D
ie Schwierigkeiten bei der Entwicklung eines sicheren und effektiven Impfstoffs sind vielfältig, wie auf dem IX. Internationa- len Aids-Kongreß zu hören war (siehe auch unter Ru- brik "Tagungsberichte"). Zu kämpfen haben die Impffor- scher mit der hohen Variabi- lität der verschiedenen HIV- Stämme; es existieren minde- stens fünf Unterklassen, de- ren genetische Zusammenset- zung sich jeweils um 30 Pro- zent voneinander unterschei- det. Nur ein kleiner Abschnitt des Oberflächenproteins gp 120 (V3-loop) bleibt relativ konstant und ist daher für die Forscher von Interesse.Im Gegensatz zu den mei- sten anderen Viren wird HIV nicht nur als freies Virus übertragen, sondern auch mit infizierten Zellen. Daher muß eine Impfung zwingend sowohl die humorale Abwehr (Bildung von Antikörpern, die freies HIV inaktivieren) als auch die zelluläre Abwehr stimulieren (Aktivierung von zytotoxischen Lymphozyten, die HIV-infizierte Zellen tö- ten).
Bis heute besteht Un- kenntnis, welche Virusantige- ne ein Impfstoff enthalten muß, um eine ausreichende protektive Wirkung zu entfal- ten. Außerdem muß sicherge- stellt sein, daß die ausgesuch- ten Virusantigene dem Orga- nismus nicht schaden. So weiß man zum Beispiel, daß Peptide des Oberflächenanti- gens gp 41 die Funktion der
PHARMAFORSCHUNG
Impfstoffe gegen HIV
Forschung: Ein
Schiff ohne Kompaß
Immunzellen hemmen. Dar- über hinaus ist nicht geklärt, welche Komponenten der lm- munantwort (Anikörper oder zytotoxische Lymphozyten) für die Prävention der HIV- Infektion von Bedeutung sind.
Da 80 Prozent der HIV- Infektionen über die Schleim- häute erfolgen, muß ein po- tentieller Impfstoff auch die Abwehrzellen der Mukosa aktivieren. Angesichts dieser Anzahl von Hindernissen re- sumierte Prof. Daniel Bolo- gnesi von der Duke Universi- tät in Durharn (USA): "Die Impfforscher müssen ein Schiff ohne Kompaß navigie- ren". Grundsätzlich verfolgen die Wissenschaftler folgende Ansätze:
0
Untereinheiten Vakzine (subunit vaccine):Impfstoff enthält ein oder mehrere gentechnisch herge- stellte Virusteile (Oberflä- chenproteine gp 120 und/oder gp 160).
f) Rekombinante Vektoren:
Gentechnisch hergestellte Virusteile werden mit Hilfe eines Virus (Vaccinia) oder eines Bakteriums in den Or- ganisrims eingebracht.
E) Vakzine- Kombinationen:
Zunächst werden rekom- binante Vektoren zur Auslö- sung der zellulären Immun- antwort verabreicht. Dann folgt die Booster-Impfung mit einer Untereinheiten-Vakzi- ne, um die Antikörperbildung auszulösen.
0
Peptid-Vakzine:Enthalten chemisch her- gestellte Virusproteine, von denen man weiß, daß sie eine Immunantwort auslösen (ent- sprechen den kartierten Epi- topen von HIV). Sind relativ preiswert herzustellen, indu-
zieren aber vorwiegend die humorale Immunantwort
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Virusähnliche Vakzine:Eine gentechnisch herge- stellte, nicht-infektiöse Imita- tion von HIV, die alle (oder Teile der) Oberflächenprote- ine enthält, aber nur wenige Kernproteine.
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Anti-idiotypische Vakzine:Enthält Antikörper gegen CD4-Antikörper oder gp 120-Antikörper. Induziert nur die humorale Immunant- wort
0
Nackte DNA-Vakzine:Direkte Injektion von Ge- nen, welche die Information für den Aufbau von HIV-Pro- teinen enthalten.
Ci) Intrazelluläre Immuni- sierung (Gentherapie):
Immunzellen des Men- schen werden mit Genen aus- gestattet, welche die CD4- Lymphozyten resistent gegen eine Infektion mit HIV ma- chen.
GInaktivierte
Gesamtvirus- Vakzine:
Durch Chemikalien, Hitze oder Strahlen inaktiviertes HIV. Inaktivierte SIV-Retro- viren (Simian Immunodefi- ciency Virus) schützten Tiere bei systemischer und rektaler Virusbelastung. Nachteil: Die Virusepitope werden nicht natürlich auf der Oberfläche infizierter Zellen präsentiert, so daß nur eine eingeschränk- te Immunantwort erfolgt.
Vernachlässigt auch die Va- riabilität von HIV.
(!)Abgeschwächte (Attenu- ierte) Virusvakzine:
"Lebendiges" HIV, dem
krankheitsauslösende Gene entfernt wurden. Im Tierex- periment aktiviert SIV, dem das Regulationsgen "nef' entfernt wurde, sowohl die humorale als auch die zellulä- A1-2086 (54) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 30, 30. Juli 1993
re Immunantwort Für die Anwendung entsprechender Impfstoffe beim Menschen befürchtet man aber, daß ei- nige der verbleibenden HIV- Proteine dennoch pathogen wirken könnten. Außerdem wird sich auch ein abge- schwächtes Retrovirus chro- mosomal integrieren und wahrscheinlich lebenslang in der Wirtzelle persistieren.
Damit kann eine spätere Übertragung nicht ausge- schlossen werden.
Die Mehrzahl der potenti- ellen Vakzinekandidaten ent- hält Virusproteine, die mit Hilfe rekombinanter DNA- Techniken hergestellt wer- den. Allerdings erzeugten diese "Kunstprodukte" zu- nächst eine schwächere Im- munantwort, als man sich er- hofft hatte. Nach Bolognesi sei man dieser Problemlösung in den letzten sechs Monaten ein Stück näher gekommen - z. B. durch Verwendung eines neuen Adjuvans (QS 21). Die Immunantwort ließ sich auch durch Verwendung von Vakzine-Kombinationen verstärken.
"Diese Maßnahmen hat- ten einen deutlich synergisti- schen Effekt, so daß sowohl die Bildung von neutralisie- renden Antikörpern als auch von zytotoxischen Lymphozy- ten angeregt wurde. Auf die- se Weise ließ sich die protek- tive Wirkung 26 Wochen stei- gern", berichtete Bolognesi in Berlin. Insgesamt befanden sich Ende Mai 23 Impfkandi- daten in verschiedenen Sta- dien der klinischen For- schung - davon zwei in Pha- se II. Nach Angaben von Prof. Bolognesi wurden die besten Resultate bislang er- zielt mit:
~ r-gp120 MN (Genen- tech)
~ r-gp120 SF2/MF-59 (Chiron-Biocin)
~ r-gp160 MN plus V3 MN (Pasteur-Merieux-Con- naught).
Die Verträglichkeit dieser Impfstoffe wird als sehr gut bezeichnet. Selten aufgetrete- ne Nebenwirkungen - wie Kopfschmerzen, Fieber, Rö-
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VARIA
PHARMAFORSCHUNG / AUS DER INDUSTRIE
tung an der Injektionsstelle
— entsprachen denen her- kömmlicher Vakzinen Mit dem Beginn von Phase-III- Studien, bei der mindestens 1000 Personen mit HIV-Risi- ko geimpft werden müssen, ist frühestens Ende 1994 oder Anfang 1995 zu rechnen.
Therapeutische Impfung
Mit einer „therapeuti- schen" Vakzine oder „Im- muntherapie" soll die Ent- wicklung des Vollbildes Aids bei HIV-Infizierten verhin- dert oder zumindest verzö- gert werden. Auch hierzu lau- fen in den USA seit drei Jah- ren umfangreiche Studien, so
Nachdem die Ständige Impfkommission (STIKO) beim Bundesgesundheitsamt die Keuchhustenimpfung in den Jahren 1974 bis 1991 we- gen befürchteter möglicher Komplikationen nur einge- schränkt für Risikogruppen empfohlen hatte, sank die Durchimpfungsrate gegen Pertussis bis auf vierzehn Prozent ab. Die Folge war, daß jährlich bis zu 100 000 Erkrankungsfälle auftraten.
Eine Untersuchung auf Basis von Elterninformationen im Raum Krefeld/Viersen - ergab 1992, daß ein Drittel aller Kinder in den ersten sechs Lebensjahren an' Keuchhu- sten erkrankten. Aufgrund zahlreicher nationaler und in- ternationaler Studienergeb- nisse hatte sich die STIKO im
daß Anfang 1993 weltweit mehr als ein Dutzend thera- peutischer Vakzine in Erpro- bung waren.
Zur Immunisierung wer- den in erster Linie abgetöte- tes und zum Teil von der Vi- rushülle befreites HIV, die gesamte HIV-Hülle oder nur das Oberflächenprotein gp 120 verwendet werden. Bis- lang werden diese Substanzen gut vertragen, aber für eine immunologische Bewertung bedarf es einer längeren Be- obachtungszeit. Nach den er- sten Erfahrungen scheinen sich aber sowohl die Parame- ter der humoralen als auch der zellulären Immunantwort zu verbessern.
Dr. med.
Vera Zylka-Menhorn
Juli 1991 dazu entschlossen, die Pertussis-Impfung wieder durchgängig für alle Kinder zu empfehlen. Die Befürch- tung möglicher Impfkompli- kationen resultierte schließ- lich nur aus rein zeitlichen, nicht aber aus kausalen Zu- sammenhängen.
Impfen gegen Keuchhu- sten erfolgt normalerweise zusammen mit Impfungen ge- gen Diphtherie und Tetanus mit dem Kombinationsimpf- stoff DPT. Damit auch Kin- der, die infolge der jahrelan- gen Impfabstinenz nur gegen Diphtherie und Tetanus ge- impft sind, nachträglich ge- gen Keuchhusten geschützt werden können, haben jetzt die Behringwerke AG, Mar- burg, erstmals einen monova- lenten Pertussisimpfstoff,
Pertuvac®, eingeführt. Wie Prof. Dr. Klemens Stehr, Di- rektor der Universitätsklinik für Kinder und Jugendliche in Erlangen, auf einer Presse- konferenz zur Neuausbietung von Pertuvac® in Berlin er- klärte, ist das Ansteckungsri- siko im ersten Stadium der Pertussis-Erkrankung, dem Stadium catharale, am größ- ten. Ungeschützte Personen infizieren sich vor allem auch deshalb, weil die hochkonta- giöse Erkrankung in diesem Stadium durch uncharakteri- stische Erkältungserschei-
nungen gekennzeichnet ist und meist nicht diagnostiziert wird. Vorwiegend treten die typischen Symptome erst im zweiten Stadium auf. Charak- teristisch sind stakkatoartige Hustenanfälle, erschwerte Atmung und/oder Schleimer- brechen, so Stehr. Husten, der nach sieben Tagen keine Besserung zeigt, sei in hohem Grade keuchhustenverdäch- tig. Diese Symptome fehlten jedoch häufig bei Kindern im ersten Lebensjahr. In diesem Alter könnten indes Apnoe- anfälle lebensbedrohliche Folgen annehmen. 70 Prozent aller Todesfälle beträfen Kin- der dieser Altersgruppe. An-
sonsten könnten zahlreiche Komplikationen wie Pneumo- nien, Krämpfe, Encephalo- pathien und Dauerschäden wie zum Beispiel am Gehirn oder interstitielles Emphysem auftreten.
Die Pertussis-Impfung geht laut Stehr bei rund der Hälfte aller Kinder mit vor- übergehendem, bis zu zwei Tage anhaltendem leichtem Fieber einher. Bei Problem- kindern wie beispielsweise zu Fieberkrämpfen neigenden Kindern oder Epileptikern empfahl er daher eine pro-
phylaktische Gabe von Fie- berzäpfchen gleichzeitig zur Impfung am Morgen. Ein zweites Fieberzäpfchen sollte dann abends gegeben wer- den. hem
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Neuer Impfstoff
gegen Keuchhusten
Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 30, 30. Juli 1993 (55) A1-2087
