Medizinische Hochschule Hannover Direktor: Prof. Dr. med. J. Klempnauer
Prognosefaktoren des
Gallenblasenkarzinoms nach chirurgischer Therapie
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Silke Battefeld-Lück aus Winz-Niederwenigern
Hannover 2013
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 24. September 2013
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum
Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Hüseyin Bektas Referent: Prof. Dr. med. Michael Göke
Korreferent: Prof. Dr. Dr. med. Matthias Hoffmann
Tag der mündlichen Prüfung: 24. September 2013
Prüfungsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Michael Manns Prof. Dr. med. Arnold Ganser Prof. Dr. med. Anibh Das
In I nh ha al lt ts sv ve e rz r ze ei ic ch hn ni is s
Einleitung 5
Geschichte 5
Embryologie 7
Inzidenz und Epidemiologie 7
Ätiologie 8
Prinzipien der chirurgischen Therapie 9
Ziele der Untersuchung 10
Patienten und Methoden 11 Einschlusskriterien und Patientenkollektiv 11
Datenquellen 12
Patientenabfrage 12
Datenerfassung 12
Statistische Auswertung 12
Laborparameter 13
Histologische Untersuchung 13
UICC-Stadieneinteilung 13
R-Status 15
Operative Verfahren 16
Komplikationen 18
Ergebnisse 19
Demographische Daten der Patientinnen und Patienten 19
Alters- und Geschlechtsverteilung 19
Begleiterkrankungen 20
Präoperative Leberfunktion 22
Malignome in der Anamnese 23
Blutgruppe 24
Erkrankungen der Gallengänge und der Gallenblase 25
Voroperationen 26
Operationsverfahren 27
Komplikationen 29
30-Tage-Letalität 31
Residualstatus 32
Residualstatus nach Operationsverfahren 33
Faktoren für eine nicht-radikale Resektion 34
Überleben des Gesamtkollektivs 35
Cox-Regressionsanalyse für das Überleben 36
Gesamtüberleben und präoperativer Quick-Wert 36
Gesamtüberleben und Blutgruppe 37
Gesamtüberleben und kardiovaskuläre Begleiterkrankungen 39 Gesamtüberleben und intraoperativer Erythrozytenbedarf 40
Gesamtüberleben und Residualstatus 41
Histologisches Staging nach kurativer Resektion 42
Pathologisches Tumorstadium (pT) 42
Pathologisches Nodalstadium (pN) 43
Metastasenstadium (M) 43
UICC-Stadium 44
Überlebensanalyse nach kurativer Resektion 45 Blutgruppe und Überleben nach kurativer Resektion 45 Pathologisches Tumor-Stadium (pT) und Überleben nach kurativer Resektion 46 Operationsverfahren und Überleben nach kurativer Resektion 47 Rezidivfreies Überleben nach kurativer Resektion 48
Rezidivfreies Überleben und Rhesusfaktor 49
Rezidivfreies Überleben und Operationsverfahren 50
Rezidivfreies Überleben und UICC-Stadium 51
Komplikationen und Todesursachen nach kurativer Resektion 52
Komplikationen 52
Todesursachen 53
Onkologische Nachbehandlung 54
Langzeitergebnisse nach kurativer Resektion 55 Onkologische Ergebnisse in Abhängigkeit vom operativen Verfahren 55
Beschwerden im Langzeitverlauf 56
Klinische Symptomatik im Langzeitverlauf 56
Stationäre Wiederaufnahmen 58
Soziale Rehabilitation und Pflegenotwendigkeit 59
Diskussion 60
Zusammenfassung 69
Literatur 70
Abbildungsverzeichnis 77
Lebenslauf 82
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 83
Danksagungen 84
Anhang 85
Ei E in nl le ei it tu un ng g
Geschichte
Der früheste Nachweis einer Erkrankung der Gallenblase ist über 3500 Jahre alt.
Bei einer mumifizierten Prinzessin aus Theben, die um 1500 v. Chr. verstarb, konnten aus der gut erhaltenden Gallenblase über 30 Gallensteine nachgewiesen werden.
In der Antike hatte die Galle zusammen mit der Leber eine Bedeutung bei Prophezeiungen, u.a. belegt durch die etruskische Bronzeleber aus Piacenza aus dem 2. Jahrhundert vor Christi. In der Humorallehre des Hippokrates von Kos war die gelbe Galle eine der vier Körpersäfte. Galen von Pergamon entwickelte diese Theorie in seiner Temperamentenlehre weiter. Bis ins späte Mittelalter wurde die gelbe Galle mit dem Feuer, mit der Jugend aber auch mit cholerischem Temperament verknüpft, z. Bsp. dargestellt als der Evangelist Markus im Diptychon „Vier Apostel“ von Albrecht Dürer aus dem Jahr 1526. Auch heute wird die Galle in diesem Zusammenhang in zahlreichen Redewendungen noch so wahrgenommen, wie z. Bsp. „bitter wie Galle, da kommt einem die Galle hoch, Gift und Galle spucken, mir läuft die Galle über“.
Während der Renaissance, im Jahr 1506, zeigte der italienische Arzt Antonio Benivieni den Zusammenhang zwischen einer besonderen Konsistenz der Gallenflüssigkeit, den Gallensteinen und den Symptomen der Gallenkolik auf [1].
Im Jahr 1777/78 folgte erstmals von Maximilian de Stoll aus Österreich eine Beschreibung des Gallenblasenkarzinoms [2].
Chirurgische Interventionsmöglichkeiten bei Gallenblasenerkrankungen sollten sich erst allmählich entwickeln. Im Jahr 1867 explorierte John Stough Bobbs in Indianapolis einen abdominellen Tumor, der sich als eine mit Eiter und Steinen gefüllte Gallenblase darstellte. Bobbs entfernte nur die Steine und beendete damit die erste Cholezystotomie. Zwischen den Jahren 1879 und 1884 führte Lawson Tait aus Schottland gezielt bis zu 14 Cholezystostomien durch.
Die wesentlichen technischen Grundlagen der chirurgischen Behandlung von Gallenblasenerkrankungen wurden von Carl Johann August Langenbuch gelegt.
Obwohl es bereits Mitte des 18. Jahrhunderts gute Ergebnisse über die Ektomie
der Gallenblase bei Hunden gab, dauerte es bis zum 15. Juli 1882, bis der deutsche Chirurg in Berlin die erste Cholezystektomie am Menschen durchführte.
Gegensätzliche Lehrmeinungen als auch das Fehlen diagnostischer Hilfsmittel standen der weltweiten Anerkennung dieser neuen operativen Therapie im Wege.
Die Diagnose einer Erkrankung der Gallenblase wurde in der Regel immer erst dann gestellt, wenn der Patient ikterisch war. Es bestand Einigkeit darüber, dass der Ikterus für den Verlauf der Rehabilitation nach einer operativen Therapie ungünstig war [3].
Weitere Jahre vergingen, bis die Cholezystektomie zur Therapie der Wahl eines Gallenblasensteinleidens und damit auch als Basis der Behandlung des Gallenblasenkarzinoms anerkannt wurde. Verantwortlich für diese Entwicklung war der deutsche Chirurg Johannes Otto Kehr in Halberstadt. Er etablierte mit einer persönlichen Expertise von über 2000 Operationen die Cholezystektomie als Standardverfahren. Die von ihm schon 1897 eingeführte T-Drainage zur Entlastung des Choledochus findet auch heute noch Anwendung. Im Jahr 1912 führte er die erste erfolgreiche biliodigestive Anastomose durch und heilte damit eine 59 -jährige voroperierte Offiziersgattin aus Hannover. Auf sein Wirken gehen grundsätzliche Prinzipien der onkologischen Chirurgie zurück, so forderte er für eine angemessene Auswahl der Therapie eine exakte Diagnosestellung, für eine erfolgreiche Kuration eine sorgfältige Exploration des gesamten Situs und die Lymphadenektomie der regionären Lymphknoten [4].
Anfang des 20. Jahrhunderts waren die wesentlichen technischen Grundlagen für die Behandlung des Gallenblasenkarzinoms geschaffen worden. Im Jahr 1924 veröffentlichte der amerikanische Chirurg Alfred Blalock, später bekannt durch die Operation der Fallot´schen Tetralogie, eine Untersuchung von 888 Patienten, die am Johns Hopkins Hospital in Baltimore, Maryland aufgrund von Gallengangsystemerkrankungen behandelt worden waren. Er kam zu dem Schluss, dass die chirurgische Resektion des Gallenblasenkarzinoms, das Überleben der Patienten nicht verlängert sondern verkürzt [5].
Über 230 Jahre nach der ersten Beschreibung des Gallenblasenkarzinoms, über 130 Jahre nach der ersten Cholezystektomie und annähernd 90 Jahre nach der
Studie vom Johns Hopkins Hospital hat dieser therapeutische Nihilismus, der sich bei anderen Karzinomen in dieser Form nicht findet, noch immer Bestand [6-8].
Es soll deshalb ein Ziel dieser Arbeit sein, die Ergebnisse der operativen Therapie des Gallenblasenkarzinoms zu überprüfen, um für die Zukunft erfolgreichere Strategien zu etablieren.
Embryologie
In der vierten Embryonalwoche bildet sich das gesamte Hepato-pankreato-biliäre System aus dem Leberdivertikel, das sich aus dem Endoderm des Vorderdarms am Übergang zum Mitteldarm ausstülpt. Hepatoblasten sind die Stammzellen der Hepatozyten als auch der Gallengangepithelien. Folglich bilden sich die intra- und extrahepatischen Gallengänge aus diesem Divertikel ebenso wie der Ductus cysticus und die Gallenblase. Während der Organogenese sind zahlreiche anatomische Varianten möglich, wie Duplikaturen und akzessorische Gallengänge. Zu nennen sind z. Bsp. der direkt in die Gallenblase mündende Ductus Luschka, aber auch multiple Gallengangszysten wie beim Caroli-Syndrom.
Gemeinsame lymphatische und venöse Abflusswege des Gallengangsystems resultieren aus dieser ursprünglich gemeinsamen Anlage. Daher werden die Karzinome der Gallengänge in der Gruppe der Cholangiozellulären Karzinome zusammengefasst [1].
Weniger aus histologischen oder onkologischen Gesichtspunkten, sondern aufgrund der unterschiedlichen chirurgischen Herangehensweisen werden die Cholangiozellulären Karzinome in die intrahepatischen Karzinome, die extrahepatischen Karzinome der Hepatikusgabel (Klatskin-Tumore), die Gallenblasenkarzinome und in die distalen Gallengangskarzinome unterteilt. Das Gallenblasenkarzinom stellt hier die häufigste Entität dar [9].
Inzidenz und Epidemiologie
Weltweit erkranken Frauen dreimal häufiger als Männer am Gallenblasenkarzinom. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem siebten und achten Lebensjahrzehnt. Es gibt erhebliche geographische, ethnische und kulturelle Unterschiede in der Inzidenz. In Deutschland besteht eine Erkrankungsrate von 1-3 / 100.000 Einwohnern, wobei in den neuen
Bundesländer die Inzidenz bei den Frauen größer ist als bei den Frauen in den alten Bundesländern. Diese Rate für Deutschland zeigt in den letzten Jahren einen leichten Rückgang. In den Anden, besonders in Chile ist das Gallenblasenkarzinom im Gegensatz dazu das häufigste tödliche Karzinom der Frau bei einer Inzidenz von 27 / 100.000 Einwohnern, für Südchile ist sogar eine Erkrankungsrate von 35 / 100.000 Einwohnern bekannt. Auch bei den nordamerikanischen Indianern und den mexikanischen Einwanderern in die USA ist die Rate dreimal höher als in anderen Bevölkerungsgruppen der Vereinigten Staaten. Die höchste Inzidenz in Europa weist Polen mit 14 / 100.000 Einwohnern auf, gefolgt von Tschechien und der Slowakei. In Nord-Indien ist für das Gallenblasenkarzinom eine Inzidenz von 10 / 100.000 Einwohnern bekannt, es ist dort das dritthäufigste Karzinom der Frau. In bestimmten Regionen Japans, wie um Nagasaki, hat das Gallenblasenkarzinom mit einer Inzidenz von 7 / 100.000 Einwohnern die höchste Mortalität bei Männern. In Israel liegt eine jährliche Erkrankungsrate von 5 / 100.000 Einwohnern vor. Die Karzinome der Gallenblase und der ableitenden Gallenwege bis hin zu den Karzinomen der periampullären Region werden in nationalen und internationalen Statistiken unterschiedlich zusammengefasst. Daher existieren zu den Inzidenzen möglicherweise abweichende Angaben [10-14].
Ätiologie
Als mögliche Ursache des Gallenblasenkarzinoms wird immer wieder das Vorliegen von Gallensteinen genannt. Dies konnte inzwischen relativiert werden, zumal in Japan das Gallenblasenkarzinom ohne Anwesenheit von Gallensteinen überproportional häufig ist. Dort treten annähernd die Hälfte der Gallenblasenkarzinome ohne eine begleitende Cholezystolithiasis auf. In Chile weisen die Erkrankten zu 70 bis 90 Prozent Konkremente auf, folglich haben mindestens 10 Prozent der Betroffenen keine Steine. Letztlich scheint eine chronische Entzündung der Gallenblase oder der Gallenwege, u.a. durch Gallensteine verursacht, aber auch durch Infektionen mit Helicobacter pylori oder Salmonella typhii bedingt, ein wesentlicher Risikofaktor für das Auftreten eines Karzinoms des Gallengangsystems zu sein. Am offensichtlichsten wird dies beim Vorliegen einer primär sklerosierenden Cholangitis, die häufig zusammen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen auftritt. Zusätzlich wird eine Häufung
von genetischen Veränderungen im Rahmen des Alterungsprozesses als Voraussetzung vermutet, die eine intraepitheliale Neoplasie-Karzinom-Sequenz in Gang setzen. Eine familiäre Häufung ist ebenfalls bekannt [13].
Prinzipien der chirurgischen Therapie
Für die hepatozellulären Karzinome und für die intrahepatischen Gallengangkarzinome gibt es eine gemeinsame UICC-TNM-Klassifikation, für die extrahepatischen Gallengangkarzinome und für das Gallenblasenkarzinom sind separate UICC-TNM-Klassifikationen vereinbart worden [15, 16].
Bezüglich der intrahepatischen Cholangiokarzinome, der Klatskin-Tumore als auch der extrahepatischen Tumore der distalen Gallengänge gibt es operative Standards. Diese Karzinome werden in hierfür spezialisierten Zentren behandelt.
Alle Zentren verfügen über die notwendige Expertise, teilweise sind in Deutschland sogar Mindestmengen vorgeschrieben. Im Gegensatz dazu werden Gallenblasenkarzinome häufig in nicht spezialisierten Kliniken primär operiert.
Komplettierende Zweiteingriffe sind deshalb eine regelmäßige Notwendigkeit. Eine derartige Situation wäre bei anderen Karzinomen undenkbar bzw. es werden wie bei Karzinomen der Schilddrüse enge Zeitfenster zur Nachresektion definiert.
Auch bei adäquater Diagnose eines Gallenblasenkarzinoms fällt die individuelle Therapieplanung schwer, da ein allgemeingültiger Konsens darüber, in welchem Tumorstadium welcher Eingriff die notwendige anzustrebende Radikalität der Resektion erreicht, nicht besteht [17].
Allgemein anerkannt ist das Vorgehen bei einem Karzinom im pT1a-Stadium, das durch eine Cholezystektomie sicher entfernt werden kann [18, 19]. Die erweiterte Cholezystektomie mit einer Gallenblasenbettresektion und einer Lymphadenektomie im Lig. hepatoduodenale kann als Standardoperation des Gallenblasenkarzinoms für pT1b- und pT2-Stadien betrachtet werden, dieser Eingriff erfolgt aber in vielen Fällen zweizeitig [20-22]. Über die Indikation zu größeren Eingriffen im Tumorstadium pT3 und pT4 existiert ebenso kein genereller Konsens wie über das notwendige Ausmaß der Lymphadenektomie [23-26].
Beim Klatskin-Tumor oder insbesondere bei dem Pankreaskopfkarzinom wird die Indikation zur en-bloc-Resektion bei entsprechenden Befunden in der Bildgebung, z.Bsp. via Ultraschall, Kontrastmittelsonographie oder Computertomographie, auch ohne histologische Bestätigung gestellt. Beim Gallenblasenkarzinom wird eine derartige Vorgehensweise in den aktuellen Leitlinien z. Bsp. des National Comprehensive Cancer Networks [27] nicht vorgesehen. Beim Gallenblasenkarzinom wird regelhaft noch immer von einem während einer Cholezystektomie erhobenen, pathologisch bestätigten Befund ausgegangen.
Eine en-bloc-Resektion als Prinzip, wie dies bei den meisten Karzinomen ein in Leitlinien fixierter Standard ist, stellt beim Gallenblasenkarzinom nicht den Regeleingriff dar [28], obwohl eine Ultraschalluntersuchung immer einer Operation vorausgeht [29]. Diese Tatsachen belegen, dass für das Gallenblasenkarzinom noch entsprechende wissenschaftlich begründete Empfehlungen fehlen und zeigen die Notwendigkeit der Evaluation von Langzeit-Prognose-Faktoren des operierten Gallenblasenkarzinoms auf.
Abschließend ist anzumerken, dass für das Gallenblasenkarzinom weder stadiengerechte neoadjuvante, noch adjuvante Protokolle etabliert sind [30-32].
Um adäquate therapeutische Empfehlungen geben zu können, müssen nicht nur die Ergebnisse einer chirurgischen Behandlung per se betrachtet werden, sondern es muss auch geklärt werden, welche Faktoren einen Einfluss auf das Überleben nach einer Resektion eines Karzinoms haben. Eine Bedeutung haben dabei allgemeine, tumorbiologische und patientenbezogene Risiken.
Ziele der Untersuchung
In den vorliegenden Analysen sollen folgende Fragen geklärt werden:
1. Welche Faktoren beeinflussen eine erfolgreiche Resektion des Gallenblasenkarzinoms?
2. Welches Ausmaß der chirurgischen Resektion ist für eine gute Langzeitprognose notwendig?
3. Welche Faktoren haben nach einer kurativen Resektion einen Einfluss auf das Langzeitüberleben der Patienten?
Pa P at ti ie en nt te en n u un nd d M Me et th ho od de e n n
Einschlusskriterien und Patientenkollektiv
Für die retrospektive Analyse wurden 140 konsekutive Patienten untersucht, die wegen eines histologisch gesicherten Gallenblasenkarzinoms einer Operation mit kurativer Intention an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) unterzogen wurden. Für die Durchführung der Arbeit wurde von der Ethikkommission der MHH ein positives Votum hinsichtlich der Unbedenklichkeit eingeholt.
In die vorliegende Untersuchung wurden Patienten eingeschlossen, die innerhalb von 10 Jahren in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover (Direktor Prof. Dr. med. J. Klempnauer) operiert wurden. Der letzte Patient wurde 2007 in die Untersuchung eingeschlossen. Die kürzeste Beobachtungszeit ohne Todesfall betrug 918 Tage.
Die Beobachtungszeit wurde jeweils durch das letzte bestätigte Überlebensdatum beendet.
Keine Berücksichtigung fanden Patienten, bei denen eine Operation unter dem Verdacht eines Gallenblasenkarzinoms erfolgte, dies aber nicht histologisch gesichert wurde. Patienten bei denen ein Gallenblasenkarzinom nachgewiesen worden war, aber keine Operation unter kurativer Intention stattfand, wurden ebenfalls nicht einbezogen.
Desweiteren wurden Patienten mit einem Primärtumorstadium, das nur eine lokale Resektion erfordert (pT0, pTis, pT1a), nicht in die Untersuchung aufgenommen.
Die Indikation zur Operation erfolgte entweder zum Komplettierungseingriff nach erfolgter Cholezystektomie oder zum Primäreingriff bei Nachweis eines Oberbauchtumors bzw. Lebertumors. Mittels CT und Sonographie wurde eine Fernmetastasierung oder eine lokale Irresektabilität ausgeschlossen. Ein Ausschluss pulmonaler Filiae erfolgte durch eine Röntgen-Thorax Untersuchung oder ein Thorax-CT. Eine Cholestase oder eine Infiltration in die Leber waren keine Kontraindikationen.
Datenquellen
Das ermittelte Patientenkollektiv ergab sich nach Sichtung der Patientenakten der MHH, die zum einen in Papierform, zum anderen in elektronischer Verarbeitung im Rahmen des ALIDA-Patientendatendokumentationssystems und im Rahmen des Doit-OP-Dokumentations-Programms vorlagen.
Patientenabfrage
Von den 140 Patienten lagen bei 30 Patienten die notwendigen Verlaufsinformationen in der MHH vor. Bei diesen Patienten handelte es sich um Patienten, die innerhalb der ersten 6 Monate verstorben waren. Für die verbliebenen 110 Patienten wurden zunächst die Hausärzte mit dem im Anhang wiedergegebenen Fragebogen angeschrieben. Bei 79 Patienten wurde der Fragebogen vollständig ausgefüllt zurückgesendet, bei 14 Patienten wurden nur unvollständige Angaben zum Verlauf gemacht, aber die Überlebensdaten übermittelt. Bei 17 Patienten konnte nur durch eine Anfrage beim Einwohnermeldeamt der Überlebensstatus gesichert werden.
Datenerfassung
Die Datenerfassung erfolgte in einer entsprechenden Vorlage im Datenbank Programm Microsoft Access® (Microsoft Corp. Seattle, WC USA). Der Endpunkt jeder individuellen Beobachtungszeit war entweder der Todeszeitpunkt oder die letzte bestätigte Überlebensmitteilung.
Statistische Auswertung
Die deskriptive Statistik erfolgte mittels Excel® (Microsoft Corp. Seattle, WC USA) und die vergleichende Statistik mittels dem Statistical Package for Social Sciences (SPSS, 17.0, SPSS INC., Chicago, IL, USA).
Zur deskriptiven statistischen Auswertung wurden der arithmetische Mittelwert, die Standardabweichung und der Median ermittelt. Überlebenszeiten wurden durch die Überlebensanalyse nach Kaplan-Meyer errechnet und dargestellt. Die vergleichende Statistik erfolgte durch eine Varianzanalyse. Mithilfe der Cox- Regressionsanalyse wurden die Faktoren ermittelt, die einen Einfluss auf das Überleben hatten. Der statistische Vergleich einzelner Faktoren in der
Überlebensanalyse erfolgte durch den Log-Rank-Test. Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt.
Laborparameter
Der Parameter Bilirubin wurde in den Patientenseren im Institut für Klinische Chemie, Medizinische Hochschule Hannover unter der Leitung von Professor Dr.
med. K. Brand bestimmt.
Die Bestimmung des Lebersyntheseparameter Quick-Wert erfolgte im Labor der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzell- transplantation, Medizinische Hochschule Hannover unter der Leitung von Professor Dr. med. A. Ganser.
Die standardisierte präoperative Blutgruppenbestimmmung erfolgte im Institut für Transfusionsmedizin, Medizinische Hochschule Hannover unter der Leitung von Professor Dr. med. R. Blasczyk.
Histologische Untersuchung
Die Operationspräparate wurden im Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover (Direktor Prof Dr. med. H.-H. Kreipe) untersucht. Zur Vergleichbarkeit wurden die Angaben einheitlich entsprechend der UICC-TNM- Klassifikation, 6. Auflage 2002 [15] ausgewertet.
UICC-Stadieneinteilung
Es wurden das pathologische Primärtumorstadium und das pathologische Lymphknotenstadium dokumentiert. Die Einteilung der Fern-Metastasen erfolgte entweder pathologisch, auf Grund des makroskopischen Befundes während der Operation oder auf Basis der Staging-Untersuchungen.
Die UICC-Tumorstadien wurden nur nach einer histologisch vollständigen Entfernung des Primärtumors (R0) angegeben und verglichen, da nur in dieser Situation ein vollständig gesichertes Staging vorlag. Die vorliegenden pT-, pN- und M-Stadien wurden in der UICC-Stadieneinteilung zusammengefasst. Im Rahmen der analytischen Statistik wurde die UICC-Stadieneinteilung zugunsten der Einzelstadien nicht benutzt aber zur zusammenfassenden Darstellung verwendet.
T - Primärtumor
T x Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T 0 Kein Anhalt für Primärtumor
T is Carcinoma in situ
T 1 Tumor infiltriert Schleimhaut (T1a) Tumor infiltriert Muskulatur (T1b)
T 2 Tumor infiltriert perimuskuläres Bindegewebe, aber keine Ausbreitung jenseits der Serosa oder in der Leber
T 3 Tumor perforiert Serosa und/oder
infiltriert direkt die Leber und/oder ein Nachbarorgan / -struktur
T 4
Tumor infiltriert Stamm der Vena portae oder A. hepatica oder 2 oder mehr Nachbarorgane/ -strukturen
N - Regionäre Lymphknoten
N x Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N 0 Keine regionären Lymphknoten
N 1 Regionäre Lymphknoten
M - Fern-Metastasen
M x Fern-Metastasen können nicht beurteilt werden
M 0 Keine Fern-Metastasen
M 1 Fern-Metastasen
Abbildung 1: Primärtumorstadium, Regional-Lymphknotenstadium und Fernmetastasen- Stadium nach der TNM-Klassifikation, 6.Auflage 2002 [15]
UICC- Stadium
Primärtumor, pT-Stadium
Regional Lymphknoten, pN-Stadium
Fernmetastasen, M-Stadium
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium Ia T1 N0 M0
Stadium Ib T2 N0 M0
Stadium IIa T3 N0 M0
Stadium IIb T1,T2,T3 N1 M0
Stadium III T4 Jedes N M0 Stadium IV Jedes T Jedes N M1
Abbildung 2: Zusammenfassung der TNM-Stadien zum UICC-Stadium
R-Status
Im UICC-System gibt die R-Klassifikation die erreichte Radikalität wieder.
R-Status
R0 Der Tumor wurde makroskopisch und mikroskopisch vollständig entfernt.
Die Resektionsränder sind mikroskopisch tumorfrei.
R1 Der Tumor wurde makroskopisch vollständig entfernt.
Die Resektionsränder sind mikroskopisch nicht tumorfrei.
R2 Der Tumor wurde makroskopisch nicht vollständig entfernt.
Abbildung 3: R-Stadieneinteilung entsprechend des UICC-Systems
Von einer kurativen Resektion kann nur bei einem R0-Status ausgegangen werden, bei der sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch ein tumorfreier Resektionsrand besteht. Bei einer R1-Resektion erfolgte zwar eine Resektion unter kurativer Intention, das Ziel einer vollständigen Entfernung des Tumors ist
nicht erreicht worden, da mikroskopisch noch Tumorreste am Resektionsrand vorliegen. Eine R2-Situation besteht, wenn der Tumor, wegen seiner Größe oder seiner Lage nicht bzw. nicht komplett entfernt werden kann. Für das Erreichen einer R0-Resektion war ausschließlich das Vorliegen eines nicht Tumor-infiltrierten Resektionsrandes maßgeblich. Ein definierter und einzuhaltender Sicherheitsabstand wurde nicht gefordert. Eine Untersuchung der Lymphangiosis carcinomatosa und der Perineuralscheidenifiltration erfolgte nicht.
Operative Verfahren
Bei allen Patienten erfolgte eine Operation unter kurativer Intention. Patienten mit präoperativ bekannten nicht resektablen Fernmetastasen wurden nicht berücksichtigt. Eine Infiltration in die zentralen Gallengänge, der Pfortader oder eine nicht vollständige Ummauerung der A. hepatica propria oder A. hepatica communis waren keine Ausschlusskriterien, wenn sich diese herauspräparieren oder rekonstruieren ließen. Eine Infiltration in ein oder mehrere Nachbarorgane war ebenfalls keine Kontraindikation für eine Resektion. Die durchgeführten Operationen wurden, wie in Abbildung 4 dargestellt, eingeteilt. Die Indikation zu den wiedergegebenen Operationsverfahren erfolgte entsprechend der aktuellen nationalen und internationalen Einteilungen [17, 33, 34]. Alle Operationen wurden in die Gruppe des jeweils größten Eingriffs eingeteilt. Dabei wurde letztlich bei zweizeitigen Vorgehen die Summe der durchgeführten Operationen bewertet.
Bei den Operationen wurde der Verbrauch der Erythrozytenkonzentrate dokumentiert. Im Falle von Leberparenchymresektionen wurde in einigen Fällen eine temporäre Okklusion des Lig. hepatoduodenale, ein sogenanntes Pringle Manöver durchgeführt. In der Zeit, in der das Lig. hepatoduodenale und damit die A. hepatica propria und die Pfortader verschlossen waren, wurde die Leber nicht perfundiert, diese Zeit wurde als anhepatische Zeit dokumentiert. Eine ischämische Präkonditionierung erfolgte nicht. Vor dem Verschluss des Lig.
hepatoduodenale erfolgte bei einigen Patienten die Gabe eines Kortison-Bolus.
Nach der Operation wurden die Patienten auf der Intensivstation überwacht. Diese Zeit wurde dokumentiert, wie auch die gesamte Aufenthaltsdauer im Krankenhaus.
Stadium Operation
> T3, M1 Bei einem intraoperativ nicht R0-resektablen Tumorbefall Probatorische Laparotomie (Laparoskopie)
Cholezystektomie (zur Sicherung der Diagnose bei M1) pT1a Als Zufallsbefund und bei kurativer Resektion (R0)
Cholezystektomie offen oder laparoskopisch ausreichend
pT1b / pT2 Regeleingriff beim nachgewiesenen oder vermuteten Gallenblasenkarzinom (ein- oder zweizeitig)
Erweiterte Cholezystektomie:
Cholezystektomie mit Gallenblasenbettresektion (2 - 3 cm) und Lymphadenektomie im Lig. hepatoduodenale
> pT3 Bei Infiltration der Leber oder der rechtsseitigen Strukturen des Lig.
hepatoduodenale (ein- oder zweizeitig)
Cholezystektomie en bloc mit Hemihepatektomie rechts/rechts erweitert und Lymphadenektomie im Lig. hepatoduodenale, ggf. an der A. hepatica
communis. und am Pankreaskopf
> pT3 Bei Infiltration des Lig. hepatoduodenale (Cystikuskarzinom) (ein- oder zweizeitig)
Erweiterte Cholezystektomie mit Resektion zentraler Gallengänge und Anlage einer Biliodigestiven Anastomose (ggf. Rekonstruktion der Pfortader, ggf. mit Hemihepatektomie rechts/rechts erweitert, mit Lymphadenektomie)
pT4 Individuelle Entscheidung und Planung (ein- oder zweizeitig)
Multiviszerale Resektion (erweiterte Cholezystektomie, Resektion zentraler Gallengänge und Colonresektion oder Pankreasresektion)
Abbildung 4: Einteilung der operativen Verfahren in Gruppen in Abhängigkeit des Tumorstatus.
Komplikationen
In Abhängigkeit vom Operationsverfahren wurde die Inzidenz von Komplikationen untersucht. Alle dokumentierten Komplikationen wurden in chirurgische und nicht- chirurgische Komplikationen unterteilt. Die Letalität der einzelnen operativen Verfahren wurde bezüglich der 30-Tage-Letalität bestimmt.
Komplikationen, wie Re-Operationen, Blutungen, Infektionen des Bauchraums oder der Wunde wurden als chirurgisch klassifiziert, die verbliebenen Komplikationen, wie z.B. eine Lungenentzündung, als nicht chirurgisch bezeichnet.
Im Rahmen der Abfrage bei den Hausärzten wurde nach den Todesursachen gefragt. In der Darstellung wurde zwischen einem Tumorrezidiv als Todesursache und anderen Ursachen differenziert.
Er E rg ge eb bn ni is ss s e e
Demographische Daten der Patientinnen und Patienten
Alters- und Geschlechtsverteilung
Das Durchschnittsalter der untersuchten Patienten betrug 65 Jahre mit einer Standardabweichung von 11 Jahren. Bei der Analyse der Altersverteilung zeigte sich eine Normalverteilung.
Abbildung 5: Absolute Häufigkeitsverteilung des Alters (Jahre) der untersuchten Patienten zum Zeitpunkt der Operation.
Bei der Verteilung der Geschlechter fand sich ein Überhang bei den Frauen (69%). Im Vergleich des Alters der beiden Geschlechter fand sich kein Unterschied.
Abbildung 6: Box-Graph mit der Darstellung des Alters der Patientinnen und Patienten.
Darstellung des Medians, der 25%-und 75%-Quartilen, des Maximums und Minimums ohne Ausreißer und Darstellung der Ausreißer.
Begleiterkrankungen
Die bei den Patienten vorliegenden Begleiterkrankungen wurden in der Abbildung 7 wiedergegeben. Erkrankungen der Gallenblase sowie andere Malignome wurden gesondert wiedergegeben.
Es zeigte sich, dass Erkrankungen aus dem Formenkreis des metabolischen Syndroms im Vordergrund standen. Erkrankungen aus dem kardiovaskulären Bereich fanden sich bei 42 Patienten.
Insgesamt bestand bei 111 der Patienten mindestens eine Begleiterkrankung, entsprechend bestanden bei 29 Patientinnen keine weiteren Erkrankungen.
Diagnose Anzahl
Hypertonus 32
Adipositas 20
Diabetes mellitus 13 Herzrhythmusstörungen 9
KHK 7
COPD 6
Refluxoesophagitis 6 Sigmadivertikulitis 4
Ulcus ventriculi 3
Colitis ulcerosa 3
Prostatahyperplasie 3
Polyarthritis 3
Hepatitis C 2
Herzinsuffizienz 2
Neuropathie 2
Alkoholabusus 2
Sarkoidose 2
Lungenembolie 1
Gastritis 1
Varizella -Zoster-Infektion 1
Tuberkulose 1
Hepatitis B 1
Encephalopathie 1
Abbildung 7: Absolute Häufigkeit von Begleiterkrankungen, die bei den Patienten beobachtet worden waren, Mehrfachnennungen waren möglich.
Präoperative Leberfunktion
Die Leber-Syntheseleistung wurde durch den Quick-Wert in Abbildung 8 wiedergegeben. Bei der klinischen Untersuchung und der präoperativen Diagnostik wurde bei 2 Patienten Aszites festgestellt, ohne dass ein zytologischer Nachweis einer Peritonealkarzinose bestand. Bei keinem Patienten bestand eine portale Hypertension oder eine Leberzirrhose.
Abbildung 8: Absolute Häufigkeitsverteilung des präoperativen Quick-Wertes vor der Operation in der Medizinischen Hochschule Hannover.
Malignome in der Anamnese
14 Patienten hatten in der Vorgeschichte andere maligne Erkrankungen. Diese wurden in der Abbildung 9 wiedergegebenen. Patienten mit mehr als einem Malignom in der Anamnese fanden sich in der untersuchten Gruppe nicht. In allen Fällen konnte das Gallenblasenkarzinom sicher von den Malignomen in der Vorgeschichte differenziert werden.
Malignom Anzahl
Kolorektale Karzinome 4
Magenkarzinome 2
Gynäkologische Karzinome 3
Urologische Karzinome 2
Bronchialkarzinom 1
Plasmozytom 1
Schilddrüsenkarzinom 1
Abbildung 9: Absolute Häufigkeiten von Malignomen in der Eigenanamnese der Patienten, Doppelnennungen kamen nicht vor.
Blutgruppe
Die bei den Patienten bestimmten Blutgruppen werden in Abbildung 10 dargestellt.
Blutgruppe Häufigkeit
(absolut) Häufigkeit (%) Häufigkeit (%, ABO-BG)
0 Pos 40 28,6
33,6
0 neg 7 5,0
A Pos 63 45,0
53,6
A neg 12 8,6
B Pos 10 7,1
7,1
B neg 0 0,0
AB Pos 7 5,0
5,7
AB neg 1 0,7
Abbildung 10: Darstellung der ABO- und Rhesus Blutgruppen (BG) der Patienten in absoluten und prozentualen Häufigkeiten.
Die Blutgruppe A trat am häufigsten auf (53,6%), die Blutgruppe O stellte mit einer Differenz von 20 Prozent die zweithäufigste ABO Blutgruppe dar (33,6%), während die Blutgruppen B und AB mit einer Häufigkeit von 7,1 bzw. 5,7 Prozent seltener auftraten. Insgesamt hatten 120 Patienten eine Rhesusfaktor positive und 20 Patienten eine Rhesusfaktor negative Blutgruppe.
Erkrankungen der Gallengänge und der Gallenblase
Bei insgesamt 110 Patienten bestand eine symptomatische Erkrankung der Gallenblase oder der Gallengänge, die den unmittelbaren Anlass für die Diagnose eines Gallenblasenkarzinoms darstellten. Bei 30 Patienten war das Auftreten eines Oberbauchtumors die Ursache für die Veranlassung zu einer weiteren Diagnostik und Therapie. Bei den Erkrankungen des Gallengangsystems stand die symptomatische aber nicht entzündliche Cholezystolithiasis bei 73 Patienten im Vordergrund, bei 27 Patienten bestand eine Cholezystitis und bei 10 Patienten eine Cholezystitis mit Cholangitis.
Bei 57 Patienten bestand unmittelbar vor der Operation an der MHH eine Cholestase. Bei 28 Patienten erfolgte vor der Operation in der MHH eine endoskopische Stentimplantation, bei den verbleibenden Patienten bestand ein erhöhtes Bilirubin. Eine anikterische Cholestase wurde nicht als Cholestase bewertet.
Abbildung 11: Absolute Häufigkeitsverteilung des Serum-Gesamt-Bilirubins (umol/l) vor der Operation.
Voroperationen
Bei 38 Patienten erfolgte vor der Operation in der Medizinischen Hochschule eine Cholezystektomie, bei der die Diagnose des Gallenblasenkarzinoms gestellt wurde. In 15 Fällen erfolgte eine konventionelle offene Cholezystektomie, in 23 Fällen wurde die Cholezystektomie laparoskopisch durchgeführt. In 2 Fällen erfolgte eine probatorische Laparotomie.
Der zeitliche Abstand zwischen der ersten Operation und dem Eingriff in der MHH wurde für die 40 Patienten in der folgenden Häufigkeitsverteilung in Abbildung 12 wiedergegeben.
Abbildung 12: Absolute Häufigkeitsverteilung der Tage zwischen der Erst-Operation und dem Zweiteingriff in der Medizinischen Hochschule Hannover. Die Angaben erfolgten für die 40 Patienten, bei denen ein zweizeitiges Vorgehen erfolgte.
Operationsverfahren
Bei den 140 Patienten wurden an der Medizinischen Hochschule die in Abbildung 13 wiedergebenen Operationsverfahren durchgeführt.
Operation Anzahl %
Cholezystektomie 12 9 %
Cholezystektomie mit Gallenblasenbettresektion ein- oder zweizeitig
47 33 %
Cholezystektomie mit Hemihepatektomie 8 6 % Cholezystektomie mit Resektion zentraler Gallengänge
und Leberresektion
21 15 %
Multiviszerale Resektionen 5 4%
Probelaparotomie 47 33 %
Abbildung 13: Darstellung der absoluten und prozentualen Häufigkeiten der in der Medizinischen Hochschule durchgeführten Operationsverfahren.
Die wesentlichen Daten zu den jeweiligen Operationsverfahren sind den folgenden Tabellen (Abbildung 14, Abbildung 15) zu entnehmen. In den Feldern „Tage nach Voroperation“ und „anhepatische Zeit“ wurden die Anzahl und der Prozentsatz der jeweils betroffenen Patienten wiedergegeben.
Operation Alter (Jahre)
Tage nach Voroperation
Erythrozyten- Konzentrat - Verbrauch
Anhepatische Zeit (Minuten)
Cholezystektomie, n = 12
Mittelwert ± Stabw Median
71,3 ± 13
74,4 n.a. 0,6 ± 1,0
0
n.a.
Cholezystektomie mit Gallenblasenbettresektion, n = 47
Mittelwert ± Stabw Median
64,2 ± 11 65,2
n = 24 (51%) 40,9 ± 26 34,0
1,0 ± 1,8 0
n = 36 (77%) 17,4 ± 13,2 17,0 Cholezystektomie mit Hemihepatektomie, n = 8
Mittelwert ± Stabw Median
62,7 ± 8 63,1
n = 6 (75%) 66,8 ± 49 50,0
2,3 ± 3,5 0
n = 6 (75%) 29,4 ± 21,3 30,5
Cholezystektomie mit Resektion zentraler Gallengänge und mit Leberresektion, n = 21
Mittelwert ± Stabw Median
63,0 ± 9 63,9
n.a. 1,8 ± 1,9
2,0
n = 13 (62%) 17,3 ± 15,0 21,0 Multiviszerale Resektion, n = 5
Mittelwert ± Stabw Median
73,0 ± 7 71,0
n = 3 (60 %) 60,3 ± 57 35,0
1,6 ± 1,5 1,0
n = 4 (80%) 16,4 ± 11,3 20,0 Probelaparotomie, n = 47
Mittelwert ± Stabw Median
63,3 ± 11 65,3
n = 7 (15%) 50,4 ± 36 55,0
0,2 ± 0,7 0
n.a.
Abbildung 14: Darstellung der Mittelwerte mit Standardabweichung (Stabw) und des Medians jeweils für die genannten Operationsverfahren. Die Anzahl bezieht sich entweder auf die Gesamtzahl der Operationsverfahren oder die genannten Untergruppen. Waren Ergebnisse nicht zu ermitteln, wurden die Untergruppen mit „n.a. “ gekennzeichnet.
Bei der stationären Liegedauer insgesamt und bezüglich der Liegedauer auf der Intensivstation zeigten sich die im Folgenden wiedergegebenen Zeiten. Bei allen größeren Operationen (Gruppe 2 – 5) beträgt die mediane und mittlere Liegedauer im Krankenhaus 3 bis 4 Wochen.
Operation
Krankenhausaufenthalt
Mittelwert ± Stabw und Median in Tagen
ICU insgesamt
Cholezystektomie, n = 12 0,5 ± 1-
0
13,3 ± 6,5 11
Cholezystektomie mit Gallenblasenbettresektion, n = 47 1,1 ± 0,8 1,0
20,8 ± 11,2 20
Cholezystektomie mit Hemihepatektomie, n = 8 2,0 ± 1,9 1
23,1 ± 9,7 20
Cholezystektomie mit Resektion zentraler Gallengänge, n = 21
1,2 ± 0,8 1
25,4 ± 16,2 24
Multiviszerale Resektion, n = 5 1,7 ± 1,1 1
23,6 ± 9,1 25
Probelaparotomie, n = 47 0,6 ± 1,1
1
17,4 ± 8,6 14
Abbildung 15: Auflistung von Mittelwert, Standardabweichung und Median der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (ICU) und im Krankenhaus insgesamt.
Komplikationen
Die Häufigkeit des Auftretens von Komplikationen korreliert mit zunehmender Größe der Operation, davon sind dann sowohl chirurgische als auch nicht- chirurgische Komplikationen betroffen. Die Art, die Anzahl und die prozentuale Häufigkeit wird in Abbildung 16 wiedergegeben. In den Gruppen 2 bis 5 lag die Gesamt-Komplikationsrate zwischen 20 und 66 Prozent.
Operation Komplikationen
chirurgisch nicht chirurgisch
Cholezystektomie, n = 12 n = 0 0 % n = 1 8 % Pneumonie n=1 Cholezystektomie mit
Gallenblasenbettresektion, n = 47
n = 11 23 % n = 5 Wundinfekt n = 3 Biliom n = 2 Galleleck n = 1 Blutung
n = 9 19 % n = 3 Pneumonie n = 2 Thrombose n = 2 Cholangitis n = 1 Aszites
n = 1 Psychosyndrom Cholezystektomie mit
Hemihepatektomie, n = 8
n = 3 38 % n = 1 Wundinfekt n = 1 Peritonitis n = 1 Galleleck
n = 2 25 % n = 2 Pneumonie
Cholezystektomie mit Resektion zentraler Gallengänge, n = 21
n = 8 38 % n = 3 Galleleck n = 2 Wundinfekt n = 1 Biliom n = 1 Blutung n = 1 Peritonitis
n = 6 28 % n = 3 Aszites
n = 1 intrahep. Cholestase n = 1 Vorhofflimmern n = 1 Cholangitis
Multiviszerale Resektion, n = 5 n = 1 20%
n = 1 Wundinfekt
n = 0 0 %
Probelaparotomie, n = 47 n = 3 6 % n = 2 Blutung n = 1 Wundinfekt
n = 5 11 % n = 3 Cholangitis
n = 1 intrahep. Cholestase n = 1 Pneumonie
Abbildung 16: Absolute und prozentuale Häufigkeit von chirurgischen und nicht-
chirurgischen Komplikationen in der Folge der genannten Operationsverfahren, mit Angabe der aufgetretenen Komplikation.
30-Tage-Letalität
Als Parameter für die perioperative Letalität wird die 30-Tage-Letalität in den Überlebenskurven wiedergegeben. Die Sterblichkeit betrug in den ersten 30 Tagen insgesamt 8,6 %. Dargestellt wird die Sterblichkeit in Abhängigkeit vom gewählten operativen Verfahren. Die höchste Letalität (3 von 8 Patienten, 37,5%) findet sich nach einer Hemihepatektomie. Alle anderen Verfahren haben eine vergleichbare Sterblichkeit zwischen 0 und 13 %. Die Sterblichkeit nach Probelaparotomie ist nicht durch chirurgische Komplikationen bedingt.
Cholezystektomie (CHE) CHE mit
Gallenblasenbettresektion CHE mit Hemihepatektomie CHE mit Resektion zentraler Gallengänge
Multiviszerale Resektion Probelaparotomie
Abbildung 17: 30-Tage-Überlebenskurve. Die Gruppeneinteilung erfolgte durch die dargestellten Operationsverfahren.
Residualstatus
Insgesamt wurde bei 140 Operationen in 57 Fällen (41%) eine histologisch gesicherte R0-Situation geschaffen. In 59 Fällen (42%) bestanden am Ende der Operation makroskopische Tumorreste (R2). Bei 47 dieser 59 Fälle erfolgte eine explorative Laparotomie und in 7 Fällen eine Cholezystektomie zur Sicherung der Diagnose. In 5 Fällen erfolgte eine bewusste palliative Resektion.
In 24 Fällen erfolgte eine Resektion, bei der erst in der endgültigen pathologischen Untersuchung mikroskopisch Karzinomreste am Resektionsrand festgestellt wurden (R1).
Abbildung 18: Darstellung der erzielten Radikalität nach operativem Eingriff, R0 =
makroskopisch und mikroskopisch karzinomfrei, R1 = nur makroskopisch karzinomfrei, R2 nicht karzinomfrei. Darstellung der absoluten und relativen Häufigkeiten im
Gesamtkollektiv.
Residualstatus nach Operationsverfahren
Die onkologische Radikalität des jeweiligen Operationsverfahrens wird in der Abbildung 19 angegeben. Bei den Probelaparotomien und bei 7 von 12 Cholezystektomien erfolgte nur eine histologische Sicherung der Diagnose. Durch die anderen operativen Verfahren wurden R0-Resektionen in bis zu 87,5 Prozent der Fälle erreicht. Betrachtet man alle resezierenden Verfahren gemeinsam, ist trotz erfolgter Resektion in 13 bis 48 Prozent eine kurative Situation nicht erreicht worden. Die Anzahl der bei der Operation bzw. Resektion entfernten Lymphknoten übersteigt in keiner Gruppe im Mittel die Anzahl von 4 Lymphknoten.
Abbildung 19: Anteil der durch das jeweilige Operationsverfahren erreichten kurativen Resektion (R0) sowie Mittelwert und Standardabweichung der Anzahl der entfernten Lymphknoten.
Operation RO Resektion
(%)
Anzahl der entfernten Lymphknoten
Cholezystektomie, n = 12 33,3 % 1,4 ± 2,2
Cholezystektomie mit Gallenblasenbettresektion,
n = 47 66,0 % 2,3 ± 5,0
Cholezystektomie mit Hemihepatektomie, n = 8 87,5 % 2,1 ± 2,2
Cholezystektomie mit Resektion zentraler
Gallengänge, n = 21 52,4 % 3,1 ± 4,2
Multiviszerale Resektion, n = 5 80,0 % 4,0 ± 7,3
Probelaparotomie, n = 47 0,0 % 0,6 ± 0,1
Faktoren für eine nicht-radikale Resektion
Das Erreichen einer kurativen Resektion wurde durch eine Multivarianz-Analyse unter Berücksichtigung der unabhängigen präoperativen Faktoren untersucht.
Hierbei zeigte sich das Vorliegen einer präoperativen Cholestase als signifikanter Prädiktor für das Nicht-Erreichen einer R0-Situation.
Die Box-Graph Darstellung in Abbildung 20 zeigt, dass das Ausgangsbilirubin der Patienten in der nicht-kurativ resezierten Gruppe in allen Lage-Parametern höher ist, als in der R0-Gruppe.
Abbildung 20: Box-Graph Darstellung des präoperativen Bilirubin-Wertes, in Abhängigkeit vom erzielten onkologischen Resektionsergebnis (R0: kurative Resektion, R1/R2: nicht vollständige Entfernung des Karzinoms). Darstellung des Medians, der 25%-und 75%- Quartilen, des Maximums und Minimums ohne Ausreißer und Darstellung der Ausreißer.
Überleben des Gesamtkollektivs
In Abbildung 21 wird die Kaplan-Meyer-Überlebensstatistik des Gesamtkollektivs dargestellt. Das mediane Überleben nach einer Operation eines Gallenblasenkarzinoms beträgt 267 Tage.
Abbildung 21: Kumulative Überlebensrate nach Kaplan-Meyer bei allen 140 Patienten, die wegen eines Gallenblasenkarzinoms operiert wurden.
Cox-Regressionsanalyse für das Überleben
In die Cox Regressionsanalyse für das Überleben des Gesamtkollektivs wurden alle dargestellten, unabhängigen prä- und intraoperativen Faktoren ohne Gewichtung eingeschlossen. Die Analyse erfolgte bedingt schrittweise. Insgesamt wurden 5 Faktoren bestimmt, die einen Einfluss auf das Überleben hatten:
der präoperative Quick-Wert, die Blutgruppe, das Vorliegen von kardiovaskulären Begleiterkrankungen, der intraoperative Verbrauch von Erythrozytenkonzentraten und mit der größten Signifikanz der erreichte R-Status.
Gesamtüberleben und präoperativer Quick-Wert
Für diesen kontinuierlichen Parameter wurde zur Einzeldarstellung eine Einteilung in zwei Gruppen vorgenommen. Die größte Diskriminierung bei einer Unterteilung der Gruppe bestand bei einem Quick-Wert von 85 Prozent. Im Log-Rank-Test lag das Signifikanz-Niveau bei p < 0,0001.
Quick < 85% n= 29 Quick > 85% n=111
Abbildung 22: Kumulatives Überleben nach Kaplan-Meyer, Patienten mit einem
präoperativen Quick-Wert > 85% werden in der grünen, Patienten mit einem Quick-Wert <
85% werden in der blauen Kurve dargestellt.
Gesamtüberleben und Blutgruppe
Die ABO-Blutgruppe und der Rhesus-Faktor zusammen haben einen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben nach Operation eines Gallenblasenkarzinoms.
Dieses zeigt sich im Log-Rank-Test mit einem p < 0,006. Besonders kurze Überlebenszeiten zeigten sich bei Patienten mit einem negativen Rhesusfaktor.
O Rh pos n=40 O Rh neg n= 7 A Rh pos n=63 A Rh neg n=12
AB Rh pos n= 7 AB Rh neg n= 1
Abbildung 23: Kumulatives Überleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte entsprechend den Blutgruppen.
Bei der Aufteilung der Gesamtgruppen durch den Rhesus-Faktor zeigt sich ein signifikanter Unterschied. In der Abbildung 24 ist ersichtlich, dass kein Patient mit einer Rh-negativen Blutgruppe die Operation länger als 3,5 Jahre überlebt hat.
Rh pos n=120 Rh neg n= 20
Abbildung 24: Kumulatives Überleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte entsprechend dem Rhesus-Faktor.
Gesamtüberleben und kardiovaskuläre Begleiterkrankungen
Patienten mit einer kardiovaskulären Vorerkrankung haben im Gesamtüberleben eine knapp signifikant (p<0,05) geringere Lebenserwartung. Die Überlebenskurven verlaufen insgesamt parallel.
ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen n=98 mit kardiovaskulären Vorerkrankungen n=42
Abbildung 25: Kumulatives Überleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte entsprechend dem Vorliegen von kardiovaskulären Vorerkrankungen (blaue Kurve mit, lila Kurve ohne Vorerkrankungen).
Gesamtüberleben und intraoperativer Erythrozytenbedarf
In der Kaplan-Meyer-Analyse konnte für den intraoperativen Erythrozyten- verbrauch kein signifikanter Einfluss auf das Überleben dargestellt werden. Im Log-Rank-Test zeigte sich zwischen den Gruppen (Patienten ohne Erythrozytenbedarf, Patienten mit einem Bedarf von ein bis drei Konzentraten und Patienten mit einem Bedarf von mehr als drei Konzentraten) kein signifikanter Unterschied.
keine EK´s n=98 1-3 EK´s n=31
> 3 EK´s n=11
Abbildung 26: Kumulatives Überleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte entsprechend dem Bedarf an intraoperativen Erythrozytenkonzentraten.
Gesamtüberleben und Residualstatus
Der Residualstatus, der bei einer Operation erzielt wird, hat den größten Einfluss auf das Überleben nach der Operation. Das Signifikanz-Niveau liegt bei p < 0,001.
Das mediane Überleben liegt bei einer R2-Resektion bei 183 Tagen, durch eine R1-Resektion wird ein medianes Überleben von 219 Tagen erreicht. Nach einer R0-Resektion liegt das mediane Überleben bei 658 Tagen.
R 0 n=57 R 1 n=24 R 2 n=59
Abbildung 27: Kumulatives Überleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte entsprechend dem erzielten Residualstatus (blaue Kurve R0-, rote Kurve R1- und lila Kuve R2-Situation).
Histologisches Staging nach kurativer Resektion
Pathologisches Tumorstadium (pT)
Nur nach einer kompletten Entfernung des Tumors kann ein komplettes histologisches Staging festgelegt werden. Nach erzielter R0-Resektion zeigten sich in den meisten Fällen pT2- und pT3-Stadien. Entsprechend den Einschlusskriterien handelte es sich beim Tumorstadium pT1 ausnahmslos um ein pT1b-Stadium.
Abbildung 28: Prozentuale Aufteilung der pathologisch bestimmten Tumorgröße (pT- Stadium) nach kurativer Resektion.
Pathologisches Nodalstadium (pN)
Bei knapp der Hälfte der Patienten bestand ein nodal-negatives Stadium, ein nicht-beurteilbares Nodalstadium lag bei über 20 Prozent der Operationen vor.
Abbildung 29: Prozentuale Aufteilung des pathologisch bestimmten Lymphknotenstadiums (pN-Stadium) nach kurativer Resektion.
Metastasenstadium (M)
Abbildung 30: Prozentuale Aufteilung der M-Stadien nach kurativer Resektion.
Bei 8 Patienten fanden sich bei der Operation Metastasen, die durch die Operation mit entfernt werden konnten, so dass eine R0-Situation erzielt werden konnte.
UICC-Stadium
Nach kurativer Resektion lassen sich die einzelnen Tumorstadien im UICC- System wie folgt zusammenfassen. Stadien UICC-I und -II sind bei über 75 Prozent der Patienten zu finden. Der Anteil der Patienten mit einem Tumorstadium UICC-III und -IV nach einer kurativen Resektion liegt bei 23 Prozent. Im Gesamtkollektiv (n=140) hat diese Gruppe einen Anteil von 55 Prozent.
Abbildung 31: Prozentuale Aufteilung der UICC-Stadien nach kurativer Resektion.
Überlebensanalyse nach kurativer Resektion
In einer Cox-Regressions-Analyse wurde in der Gruppe der kurativ resezierten Patienten untersucht, welche Faktoren einen Einfluss auf das Überleben haben.
Es fanden sich zwei Faktoren mit einem signifikanten Einfluss auf das Überleben dieser Patienten: die Blutgruppe und das pT-Stadium.
Blutgruppe und Überleben nach kurativer Resektion
Nach einer kurativen Resektion eines Gallenblasenkarzinoms konnte unabhängig von allen anderen Faktoren bei Patienten mit der Blutgruppe O Rh-positiv ein 10 Jahre-Überleben von knapp 40 Prozent erreicht werden. In den Blutgruppen A und B Rhesus-positiv wurde ein Langzeitüberleben in unter 20 Prozent der Fälle erreicht. Bei Rhesus-negativen-Blutgruppen und bei der Blutgruppe AB Rh-positiv konnte kein langfristiges Überleben erreicht werden.
O Rh pos n=16 O Rh neg n= 3 A Rh pos n=26 A Rh neg n= 2
AB Rh pos n= 3
Abbildung 32: Kumulatives Patientenüberleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte nach Blutgruppen.
Pathologisches Tumor-Stadium (pT) und Überleben nach kurativer Resektion
Im Gesamtüberleben zeigte sich bei Patienten mit einem pT1-Stadium bei einem Todesfall ein 10-Jahre-Überleben von 80 Prozent. Mit zunehmender Tumorgröße nimmt das Langzeitüberleben signifikant ab.
pT1 n= 5 pT2 n=24 pT3 n=19
pT4 n= 9
Abbildung 33: Kumulatives Patientenüberleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte nach dem pT-Stadium.
Operationsverfahren und Überleben nach kurativer Resektion
Das verwendete operative Verfahren hat keinen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit, wenn eine kurative Resektion stattgefunden hat.
Cholezystektomie (CHE) n= 4 CHE mit
Gallenblasenbettresektion n=31 CHE mit Hemihepatektomie n= 7 CHE mit Resektion zentraler
Gallengänge n= 11
Multiviszerale Resektion n= 4
Abbildung 34: Kumulatives Patientenüberleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte nach den verwendeten Operationsverfahren.
Rezidivfreies Überleben nach kurativer Resektion
In der folgenden Kaplan-Meyer-Kurve wird das rezidivfreie Überleben dargestellt.
Insgesamt wurden 27 Tumorrezidive beobachtet, das entspricht einer Rate von 53 Prozent. Nach einer kurativen Resektion wird ein kalkuliertes tumorfreies 10- Jahre-Überleben von 36 Prozent der Patienten erreicht. Spätrezidive sind nach 6 Jahren nach Operation nicht beobachtet worden.
Abbildung 35: Kumulatives tumorfreies Patientenüberleben nach Kaplan-Meyer.
Rezidivfreies Überleben und Rhesusfaktor
Der Rhesusfaktor hat einen signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie Überleben.
Bei keinem Patienten mit einer Rhesusfaktor-negativen Blutgruppe konnte ein langfristiges tumorfreies Überleben beobachtet werden. Während bei Patienten mit einem positiven Rhesusfaktor das tumorfreie 10-Jahre-Überleben über 40 Prozent beträgt. Der beobachtete Unterschied ist statistisch signifikant.
Rh pos n=49 Rh neg n= 8
Abbildung 36: Kumulatives-tumorfreies-Patientenüberleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte durch den Rhesusfaktor.
Rezidivfreies Überleben und Operationsverfahren
Obwohl größere Unterschiede im karzinomfreien Überleben zu beobachten sind, besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Das Signifikanz- Niveau von p < 0,05 wurde nicht erreicht.
Cholezystektomie (CHE) n= 4 CHE mit
Gallenblasenbettresektion n=31 CHE mit Hemihepatektomie n= 7 CHE mit Resektion zentraler
Gallengänge n= 11
Multiviszerale Resektion n= 4
Abbildung 37: Kumulatives-tumorfreies-Patientenüberleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilung erfolgte auf Grund des verwendeten Operationsverfahrens.
Rezidivfreies Überleben und UICC-Stadium
Die Untersuchung des rezidivfreien Überlebens in Abhängigkeit vom UICC- Stadium weist große Unterschiede auf. Patienten mit einem UICC-Stadium Ia haben mit 80 Prozent das beste Ergebnis. Alle anderen Gruppen haben schlechtere Ergebnisse oder haben bedingt durch andere Todesursachen kürzere Beobachtungszeiträume. Im Log-Rank-Test wird das Signifikanz-Niveau mit p=0,074 nicht erreicht.
I a n= 5 I b n=17 II a n= 7 II b n=15 III n= 5 IV n= 8
Abbildung 38: Kumulatives-tumorfreies-Patientenüberleben nach Kaplan-Meyer. Die Gruppeneinteilungen basieren auf den UICC-Stadien-Einteilungen.
Komplikationen und Todesursachen nach kurativer Resektion
Komplikationen
Die nach einer kurativen Operation aufgetretenen Komplikationen werden in der folgenden Abbildung 39 wiedergegeben. In der Summe sind bei 39 Prozent der Patienten Komplikationen aufgetreten.
Abbildung 39: Anzahl der beobachteten Komplikationen pro Operationsgruppe und insgesamt.
Operation Wund-
infekt
Gallengangs- komplikationen
Infektion, Sepsis, Peritonitis, Pneumonie
andere insgesamt
Cholezystektomie, n = 4
0 0 1 0 1
25 % Cholezystektomie mit
Gallenblasenbett resektion, n = 31
4 3 3 1 11
35 %
Cholezystektomie mit Hemihepatektomie, n = 7
0 1 2 1 4
57 %
Cholezystektomie mit Resektion zentraler Gallengänge, n = 11
1 2 4 0 7
64 %
Multiviszerale Resektion, n = 4
1 0 0 0 1
25 %
Insgesamt, n = 57 6 6 10 2 24
39 %
Todesursachen
Im Langzeitverlauf sind bei den 57 Patienten insgesamt 45 Todesfälle aufgetreten.
Gesichert wurde dabei in 27 Fällen ein Rezidiv des Gallenblasenkarzinoms als Todesursache.
Operation Tumor-
Rezidiv
Kein
Tumorrezidiv unbekannt Todesfälle insgesamt
Cholezystektomie, n = 4 1 0 1 2 Cholezystektomie mit
Gallenblasenbettresektion, n = 31
14 3 7 24
Cholezystektomie mit Hemihepatektomie, n = 7
3 3 0 6
Cholezystektomie mit Resektion zentraler Gallengänge, n = 11
6 2 2 10
Multiviszerale Resektion, n = 4
3 0 0 3
Insgesamt, n=57 27 8 10 45
Abbildung 40: Anzahl der Todesfälle und Todesursache im gesamten Beobachtungszeitraum pro Operationsverfahren.
Onkologische Nachbehandlung
Nach der kurativen Resektion erfolgte bei 12 Patienten eine adjuvante Chemotherapie. In 10 Fällen handelte es sich um eine auf Gemcitabin basierte Chemotherapie, in einem Fall erhielt der Patient Mitomycin, in einem weiteren Fall erhielt der Patient eine 5-FU-Monotherapie. Die Indikationsstellung zur adjuvanten Chemotherapie erfolgte als individuelle Entscheidung.
Abbildung 41: Rate der adjuvanten Chemotherapie nach kurativer Resektion eines Gallenblasenkarzinoms.
Langzeitergebnisse nach kurativer Resektion
Onkologische Ergebnisse in Abhängigkeit vom operativen Verfahren Für die einzelnen operativen Verfahren sind die onkologischen Ergebnisse in der folgenden Abbildung 42 zusammengefasst. Patienten, bei denen nur eine Probelaparotomie stattgefunden hat, wurden nicht berücksichtigt. Die größte prozentuale Rate kurativer Operationen wurde durch die Multiviszerale Resektion und durch die Cholezystektomie mit Hemihepatektomie erreicht. Die Rate der Lokalrezidive ist jedoch in der Gruppe der Cholezystektomie mit Hemihepatektomie mit 29 Prozent am höchsten. Rezidive finden sich bei insgesamt 44 Prozent der Patienten. 21 Prozent der Patienten haben tatsächlich 5 Jahre ohne Tumorrezidiv überlebt.
Operation R0
Lokal- rezidiv
Rezidive insgesamt
Tumorfreies 5-J-Überleben Nach R0 Resektion n= 57
Cholezystektomie, n = 12 4 – 33% 0 - 0 1 – 25% 2 - 50%
Cholezystektomie mit Gallen- blasenbettresektion, n = 47
31 – 66% 4 – 13 % 13 – 42% 8 - 26%
Cholezystektomie mit Hemihepatektomie, n = 8
7 – 88% 2 – 29 % 3 – 43% 0 - 0
Cholezystektomie mit Resektion zentraler Gallengänge, n = 21
11 - 42 % 3 – 27 % 6 – 54% 1 - 9%
Multiviszerale Resektion, n = 5 4 – 80% 0 - 0 2 – 40% 1 – 20%
Insgesamt, n = 93 / n = 57 57 – 59% 9 – 16% 25 – 44 % 12 – 21%
Abbildung 42: Anzahl der R0-Resektionen, Lokalrezidive, Rezidive insgesamt und der Patienten mit einem tatsächlichen tumorfreien 5-Jahre-Überleben bezogen auf alle Patienten, bei denen eine Resektion erfolgte (n=93). Die Prozentraten in den drei letzten Spalten beziehen sich nur auf die kurativ resezierten Patienten (n=57).
