Michael Bremer, Johann H. Karstens, Klinik für Strahlentherapie und Spezielle Onkologie der MHH, Tjoung-Won Park-Simon, Thilo Dörk-Bousset, Ursula Hille, Peter Hillemanns, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der MHH
15. November 2010
Behandlungsoptimierung durch intraoperative Bestrahlung (IORT) beim Brustkrebs
Die Strahlentherapie ist fester Bestandteil der Primärbehandlung des Mammakarzinoms. Die
postoperative Ganzbrustbestrahlung nach brusterhaltender Therapie gilt heute als Therapiestandard.
Die 15-Jahresdaten der Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group aus dem Jahre 2005 zeigen, dass die Bestrahlung nicht nur das Lokalrezidivrisiko langfristig entscheidend senkt, sondern auch das Überleben verbessert [1]. Die Ganzbrustbestrahlung erfolgt am
Linearbeschleuniger auf Basis einer CT-gestützten rechnergeplanten Tangententechnik. Die Einzeldosis wird üblicherweise vorsichtig (1,8-2 Gy) gewählt, wodurch die Gesamtbehandlungszeit etwa 5-6 Wochen beträgt. In bestimmten Situationen sind auch zeitlich abgekürzte (hypofraktionierte) Konzepte der Ganzbrustbestrahlung (3 statt 5 Wochen) möglich und hinsichtlich Wirkung und
Nebenwirkung in randomisierten Studien ausreichend untersucht [2].
Das Boostkonzept
In zwei randomisierten Studien konnte an einer großen Zahl von Patientinnen mit brusterhaltender Therapie gezeigt werden, dass sich durch eine lokale Dosiserhöhung (Boost) im Bereich des Tumorbetts als Ort des höchsten Rezidivrisikos die lokale Tumorkontrollwahrscheinlichkeit weiter verbessern lässt [3, 4]. Die am häufigsten praktizierte perkutane Boostbestrahlung erfolgt mittels Elektronen (5-8 Fraktionen) im Anschluss an die fraktionierte Ganzbrustbestrahlung.
Vom Boost profitieren nach der europäischen EORTC-Studie alle Altersgruppen in gleicher Weise (eingeschlossen wurden Patienten bis zum 70. Lebensjahr), allerdings ist der absolute Nutzen für
Patienten unter 50 Jahren deutlich größer (Reduzierung des Lokalrezidivrisikos um ca. 10%). Ein weiteres Kriterium stellt der histopathologische Differenzierungsgrad des Tumors (Grading) dar mit einem deutlich größeren Benefit für G3-Tumoren [5]. Eine kritische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Einsatz eines
Boostes ist erforderlich, da auch das Nebenwirkungsrisiko dosisabhängig ist. Die Auswertung der langfristigen Verträglichkeit des Boostes in der genannten EORTC-Studie („boost vs. no boost“) hat ergeben, dass sich das Fibroserisiko in der bestrahlten Brust durch den zusätzlichen Boost etwa verdoppelt [6].
Die Bedeutung des Boostes in Abhängigkeit vom Sicherheitsabstand des Tumors zum Resektionsrand ist bisher weit weniger gut untersucht. In der EORTC-Studie wurden nur Patienten mit vollständig entfernten Tumoren eingeschlossen. Eine randomisierte Studie zur Boostbestrahlung beim mikroskopisch
inkomplett resezierten Tumor (R1-Situation) wurde wegen mangelnder Rekrutierung vorzeitig
abgebrochen [7]. Aufgrund der als unsicher geltenden lokalen Tumorkontrolle erfolgt in der R1-Situation üblicherweise eine Nachresektion, ggf. in einem zweiten Eingriff.
Problematisch bei der perkutanen Boostbestrahlung ist, dass diese hinsichtlich des Timings oft erst spät, möglicherweise erst 4-6 Monate nach Operation erfolgt, da im Falle einer adjuvanten Chemotherapie diese üblicherweise vor der postoperativen Bestrahlung erfolgt. Wegen des langen Zeitintervalls und der Operationsverfahren (intramammäre Verschiebelappenplastiken) ist eine Rekonstruktion des ehemaligen Tumorbetts nicht mehr oder nur unzureichend möglich. Der Boost kann sich dann nur noch an der Operationsnarbe oder einer möglichen Clipmarkierung orientieren und erfordert wegen der damit verbundenen Unsicherheiten ein deutlich größeres Volumen.
Teilbrustbestrahlung
Eine Teilbrustbestrahlung kann in Form des oben erwähnten Boostes in Kombination mit der Ganzbrustbestrahlung erfolgen, als alleinige (akzelerierte) Bestrahlung des Tumorbetts oder als Re- Bestrahlung in der Rezidivsituation nach bereits erfolgter Ganzbrustbestrahlung. Die alleinige
Teilbrustbestrahlung in der Primärtherapie ist derzeit noch als experimentell einzustufen und darf aus Gründen der langfristigen Therapiesicherheit nur unter Studienbedingungen untersucht werden [8].
Studiengeeignet sind hierfür nur Patienten mit niedrigem lokalem Rezidivrisiko.
Bei der Teilbrustbestrahlung können verschiedene Techniken eingesetzt werden: die perkutane Bestrahlung am Beschleuniger (z.B. mit Elektronen) als fraktionierte Bestrahlung (5-8
Bestrahlungssitzungen), die interstitielle Brachytherapie über intraoperativ eingebrachte (Multi-) Katheter für die postoperative fraktionierte Bestrahlung mittels Nachladetechnik (Afterloading) und die
intraoperative Einzeitbestrahlung (IORT) mit Elektronen oder einer niederenergetischen kV- Röntgenquelle.
Intraoperative Teilbrustbestrahlung (IORT)
Die intraoperative Bestrahlung (IORT) des Tumorbetts mittels miniaturisierter Röntgenquelle und niederenergetischer (50 kV) Röntgenstrahlung (Intrabeam, Fa. Zeiss) wird weltweit seit etwa 10 Jahren eingesetzt [9, 10]. Die kugelförmigen Applikatoren der Größe 3,5 bis 5,0 cm (Abbildung 1) gewährleisten eine isotrope (sphärische) Dosisverteilung mit steilem Dosisabfall zur Peripherie hin (Abstands-Quadrat-
Gesetz). Bei einer Dosis an der Applikatoroberfläche von 20 Gy wird je nach Applikatordurchmesser in 1 cm Gewebetiefe eine Dosis von 5-7 Gy erreicht. Hierdurch ist eine starke Fokussierung der Bestrahlung und Minimierung des exponierten Gewebevolumens möglich.
Eine Zusammenschau der möglichen Indikationen der IORT bei der brusterhaltenden Therapie des frühen Mammakarzinoms findet sich in Tabelle 1.
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Tab. 1: Indikationen für die intraoperative Bestrahlung (IORT) beim Brustkrebs
Die IORT mittels Intrabeam bietet bestimmte Vorteile gegenüber anderen Methoden der Teilbrustbestrahlung:
- Timing: Es handelt sich zeitlich um den frühestmöglichen Einsatz der Bestrahlung. Dies ist aus
strahlenbiologischer Sicht der effektivste Zeitpunkt zur Sterilisierung des Tumorbetts vor Wiedereinsetzen eines möglichen Tumorzellwachstums (Repopulierung) [11]. Die perkutane Ganzbrustbestrahlung erfolgt 5-6 Wochen nach der IORT bzw. – soweit indiziert – im Anschluss an die Chemotherapie.
- Kein „geographic miss“: das Zielvolumen wird durch die Platzierung des Rundapplikators in die
Tumorhöhle sicher definiert und damit minimiert (Abbildung 2). Der steile Dosisabfall zur Peripherie des Applikators gewährleistet eine geringe Integraldosis im umgebenden Gewebe, insbesondere in Lunge, Herz und Gegenbrust.
- Die höhere relative biologische Wirksamkeit (RBW) niederenergetischer Röntgenstrahlung (geschätzter Faktor gegenüber Linac-Photonen: 1,2 -1,4), welche mit dem Abstand vom Applikator zunimmt und damit zur therapeutischen Wirkung der Bestrahlung beiträgt [11].
- Wegen der geringen Energie der Röntgenstrahlung (50 kV) ist der Einsatz in jedem röntgengeeigneten Operationssaal ohne zusätzliche bauliche Abschirmmaßnahmen möglich.
Als mögliche Nachteile der IORT sind zu nennen:
- Die IORT ist nur geeignet für Tumoren bis zu einer Größe von maximal 3,5 cm, um eine sichere
Bestrahlung der gesamten Tumorhöhle zu gewährleisten. Ein ausreichender Abstand zwischen Applikator und Haut bzw. Rippenthorax muss gewährleistet sein. Dies kann dazu führen, dass eine IORT zwar
geplant, aber letztendlich nicht durchführbar ist. Hierauf muss die Patientin vor der Operation hingewiesen werden.
- Verlängerung der Operationszeit durch die IORT beträgt je nach Größe des verwendeten Rundapplikators (Dosisrate niedriger bei größerem Applikator) 45-60 Minuten.
- Die IORT erfolgt nach Beurteilung des mikroskopischen Resektionsrandes im Schnellschnitt. Nach Vorliegen der endgültigen Histologie kann eine Re-Exzision erforderlich werden (in der TARGIT-Studie in
7% der Fälle) [9], über höhere Raten an Wundheilungstörungen wird hierbei nicht berichtet.
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Abb. 1: Auf die Röntgenquelle platzierter kugelförmiger Applikator mit sterilem Kunstoffüberzug über dem Tragarm (Stativ) unmittelbar vor Platzierung in der Tumorhöhle.
IORT als Boostbestrahlung
Geeignet für die IORT als Boostbestrahlung ist jede Patientin mit brusterhaltender Therapie eines invasiven Mammakarzinoms, die nach den aktuellen Leitlinien [8] von einem Dosisboost profitiert (insbesondere Alter <60 Jahre) und aufgrund von Tumorgröße und anatomischer Lage (ausreichender Abstand zur Hautoberfläche) die Voraussetzung für eine IORT erfüllt. Bei der Boostbestrahlung handelt es sich methodenunabhängig um ein Standardtherapieverfahren der Regelversorgung, welche auch die IORT mittels Intrabeam einschließt [8]. Beim intraduktalen Karzinom (DCIS) ist der Stellenwert einer Boostbestrahlung in Studien bisher nicht ausreichend untersucht worden. Publikationen zur IORT mittels Intrabeam als Boostbestrahlung des Mammakarzinoms in Kombination mit einer Ganzbrustbestrahlung [12, 10] ergaben sehr niedrige Lokalrezidivraten (0-2,6% nach 5 Jahren), welche trotz des ungünstigeren Patientenkollektivs geringer waren als im Boostarm der oben erwähnten EORTC-Studie (4,3%).
IORT als alleinige Teilbrustbestrahlung
Obwohl das Lokalrezidivrisiko bei Brustkrebspatientinnen in Abhängigkeit von mehreren Risikofaktoren erheblich variiert, konnte in Studien bisher keine Subgruppe identifiziert werden, die nicht von einer postoperativen Bestrahlung profitiert. Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko sind älter als 50 Jahre und weisen kleine (≤2 cm) unizentrische Tumoren mit weiteren günstigen histopathologischen Kriterien auf. Rationale für die alleinige Teilbrustbestrahlung in dieser Niedrigrisikogruppe ist die Beobachtung, dass Lokalrezidive ganz überwiegend in räumlicher Nähe zum Ursprungstumor (innerhalb von 2 cm) auftreten [13].
Die alleinige Teilbrustbestrahlung in der Primärtherapie des Mammakarzinoms ist derzeit noch nicht ausreichend abgesichert und darf nur im Rahmen von Studien eingesetzt werden [8]. Erste Ergebnisse der internationalen randomisierten Studie zur alleinigen IORT des frühen Mammakarzinoms mittels Intrabeam (TARGIT-Studie) wurden kürzlich publiziert [9]. Die Studie verglich bei über 2.200 Patientinnen mit brusterhaltender Therapie die alleinige IORT des Tumorbetts mit einer Ganzbrustbestrahlung. Etwa 15% der Patientinnen im IORT Arm erhielten wegen Vorliegen prädefinierter Risikokriterien in der endgültigen Histologie (knapper Resektionsstatus, Lymphangiosis, extensive intraduktale Komponente) zusätzlich eine Ganzbrustbestrahlung. Nach einem medianen Follow-up von etwa 2 Jahren war die Lokalrezidivrate in beiden Armen mit 1,2% (IORT) bzw. 0,95% (Ganzbrustbestrahlung) sehr niedrig und nicht signifikant verschieden [9]. Eine längere Nachbeobachtungszeit ist erforderlich, um die langfristige Therapiesicherheit der alleinigen IORT gegenüber der bewährten Standardmethode
(Ganzbrustbestrahlung) bei Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko bewerten zu können.
Die Studie rekrutiert derzeit weiter, in Deutschland nehmen 14 Zentren daran teil. Die Einschlusskriterien sind in Tabelle 2 dargestellt. Die IORT erfolgt nach weiter Tumorexzision (≥1 cm Sicherheitssaum) mittels Intrabeam mit einer Dosis von 20 Gy bezogen auf die Applikatoroberfläche (Dosis in 1 cm Gewebetiefe je nach Applikator: 5-7 Gy). Ein geplantes Amendment im Studienprotokoll sieht die IORT künftig auch im Vergleichsarm (Boost plus Ganzbrustbestrahlung) vor, so dass dann keine Studienteilnehmerin auf die IORT verzichten muss.
Eine mögliche Indikation der alleinigen IORT außerhalb von Studien stellt das brusterhaltend operierte Lokalrezidiv dar. Hier kann auf Basis individueller Therapieentscheidungen die IORT als kleinvolumige Re- Bestrahlung nach bereits erfolgter Ganzbrustbestrahlung eingesetzt werden. Ähnliches gilt, wenn ein Brustkrebs als Zweitmalignom nach einer früheren Vorbestrahlung (z.B. Mantelfeldbestrahlung wegen einem Morbus Hodgkin) brusterhaltend operiert werden soll. Darüber hinaus kann die alleinige IORT auf individueller Basis bei Vorliegen einer erhöhten „Vulnerabilität“ der Patientin gegenüber ionisierenden Strahlen (Kollagenosen, genetisch determinierte erhöhte Strahlensensibilität) indiziert sein, um auch diesen Frauen einen Brusterhalt zu ermöglichen. Diese zum Teil komplexen Therapieentscheidungen erfordern die enge interdisziplinäre Abstimmung eines erfahrenen Teams.
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Abb. 2: Intraoperative Bestrahlung bei Brustkrebs links oben außen: in die Tumorhöhle eingebrachter Rundapplikator mit Adaptation der Wundränder. Hautanteile wurden vom Applikator ausreichend distanziert.
Nebenwirkungsprofil der IORT
Hinsichtlich der Nebenwirkungen der IORT ist die publizierte Erfahrung sowohl hinsichtlich Patientenzahl und Nachbeobachtungsdauer derzeit noch begrenzt. Die klinisch relevanten akuten und chronischen Nebenwirkungen der IORT als Boost sind gegenüber vergleichbaren Methoden nicht gesteigert [14, 10].
Die bisher publizierten Ergebnisse der TARGIT-Studie [9] sprechen für eine vergleichbar gute Verträglichkeit der alleinigen IORT gegenüber der Ganzbrustbestrahlung. Im IORT-Arm waren
Serompunktionen zwar signifikant häufiger (≥3 Punktionen: 2% vs. 0,8%), Wundheilungsstörungen oder Infektionen traten jedoch nicht vermehrt auf. Im IORT-Arm waren höhergradige Nebenwirkungen (RTOG Toxizitätsgrad 3) signifikant seltener als nach Ganzbrustbestrahlung (0,5% vs. 2,1%), was durch das kleinere bestrahlte Brustvolumen erklärt werden kann.
Zur Vermeidung verstärkter Fibrosierungen sollte ein zeitlicher Abstand von 5-6 Wochen zwischen IORT und Beginn der perkutanen Ganzbrustbestrahlung eingehalten werden [15]. Mammografisch und
sonografisch treten nach der IORT bestimmte strukturelle Veränderungen häufiger auf als nach alleiniger Ganzbrustbestrahlung. Hierzu zählen Serome und Fettgewebsnekrosen in Form von Ölzysten im Bereich des ursprünglichen Tumorbetts, welche noch mehrere Jahre nach der IORT nachweisbar sein können [16, 17]. Dem nachsorgenden Gynäkologen bzw. Radiologen sollten solche Veränderungen bekannt sein, um Probleme bei der Befundinterpretation und eine sich hieraus ergebende weitergehende Diagnostik zu
vermeiden. Zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Verträglichkeit der IORT ist unabhängig von der Tumornachsorge eine regelmäßige Nachschau auch durch den mitbehandelnden
Strahlentherapeuten erforderlich.
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Tab. 2: Einschlusskriterien für die IORT als alleinige Teilbrustbestrahlung im Rahmen der Primärtherapie des invasiven Mammakarzinoms (TARGIT Studie).
Begleitforschung
Aufgrund der besonderen strahlenbiologischen Eigenschaften der IORT (Einzeitbestrahlung mit niedrig- energetischen Röntgenstrahlen) ist eine translationale Begleitforschung wichtig, welche neben den molekularen Grundlagen von Brustkrebs und Strahlensensibilität auch Aspekte der Lebensqualität der betroffenen Frauen einschließt. Erkenntnisse über die intrazelluläre Strahlenwirkung in
Brustdrüsenepithelzellen (Abbildung 3) können zur Identifizierung von Zielstrukturen und Wirkstoffen beitragen, mit denen zukünftig ein radioprotektiver Einfluss auf das gesunde Körpergewebe und/oder ein effektverstärkender Einfluss auf das Tumorgewebe erreicht und der therapeutische Index weiter
verbessert werden kann. Ziel ist die weitere Individualisierung der Bestrahlung bei
Brustkrebspatientinnen. Die Verbesserung der therapeutischen Breite durch eine personalisierte Bestrahlungsdosis und Reduktion des Bestrahlungsvolumens ist besonders für Risikopatientinnen mit erhöhter „Vulnerabilität“ gegenüber Strahlen (genetisch determinierte erhöhte Strahlensensibilität, Kollagenosen, Vorbestrahlung) von Bedeutung.
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Abb. 3: Mikroskopische Analyse der Strahlenwirkung in Brustdrüsenepithelzellen. Frühzeitig nach Bestrahlung bilden sich im Zellkern Reparaturfoci, die in gesunden Körperzellen nach Beseitigung der DNA-Schäden etwa 24 Stunden später wieder weitgehend verschwunden sind. (Fotografien
freundlicherweise zur Verfügung gestellt von B. Wieland).
Fazit:
Die intraoperative Bestrahlung (IORT) mit Intrabeam ist ein interessanter Therapieansatz bei der brusterhaltenden Therapie des frühen Mammakarzinoms. Die IORT als eine Methode der
Boostapplikation ist in Kombination mit der Ganzbrustbestrahlung Teil der Regelversorgung
(Therapiestandard). Die alleinige IORT bei Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko ist derzeit noch klinischen Studien vorbehalten. Erste Ergebnisse der internationalen TARGIT-Studie sind
vielversprechend, Langzeitresultate fehlen aber noch. In Deutschland nehmen derzeit 14 Zentren hieran teil. Die alleinige IORT außerhalb von Studien sollte sehr restriktiv und nur auf individueller Basis erfolgen, z.B. bei Vorliegen einer erhöhten „Vulnerabilität“ gegenüber ionisierenden Strahlen (Kollagenosen,
genetisch determinierte erhöhte Strahlensensibilität, Vorbestrahlung).
Danksagung
Das Intrabeam® an der MHH wurde im Rahmen des Programms „Großgeräte der Länder“ von der Deutschen Forschungsgemeinschaft bewilligt. Die qualitätsgesicherte Etablierung der intraooperativen Strahlentherapie wird unterstützt von der Claudia von Schilling Stiftung (Claudia von Schilling Foundation For Breast Cancer Research, Germany)
5 Prof. Dr. med. Michael Bremer
Klinik für Strahlentherapie und Spezielle Onkologie
Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: 0511-532-2575 Fax.: 0511-532-9797
e-mail: Bremer.Michael@mh-hannover.de
Abstract
Intraoperative radiotherapy (IORT) using a miniaturized low-energy (50 kV) X-ray device (Intrabeam, Fa.
Zeiss) during breast conserving surgery (BCS) has been introduced recently directing immediate irradiation to the tumor bed. As part of the standard treatment approach IORT is used as a boost followed by fractionated whole breast irradiation. IORT alone as accelerated partial breast irradiation (APBI) restricted to the tumor bed in selected patients is under investigation within the ongoing international TARGIT trial with 14 German centers participating at present. Inclusion criteria define a suitable cohort of breast cancer patients with low-risk of ipsilateral breast tumor recurrence. Only clinical trials will provide us with the necessary long term data allowing for a systematic analysis of IORT
effectiveness and safety. Outside clinical trials IORT alone should be used restrictively and based on individual treatment decisions. Particularly suitable breast cancer patients are those with elevated
“vulnerability” against large-volume radiotherapy due to preirradiation, inflammatory soft connective tissue disease or genetically determined increased radiosensitivity. IORT represents a demanding new technology requiring an experienced interdisciplinary team of experts ensuring for appropriate selection of patients, quality assurance and long term outcome analysis. In IORT using low-energy X-rays there is special need for translational research like quality of life and radiobiological characteristics to allow for further treatment individualisation in breast cancer patients.
Keywords: breast cancer, intraoperative radiotherapy, low-energy X-ray device, tumor bed boost, partial
breast irradiation, radiation biology
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