazykline, Tigecyclin ß-Lactame

Makrolide Glykopeptide

Clindamycin Aminoglykoside

Linezolid Fluorchinolone

Chloramphenicol Fosfomycin

Fusidinsäure Metronidazol

Cotrimoxazol Colistin, Daptomycin

Empirische Therapie nach internationalen Guidelines: In den vergangenen Jahren hat sich die Resistenzlage der Leitkeime des HWI gravierend verändert.

Deshalb sollten Guidelines einem ständigen dynamischen Prozess unterliegen, der sich der zunehmenden Problematik von Resistenzen widmet. So wurden seit 2010 3 international anerkannte Leitlinien zum Thema Harnwegsinfektion herausgegeben. Eine dieser Guidelines wurde von der IDSA (Infectious Diseases Society of America) zusammen mit der ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) herausgegeben (Gupta et al. 2011).

(38)

30

Die European Association of Urology (EAU) publizierte heuer eine überarbeitete Version der „Guidelines on Urological Infections“ (Grabe et al. 2015).

Die dritte anerkannte Leitlinie, die hier zum Vergleich herangezogen wird, ist die sogenannte S-3 Leitlinie, die von 11 Vertretern von 7 Fachgesellschaften, wie der Deutschen Gesellschaft für Urologie, der Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie und einer Patientenvertreterin, herausgegeben wurde (Naber et al.

2010).

Anhand dieser 3 Leitlinien wurden die Therapieempfehlungen für die akute unkomplizierte Zystitis sowie die Pyelonephritis in den nachfolgenden Kapiteln erarbeitet.

2.6.2.1 Therapie der unkomplizierten Zystitis

Die Spontanheilungsrate der akuten Zystitis beträgt etwa 30-50%. Außerdem sind Komplikationen kaum zu erwarten. Durch eine Antibiotikatherapie klingen die Symptome jedoch meist schneller ab und auch die Erreger werden schneller eliminiert. Laut der „österreichischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin“ sollte jede akute bakterielle Zystitis - abgesehen von begründeten Ausnahmefällen - antibiotisch therapiert werden. Früher war eine Behandlungsdauer von 10-14 Tagen empfohlen. Nach heutiger Auffassung sollte eine Kurzzeittherapie für die Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen jüngerer Frauen bevorzugt werden. Es gibt zwei verschiedene Formen der Kurzzeittherapie. Einerseits die

„Single-Shot-Therapie“ - also die einmalige Gabe eines Antibiotikums - andererseits eine Therapiedauer von maximal 3 Tagen. Die Vorteile der Kurzzeittherapie bestehen in einer verbesserten Compliance, weniger Nebenwirkungen, sowie einem verringerten Selektionsdruck auf die verschiedenen Keime (Thalhammer et al. 2012;

Stille & Broth, 2013).

Konventionelle Therapien dauern normalerweise zwischen 5-7 Tagen, können aber auch bis zu 10 Tage dauern. Eine konventionelle Therapie ist bei Harnwegsinfektionen älterer Frauen mit obstruktiven Faktoren oder urologischen Eingriffen zu bevorzugen. Auch Harnwegsinfektionen bei Männern erfordern eine längere Therapiedauer (Thalhammer et al. 2012; Stille & Broth, 2013).

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Im Bezug auf eine symptomatische Heilung können es Kurzzeitherapien mit konventionellen Therapien aufnehmen, besonders wenn zusätzlich noch ein Analgetikum verabreicht wird. Die Empfehlung der gleichzeitigen Gabe eines Analgetikums ist dadurch begründbar, dass der Schmerz, verursacht durch die Entzündung der Schleimhaut, auch nach Elimination der Bakterien eine Zeit lang anhält. Der Vorteil von Kurzzeittherapien besteht in einem verminderten Auftreten von Nebenwirkungen. Im Bezug auf die bakteriologische Heilungsrate können sie nicht ganz mit der konventionellen Therapie mithalten (Thalhammer et al. 2012).

In der Pilotstudie von Bleidorn et al. wurde eine Behandlung des unkomplizierten HWI mit dem entzündungshemmenden Analgetikum Ibuprofen mit dem Antibiotikum Ciprofloxacin verglichen. Dabei handelt es sich um eine kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Studie mit 80 ansonsten gesunden Frauen, die jeweils 3-mal 400 mg Ibuprofen oral oder 2-mal 250 mg Ciprofloxacin oral erhielten. Die Studie zeigte, dass Ibuprofen hinsichtlich der Symptombefreiung und der Nebenwirkungen Ciprofloxacin nicht unterlegen ist. Nach 4 beziehungsweise 7 Tagen waren mehr Patientinnen (58,3%) der Ibuprofen-Gruppe symptomfrei, als jene der Ciprofloxacin- Gruppe (51,5%). Allerdings wurde unter Ibuprofen eine nicht signifikante höhere Anzahl an sekundären Antibiotikatherapien notwendig.

Das Ergebnis der Studie, die eine Gleichwertigkeit der oralen Therapie von Ibuprofen und Ciprofloxacin zeigt, verdeutlicht, dass nichtantibiotische Alternativen nicht außer Acht zu lassen sind. Dieser Output sollte jedoch noch in weiteren Studien analysiert werden (Bleidorn et al. 2010).

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2.6.2.2 Therapieempfehlungen für die akute Zystitis

Tabelle 13 veranschaulicht eine Gegenüberstellung der Therapieempfehlungen bei der unkomplizierten Zystitis für jüngere Frauen ohne Risikofaktoren von den 3 anerkannten Leitlinien der IDSA/ESCMID, der EAU und der AWMF. Für Männer gelten dieselben Empfehlungen mit Ausnahme von Fosfomycin, Nitrofurantoin und Mecillinam.

Hiermit kann gezeigt werden, dass die Empfehlungen der Leitorganisationen weitgehend übereinstimmen (Gupta et al. 2011; Grabe et al. 2015; Naber et al.

2010).

Tabelle 13: Empfohlene empirische Therapie der unkomplizierten Zystitis bei Frauen aus den aktuellen Guidelines (Gupta et al. 2011; Grabe et al. 2015; Naber et al. 2010).

Therapieempfehlung bei akuter Zystitis bei nicht schwangeren Frauen S-3 Leitlinie der AWMF EAU (2015) IDSA/ ESCMID 2011

Mittel der 1. Wahl

Fosfomycin Fosfomycin Nitrofurantoin

Nitrofurantoin Nitrofurantoin Fosfomycin trometamol

Mecillinam Mecillinam Mecillinam

Mittel der 2.Wahl

Fluorchinolone Fluorchinolone Fluorchinolone Cephalosporine

(Cefpodoxim-proxetil)

Cephalosporine (Cefadroxil)

ß-Lactame:

Cephalosporine (Amoxicillin/Clav, Cefdinir, Cefaclor, Cefpodoxim-proxetil) Bei Kenntnis lokaler Resistenzlage (E. coli-Resistenz <20%) Trimethoprim/

Sulfamethoxazol

Trimethoprim/

Sulfamethoxazol

Trimethoprim/

Sulfamethoxazol

Trimethoprim Trimethoprim Trimethoprim

Mittel der 1. Wahl: Als Mittel der 1. Wahl gelten Fosfomycin, Mecillinam und Nitrofurantoin. Die Begründung liegt einerseits in der hohen Erregerempfindlichkeit von E. coli gegen diese 3 Antibiotika, andererseits in dem geringen Ausmaß der Kollateralschäden (Naber et al.2010).

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Mittel der 2. Wahl bzw. bei einer lokalen Resistenzslage von E. coli <20%:

Cotrimoxazol (TMP/SMX), Trimethoprim, Fluorchinolone, Cephalosporine und Aminopenicilline kombiniert mit ß-Lactamase-Inhibitoren sollten nur zur empirischen Therapie eingesetzt werden, wenn Mittel der 1. Wahl nicht gegeben werden können und eine lokale Resistenzsituation unter 20% vorliegt (Naber et al. 2010).

Europäische und amerikanische Guidelines machen auch darauf aufmerksam, dass Antibiotika, deren Einsatz für schwere Infektionen unverzichtbar ist und eine steigende Resistenzsituation somit gravierende Folgen hätte, nicht als Mittel der 1.Wahl für unkomplizierte Harnwegsinfektionen zum Einsatz kommen sollen. Dieser Hinweis gilt vor allem für Fluorchinolone und Cephalosporine (Ludwig et al. 2011).

Tabelle 14 zeigt das von den S-3 Leitlinien empfohlene Dosierungsschema, der für die unkomplizierte Zystitis empfohlenen Antibiotika. Die Dosierungsempfehlungen der 3 Guidelines sind bis auf kleine Abweichungen ident.

Tabelle 14: Dosierungsschema der empfohlenen Antibiotika (Naber et al. 2010, S.20)

Substanz Tagesdosis Therapiedauer

Fosfomycin 3000mg 1x 1 Tag

Nitrofurantoin RT* 100mg 2x tgl. 5 Tage

Mecillinam 200mg/ 400mg 2x tgl. 3/ 7 Tage

Ciprofloxacin 250mg 2x tgl. 3Tage

Levofloxacin 250mg 1x tgl. 3 Tage

Norfloxacin 400mg 2x tgl. 3 Tage

Ofloxacin 200mg 2x tgl. 3Tage

Cefpodoxim-proxetil 100mg 2x tgl. 3 Tage

Cotrimoxazol (TMP/SMX)

160/800mg 2x tgl. 3 Tage

Trimethoprim 200mg 2x tgl. 5 Tage

*RT= Retard