Aus der
Klinik für Strahlentherapie und spezielle Onkologie der Medizinischen Hochschule Hannover und der
Urologischen Klinik, Klinikum Region Hannover, Klinikum Großburgwedel
Zweittumorentwicklung nach primärer Behandlung des Prostatakarzinoms.
Alleinige radikale Prostatovesikulektomie versus definitive oder adjuvante externe Strahlentherapie: Retrospektive Kohortenstudie.
Secondary malignancy after treatment of Prostate cancer. Radical prostatectomy versus external radiotherapy: A retrospective cohort study.
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Mohammed Hassan aus Dakahliya, Ägypten
Hannover 2020
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Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 29.06.2021 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med Michael P. Manns
Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Hans Christiansen Zweitbetreuer der Arbeit: Dr. med. Joachim Stein
1. Referent: PD Dr. med. Florian Imkamp 2. Referentin: Prof. Dr. med. Katja Derlin
Tag der mündlichen Prüfung: 29.06.2021 Prüfungsausschuss:
Vorsitz: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Martin Ptok 1. Prüfer: Prof. Dr. med. Burkard Schwab
2. Prüfer: PD Dr. med. Dr. med. dent. Ingmar Staufenbiel
3 Inhaltsverzeichnis
Einleitung... 4
Publikation im Originaldruck... 7
Diskussion... 14
Zusammenfassung... 22
Abkürzungen... 24
Literaturverzeichnis... 25
Lebenslauf... 30
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Punkte 6 und 7... 33
Danksagung... 34
4 Einleitung
Das Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes in Deutschland, es erkranken jährlich etwa 60.000 Männer in Deutschland neu an diesem Tumor [1]. Dank des Konzepts der Vorsorgeuntersuchung und der verbreiteten Anwendung des Screenings mit Prostata-Serum-spezifischem Antigen (PSA) wird bei der Mehrheit der PCa-Patienten eine lokalisierte Erkrankung diagnostiziert [2]. Die Radikale Prostatovesikulektomie (RPE) und externe Strahlentherapie (EBRT) werden als gleichwertige Therapieoptionen eines lokal begrenzten PCa im kurativen Ansatz angeboten [3].
Die epidemiologischen Daten von Atombombenüberlebenden, nuklearen Unfällen sowie Krebsregisteranalysen zeigen einen seltenen, späten Effekt ionisierender Strahlung bezüglich des Risikos für die Entwicklung eines (Zweit-)Tumors / (Sekundär-)Malignoms (SM) im Verlauf [4, 5]. Durch die Optimierung und Verbesserung der Diagnostik und Therapien ist die Lebenserwartung von den Patienten mit lokal begrenztem PCa in den letzten Jahren weiter gestiegen [2]. Daher kann ein potentiell erhöhtes Risiko für die Entwicklung von SM über längere Beobachtungszeiträume zunehmend besser eingeschätzt werden [6].
Das konkrete Risiko für das Risiko der Entwicklung von SM nach Behandlung des PCa durch eine EBRT wird in der Literatur bereits kontrovers diskutiert. Einige Studien berichten über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von SM nach einer kurativen Behandlung des PCa mit EBRT [7-9], andere Studien haben diese Aussage nicht bestätigen können [10-12].
Darüber hinaus sind die verfügbaren Daten zur Inzidenz von SM nach RPE begrenzt [6].
Einige Studien in der Literatur legen auch eine Korrelation zwischen der Entstehung eines PCa an sich und die Entwicklung anderer maligner Erkrankungen nahe - unabhängig von der gewählten Therapie. Es wurde zum Beispiel bereits ein erhöhtes Risiko für fortgeschrittene, kolorektale Neoplasien bei PCa-Patienten beobachtet, und zwar auch unabhängig davon, ob im Rahmen der Therapie eine EBRT durchgeführt wurde oder nicht [13]. Aufgrund dieser Korrelation wurde in einzelnen Studien eine erweiterte Vorsorgeuntersuchung in Bezug auf SM, insbesondere in den ersten Jahren nach der PCa-Diagnose, vorgeschlagen [14]. Auch in einer aktuellen Studie wurde ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung von SM in PCa-Patienten - unabhängig von der gewählten Therapie (RPE, EBRT oder Aktive Überwachung) beobachtet [15].
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Zur Abschätzung des Risikos für die SM-Entwicklung nach Behandlung eines lokal begrenzten PCa werden häufig Datenbanken verwendet. Dabei wird in aller Regel eine große Anzahl von Patienten zur Analyse ausgewertet. Aus diesem Grund haben diese Studien ausreichende ,,statistische Power”, um die Unterschiede zwischen den Patientengruppen zu beobachten. Die Informationen in den Datenbanken sind jedoch zumeist heterogen und mit geringer Vollständigkeit der Daten, als die Informationen aus einzelnen Zentren oder Institutionen. Bei Kollektiven aus Einzelzentren sind die Zahlen zwar geringer, dafür sind die Daten eher vollständig erfasst und homogener.
In unserer Single-Center-Studie wird eine Abschätzung des Risikos für die Entwicklung von SM nach primärer Behandlung eines lokal begrenzten PCa mit EBRT im Vergleich zu einer alleinigen operativen Therapie (RPE) an einer definierten Kohorte von Patienten eines zertifizierten Prostatakarzinomzentrums vorgenommen, bei denen die Daten der Therapie sowie auch des Follow-up komplett vorliegen und die alle sowohl operativ wie strahlentherapeutisch homogen anhand der gültigen Leitlinien behandelt wurden.
Die elektronisch gespeicherten Daten der Patienten des Prostatakarzinomzentrums im KRH- Klinikum Großburgwedel werden dazu als Grundlage herangezogen. Hierbei werden die Daten der Patienten mit histologisch gesichertem PCa ohne Fernmetastasen, die entweder mit RPE allein (ggf. mit regionärer Lymphadenektomie bei dem Vorliegen einer leitlinienkonformen Indikation) oder mit definitiver oder adjuvanter EBRT in kurativer Intention behandelt wurden, retrospektiv aufgearbeitet. Der Auswertungszeitraum erstreckt sich von Januar 2010 bis August 2018. Die Patienten, die zum Diagnosezeitpunkt in der Vorgeschichte bereits ein fernmetastasiertes PCa, eine Bestrahlung oder eine Chemotherapie erhalten hatten oder bei denen bereits ein Zweitmalignom vorlag, werden von der statistischen Auswertung ausgeschlossen. Patienten, die aufgrund eines biochemischen Versagens eine Salvage-Strahlentherapie oder eine medikamentöse Tumortherapie erhielten, wurden ebenfalls von der weiteren Analyse ausgeschlossen. Patienten, die parallel zur EBRT eine begleitende Androgenentzugstherapie (ADT) erhielten, wurden hingegen in die Auswertung einbezogen. Der klinische Verdacht oder der pathologische Nachweis einer regionären Lymphknotenmetastasierung ohne Fernmetastasierung (N+M0) waren ebenfalls kein Ausschlusskriterien in dieser Studie.
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Die Patientendaten sind zum Analysezeitpunkt vollständig anonymisiert, ein Rückschluss auf konkrete Personen ist nicht möglich. Es erfolgte im Vorfeld der Studie eine ausführliche Beratung mit der Rechtsabteilung und dem Zentrum für klinische Studien und akademische Lehre des Klinikums Region Hannover. Von dort erfolgte eine entsprechende Zustimmung zur Durchführung der Analyse vor Beginn der Datenerhebung.
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14 Diskussion
RPE und EBRT sind kurative Behandlungsoptionen für das lokal begrenzte PCa. In der Literatur wird die Entwicklung von SM nach einer Behandlung durch EBRT bei PCa mit kontroversen Ergebnissen diskutiert [16]. Die genaue Pathogenese strahleninduzierter Tumore ist immer noch nicht eindeutig erforscht, und die histopathologischen Merkmale dieser Tumore können von den primären Tumoren an gleicher Lokalisation nicht bestrahlter Patienten nicht unterschieden werden [17].
Anhand der Daten des Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER) konnten Davis et al. [2] insgesamt 441.504 PCa-Patienten auswerten. In dieser großen bevölkerungsbasierten Studie zeigte sich in der Gesamtkohorte – unabhängig von der durchgeführten Therapie – für die überlebenden PCa-Patienten insgesamt sogar ein niedrigeres Risiko für die Entwicklung von SM im Vergleich zur übrigen US-Bevölkerung:
Das standardisierte Inzidenzverhältnis (standard incidence ratio) SIR betrug insgesamt 0.60.
Allerdings zeigte diese Kohorte ein höheres Malignitätsrisiko für die Harnblase, die Nieren und das Endokrine System. Sowohl die ethnische Zugehörigkeit als auch die EBRT waren signifikante Determinanten für das Langzeitrisiko. In dieser Studie betrug das SIR für das Blasenkarzinom und das Rektumkarzinom 1.42 bzw. 1.70 in bestrahlten Patienten im Vergleich zu SIR von 0.76 bzw. 0.74 in Patienten, die keine EBRT erhielten.
Außerdem fanden Krasnow et al. [18] in einer anderen großen, aber heterogenen, bevölkerungsbasierten Studie an 579.608 Patienten mit einem lokal begrenzten PCa über den Zeitraum von 1973 bis 2013, dass sich nach einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren eine um 1,8% höhere kumulative Inzidenz von SM nach EBRT (kumulative Inzidenz betrug 2,7%) im Vergleich zur RPE (kumulative Inzidenz betrug 1,9%) ergab. Das SM-Risiko war in dieser Studie am größten bei jüngeren Männern, die EBRT bei lokal begrenzten PCa erhielten.
Hingegen konnten Murray et al. [5] in einer Literaturübersicht von 47 heterogenen Studien ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von SM bei PCa-Patienten nach EBRT nicht sicher nachweisen, obwohl in einzelnen Studien ein geringer Anstieg des Risikos beobachtetet wurde. Dieses Risiko betrug 1/220 bis zu 1/290 über verschiedene Beobachtungszeiträume.
Das Risiko zur Entwicklung von SM scheint 5 Jahre nach der Bestrahlung anzusteigen.
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Tabelle 1:,, Hazard ratio” mit 95% Konfidenzintervall für die SM-Entwicklung
Patienten: n= 540 Events: n=10
Kovariate Hazard ratio 95% Konfidenzintervall P-Werte*
Altersgruppe
≤65 Jahre 1.577 0.445 5.588 0.481
66-75 Jahre 0.682 0.193 2.418 0.554
≥76 Jahre 0.948 0.201 4.467 0.946
Tumor Kriterien
cT1 0.520 0.138 1.952 0.332
cT2 1.318 0.324 5.358 0.700
cT3 6.541 0.816 52.441 0.077
cT4 0.050 0.00 1.523 0.946
cN
cN+ 0.049 0.0 3.985 0.872
WHO-Grad (Prostatastanzbiopsie)
G1 0.031 0.0 13.671 0.264
G2 1.259 0.355 4.464 0.721
G3 0.597 0.076 4.716 0.625
G4 0.586 0.074 4.635 0.613
G5 7.248 2.028 25.899 0.002
Risikostratifikation nach d’Amico
Niedrig 0.038 0.0 51.439 0.373
Mittel 0.763 0.214 2.717 0.676
Hoch 2.617 0.730 9.380 0.140
Erhaltene Therapie [alleinige RPE vs EBRT]
0.896 0.252 3.181 0.865
Hormonelle Therapie mit ADT 1.616 0.415 6.302 0.489
Strahlendosis [<70 Gy vs ≥ 70Gy] 0.626 0.065 6.020 0.685
Biochemisches Rezidiv 1.321 0.280 6.231 0.725
* P-Werte ≤ 0,05 signifikant
Die univariate Regressionsanalyse zeigte auch keine Korrelation zwischen der Behandlung von PCa mit EBRT und der Entwicklung von SM im Vergleich zur Behandlung mit alleiniger RPE (RPE im Vergleich zu EBRT: Hazard Ratio 0,896; P = 0,865). Einzig die Diagnose eines aggressiveren PCa vom WHO-Grad 5 war ein Prädiktor für die Entwicklung von SM (Hazard Ratio 7,248; P = 0,002). Dieses wirft die Frage auf, ob eine Korrelation zwischen dem Vorhandensein eines (aggressiveren) PCa an sich und der Entwicklung anderer primärer maligner Erkrankungen bestehen könnte.
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In diesem Sinne berichteten Ko et al. [13], dass das Risiko für fortgeschrittene kolorektale Neoplasien bei PCa-Patienten grundsätzlich signifikant erhöht ist. In ihrer Studie führten sie eine Koloskopie bei 161 Patienten innerhalb von einem Jahr nach PCa Diagnose durch. Dabei wurden fortgeschrittene, kolorektale Neoplasien immerhin bei 29 Patienten festgestellt. Die Autoren empfahlen den PCa-Patienten, zum Zeitpunkt der Diagnose des PCa eine Koloskopie durchführen zu lassen. Van Hemelrijck et al. [14] berichteten auch, dass PCa-Patienten unabhängig von der Behandlungsmethode ein höheres Risiko hatten, einen anderen primären malignen Tumor zu entwickeln. Sie schlugen eine erweiterte Diagnostik insbesondere in den ersten Jahren nach der PCa-Diagnose vor.
Eine interessante aktuelle große Kohortenstudie [15] umfasste 234.349 PCa-Patienten im Alter von ≤ 75 Jahren. Insgesamt erhielten 87.913 (37,5%) eine EBRT, 100.020 (42,7%) erhielten eine RPE und 46.416 (19,8%) erhielten keine aktive Behandlung. Nach einer Beobachtungszeit von 9,9 Jahren betrug das Risiko für SM-Entwicklung 2,4% bei EBRT, 1,2% bei RPE und 1,9% in der Gruppe, die keine aktive Behandlung erhielt. Hier hatte die EBRT ein ähnliches Risiko für SM im Vergleich zu der Gruppe, die keine aktive Behandlung erhielt (Hazard Ratio = 1,067). Dies wirft erneut die Frage auf, ob eine Korrelation zwischen PCa an sich und die Entwicklung anderer primärer maligner Erkrankungen, unabhängig von der Behandlungsoption, bestehen könnte.
Wallner et al. [19] fanden in einer Studie mit 24.038 Patienten mit lokalisiertem PCa heraus, dass eine ADT nicht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von SM assoziiert war.
In dieser Patientenkohorte wurden 1.359 SM-Fälle ausgewertet. Die häufigsten SM Lokalisationen waren das Sigma/Rektum (0.78%), das Bronchialsystem (0.75%), die Blase (0.55%) und die Niere (0.32%). Die SM-Patienten hatten einen niedrigeren sozioökonomischen Standard, höheres Alter oder waren mit Diabetes mellitus Typ 2 oder arterieller Hypertonie vorerkrankt. Ein erhöhtes Risko für die Entwicklung von SM in bestrahlten Patienten fand sich in dieser Patientenkohorte nicht.
In unserer Kohorte wurde die ADT häufiger bei Patienten durchgeführt, die eine EBRT erhielten. Diese Patienten hatten ungünstigere klinische und pathologische Tumorkriterien.
Die Regressionsmodelle allerdings ergaben keinen statistisch signifikanten Anstieg des Risikos für die Entwicklung von SM bei Patienten, die eine ADT erhielten, im Vergleich zu Patienten, welche keine ADT erhielten (Hazard Ratio 1,616; P = 0,489).
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Es ist in der Literatur bereits beschrieben, dass die häufigsten und potenziellen SM-Entitäten nach einer EBRT wegen eines PCa die Blase, das Sigma/Rektum und Non-Hodgkin- Lymphome (inkl. Multipler-Myelome, AML und CLL) sind [6,10]. Andere SM- Lokalisationen solider Tumore außerhalb des bestrahlten Gebietes wurden ebenfalls beschrieben, dazu gehören der Ösophagus, der Magen, das Caecum / Colon, das Bronchialsystem, der obere Urogenitaltrakt, das Pankreas, der Larynx, das Gehirn und Hautmelanome. Diese Lokalisationen sind allerdings – da außerhalb des Bestrahlungsbereichs – nicht zwingend kausal im Zusammenhang mit der EBRT zu sehen [12]. Allerdings könnte die Entwicklung von SM in diesen Lokalisationen möglichweise auf niedrig dosierte Streustrahlung zurückgeführt werden [20].
In unserer Studie stammten die SM aus dem Magen, der Blase, dem Rektum, der Lunge und dem Palatoglossus (Tabelle 2). Es ist anzumerken, dass die häufigste Lokalisation für SM in unserer Kohorte der Magen war, wobei insgesamt 5 Patienten aus beiden Gruppen (50% der SM-Fälle) ein Magenkarzinom entwickelten. Keiner dieser Patienten hatte anamnestisch andere relevante Risikofaktoren für die Entwicklung eines Magenkarzinoms, wie zum Beispiel eine chronische Gastritis, Infektion mit Helicobacter pylori, Magenpolypen oder perniziöse Anämie [21]. Daten über das Rauchen und andere relevante Lebensgewohnheiten waren jedoch in unserer Kohorte nur unzureichend verfügbar.
Tabelle 2: Inzidenz und Lokalisationen der SM
Alleinige
RPE N=316/540 (58,5%)
ERBT (definitiv oder adjuvant)
N=224/540 (41,5%)
P-Werte
*
SM ** 6 (1.9%) 4 (1.8%) 1.000
Blase 1 1
Magen 2 3
Lunge 1 0
Rektum 1 0
Palatoglossus 1 0
Zeit bis Auftreten der SM; Median (Bereich)
24 (9-40) Monate 58 (5-61) Monate 0.524
*P-Werte ≤ 0,05 signifikant, **Mediane Beobachtungszeit = 47 Monate (12-96 Monate)
In einer vergleichenden Studie an 6.091 Patienten berichteten Kutikov et al. [22], dass die mit EBRT behandelten Patienten ein höheres Alter, mehr Komorbiditäten und ungünstigere
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pathologische Tumorkriterien aufwiesen, als die mit RPE behandelten Patienten. Eine solche Aussage wurde auch von Hegemann et al. [10] in einer weiteren, größeren Bevölkerungsstudie mit insgesamt 19.538 Patienten beschrieben. In einer aktuellen Analyse von 2.373 Patienten untersuchten Milonas et al. [23] die altersbedingten, spezifischen Merkmale von PCa-Patienten nach RPE und stellten fest, dass Patienten mit einem Alter von mehr als 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten ein um 1,5-fach erhöhtes Risiko für die Diagnose eines Hoch-Risiko PCa hatten. Diese stimmt mit den Ergebnissen unserer Kohorte überein: Die EBRT-behandelten Patienten wiesen ein höheres Durchschnittsalter, eine höhere Inzidenz von Lungen- und neurologischen Erkrankungen, einen höheren PSA, ein höheres klinisches Stadium, einen höheren Tumorgrad und ein höheres Risiko gemäß der D’Amico-Risikostratifizierung [24] auf.
Die tatsächlichen Dosis-/Wirkungsbeziehungen für das Risiko eines radiogen-induzierten Tumors werden in der Literatur – auch unter Berücksichtigung niedriger versus höherer Strahlendosen – kontrovers diskutiert [25]. Die Patienten, die in unserer Kohorte eine EBRT- Behandlung erhielten, wurden entsprechend der insgesamt erhaltenen Strahlendosis in zwei Gruppen eingeteilt: Die Patienten mit definitiver EBRT erhielten ≥ 70 Gy, während die Patienten mit adjuvanter EBRT Dosen von weniger als 70 Gy erhielten. Die Regressionsmodelle zeigten, dass in unserer Studie die Strahlendosis kein Prädiktor für die Entwicklung von SM bei den bestrahlten Patienten war.
Zhao et al. [26] führten eine Metaanalyse von insgesamt 15 Studien mit heterogenen Populationen durch. Sie berichteten, dass die mediane Zeit zwischen EBRT und Entwicklung von SM 5 Jahre betrug. In ihrer Metaanalyse lieferten allerdings nur 4 eingeschlossene Studien die Follow-up-Daten der Patienten für mehr als 5 Jahre. Die Ergebnisse waren inkonsistent: Zwei Studien konnten keine Korrelation zwischen der EBRT und der Entwicklung von Blasenkarzinomen nachweisen, die anderen beiden Studien zeigten allerdings eine solche Korrelation: Anhand der SEER-Daten konnten Singh et al. [27]
insgesamt 555.337 PCa-Patienten auswerten. Es wurden 124.141, 235.341 und 32.744 Patienten mit EBRT bzw. RPE allein bzw. adjuvanter EBRT nach RPE behandelt versus 163.111 Patienten, die keine aktive Behandlung erhielten. Nach einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren betrug die kumulative Inzidenz eines Blasenkarzinoms 1,48%, 1,09% und 2,09% nach EBRT bzw. RPE allein bzw. adjuvanter EBRT nach RPE versus 0,98%
kumulative Inzidenz bei den Patienten, die nicht aktiv behandelt wurden. In der multivariate
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Analyse waren das Alter und die EBRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Blasenkarzinoms im Vergleich zur RPE allein oder keiner aktiven Behandlung verbunden.
Ferner fanden Huang et al. [28] in einer 1:1 Pair-Match Analyse ein signifikant erhöhtes Risko für die Entwicklung von SM in die EBRT Gruppe im Vergleich zu einer RPE Gruppe mit 5 und 10 Jahren Beobachtungszeiträumen (Hazard ratio 1,86 bzw. 4,94).
Anderseits entdeckten Bhojani et al. [29], dass das Risiko für die Entwicklung eines Blasenkarzinoms und Lungenkarzinoms nach EBRT im Vergleich zu RPE über verschiedene Beobachtungszeiträume hinweg inkonsistent war. In ihrer Studie werteten Bhojani et al die Daten von insgesamt 17.845 PCa-Patienten aus: 8.455 Patienten wurden mit RPE und 9.390 Patienten mit EBRT behandelt. Nach einem Beobachtungszeitraum von 5 Jahren war das Risiko für Entwicklung eines Blasenkarzinoms, Rektumkarzinoms und Lungenkarzinoms statistisch signifikant (Hazard ratio 1,4 bzw. 2,1 bzw. 2,0). Die Ergebnisse waren allerdings mit einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren inkonsistent, da nur das Risiko für Entwicklung eines Rektumkarzinoms nach diesem Beobachtungszeitraum noch statistisch signifikant war (Hazard ratio 2,2). In diesem Sinne fanden Hegemann et al. [10] in einer Bevölkerungsstudie mit insgesamt 19.538 Patienten, dass die kumulative Inzidenz nach einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren 15,9%, 13,2% und 10,5% nach definitiver EBRT bzw.
adjuvanter EBRT bzw. alleiniger RPE betrug. Es ergab sich dabei kein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung von SM nach EBRT.
Die Nachbeobachtungszeit in unserer Kohorte lag zwischen 12 und 96 Monaten mit einem Median von 47 Monaten. Die mediane Zeit für die Entwicklung von SM in der RPE- und EBRT-Gruppen betrug 24 (9-40) Monate bzw. 58 (5-61) Monate (P = 0,524). Es stellt sich nun die Frage, ob sich in unserer Kohorte bei längerer Nachbeobachtungszeit die Ergebnisse verändern würden. Dies erscheint nicht ausgeschlossen – auf der anderen Seite bilden auch andere Studien lediglich ein Follow-up von ca. 5 Jahren ab [9, 30-34]. Die mit EBRT behandelten Patienten waren allerdings auch signifikant älter (Durchschnittsalter 71,01 ± 7,4 Jahre) und wiesen mehr Komorbiditäten auf als die mit RPE behandelten Patienten. Daher kann die Bedeutung einer Verlängerung des Beobachtungszeitraums um mehr als 10 Jahre aufgrund der wahrscheinlich kürzeren Lebenserwartung dieser Patienten auch fraglich sein.
Neben der Frage der ausreichenden Nachbeobachtungszeit weist unsere Studie eine weitere potentielle Limitation auf: Eine eventuelle ,,limited power” aufgrund der relativ geringen
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Anzahl von Patienten, die ein SM entwickelten, sowie der nicht verfügbaren Daten zum Rauchen und anderer Faktoren, die das Krebsrisiko potentiell erhöhen könnten. Allerdings fanden sich in der Literatur auch anderen Studien mit vergleichbarer Patientenzahl [12, 34- 36]. Zudem stellt diese Studie als Single-Center-Studie eine Datenbankanalyse einer homogenen Patientenpopulation dar. Die modernen dreidimensionalen Strahlentherapie- techniken und chirurgischen Therapieansätze waren in die beiden Gruppen während des Untersuchungszeitraums konstant.
Fazit
Im Vergleich zu einer operativen Therapieoption mit alleiniger RPE war die kurative Behandlung des lokal begrenzten PCa mit externer EBRT in dieser Studie – zumindest im Beobachtungszeitraum - nicht mit einem statistisch signifikant erhöhten Risiko für eine SM- Entwicklung verbunden. Unsere Ergebnisse deuten an, dass möglicherweise ein high Grade PCa grundsätzlich – unabhängig von der Therapie des PCa – mit einem erhöhten Risiko für eine SM-Entwicklung verbunden sein könnte. Limitationen unserer Studie sind vor allem der Beobachtungszeitraum sowie die Fallzahl – eine Stärke das homogene Patientengut in Bezug auf Diagnostik und Therapie sowie die gute Verlaufsdokumentation. Wir empfehlen weitere, prospektive Studien, um auch den biologischen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines PCa, verschiedener Behandlungen und des Risikos einer SM- Entwicklung zu klären.
22 Zusammenfassung
Das Risiko für die Entwicklung von SM durch eine EBRT bei lokal begrenztem PCa ist in der Literatur beschrieben. Allerdings ist dieses Risiko in absoluten Zahlen gering. Die Erforschung dieses Risiko im Vergleich zu der alleinig operativen Therapieoption hat im klinischen Alltag bei der klinischen Beratung der Patienten allerdings eine wichtige Bedeutung.
Die Daten von Patienten mit histologisch gesichertem PCa wurden anonym aufgearbeitet.
Diese Patienten wurden in unserem Prostatakarzinomzentrum (Großburgwedel) entweder mit RPE allein oder mit definitiver oder adjuvanter EBRT in kurativer Intention zwischen Januar 2010 und August 2018 behandelt. Es wurden ausschließlich Patienten mit einem Follow up von über 1 Jahr für die statistische Analyse ausgewertet. Ausschlusskriterien waren ein fernmetastasiertes PCa oder ein zweiter primärer Tumor zum Diagnosezeitpunkt oder eine vorherige Behandlung mit Bestrahlung oder Chemotherapie. Eine regionäre lymphogene Metastasierung ohne Fernmetastasen (N+ M0) war in dieser Studie kein Ausschlusskriterium.
Die elektronisch gespeicherten Daten für 1.179 Patienten mit der Diagnose PCa wurden überprüft und die 540 Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden je nach erhaltener Behandlung weiter in zwei Gruppen unterteilt: Die Gruppe, die nur mit RPE behandelt wurde, bestand aus 316 Patienten (58,5%). Die Gruppe, die EBRT mit kurativer Intention erhielt, bestand aus 224 Patienten (41,5%). Die Indikationen für eine EBRT waren entweder als definitive Behandlung bei 152 Patienten (28,2%) oder als adjuvante Therapie bei 72 Patienten (13,3%) nach RPE angezeigt.
Die Patienten in der EBRT-Gruppe hatten ein höheres Durchschnittsalter (71,01 ± 7,4 Jahre) als die Patienten in der RPE-Gruppe (67,21 ± 6,4 Jahre). Darüber hinaus hatten die Patienten, die eine EBRT erhielten, eine höhere Inzidenz von Lungen- und neurologischen Vorerkrankungen (P = 0,004 bzw. 0,03). Zudem wiesen die mit EBRT behandelten Patienten ungünstigere klinische und histopathologische Tumoreigenschaften auf (höhere PSA-Werte, höheres klinisches Stadium und Grading, damit höheres Risiko gemäß D’Amico- Risikostratifikation). Die ADT war daher bei 114 (50,9%) Patienten häufiger, leitlinienkonform bei Patienten indiziert, die eine EBRT erhielten. Lediglich 25 (7,9%) Patienten, die sich einer RPE unterzogen haben, erhielten eine ADT. Der Zusammenhang war statistisch signifikant (P <0,0001). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47 Monaten (12-96 Monate) gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz eines biochemischen Rezidivs zwischen Patienten, die nur mit einer RPE behandelt wurden,
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und den Patienten, die mit einer EBRT behandelt wurden: Insgesamt 10 Patienten (1,85%) entwickelten ein SM, davon 6 Patienten (1,9%) in der RPE-Gruppe und 4 Patienten (1,8%) in der EBRT-Gruppe. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den SM- Inzidenzen in beiden Patientengruppen (P = 1.000). Die häufigste Lokalisation von SM war der Magen, was bei 5 Patienten (50%) auftrat, davon bei 2 in der RPE-Gruppen und 3 Patienten in der EBRT-Gruppe. Andere, einzelne Lokalisationen für SM waren die Blase, das Rektum, die Lunge und der Palatoglossus. Die mediane Zeit für die Entwicklung von SM betrug 24 Monate (9-40 Monate) in der RPE-Gruppe und 58 Monate (5-61 Monate) in der EBRT-Gruppe ohne statistisch signifikanten Unterschied (P = 0,524).
Wir führten univariate Regressionsmodelle für das Auftreten von SM mit Altersgruppen, cT- und cN-Kategorie, WHO-Grad, Risikogruppe, Inzidenz von biochemischem Rezidiv, Primärbehandlung (RPE versus EBRT), Verwendung von ADT und Strahlentherapiedosis als Einflussfaktoren durch. Nur ein Tumor vom WHO-Grad 5 war ein Prädiktor für die Entwicklung von SM (Hazard Ratio 7,248; P = 0,002).
In unserer Patientenkohorte wies die Behandlung eines lokal begrenzten PCa mit EBRT im Vergleich zu RPE im Beobachtungszeitraum kein messbar erhöhtes Risiko für eine SM- Entwicklung auf. Ein high grade PCa scheint jedoch mit einem solchen höheren Risiko verbunden zu sein.
24 Abkürzungen
PCa Prostatakarzinom
PSA Prostata spezifisches Antigen
RPE Radikale Prostatovesikulektomie EBRT Externe Strahlentherapie
SM (Zweit-)Tumor / (Sekundär-)Malignom
KRH Klinikum Region Hannover
SIR Das standardisierte Inzidenzverhältnis (standard incidence ratio) AML Akute myeloische Leukämie
CLL Chronisch lymphatische Leukämie
Gy Gray
SEER Surveillance, Epidemiology and End Results Program
ADT Androgenentzugstherapie
US-Bevölkerung Bevölkerung der ,,United States of America“
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30 Lebenslauf
Persönliche Daten
Name Mohammed Hassan
Geburtsdatum 25.11.1982
Geburtsort Dakahliya, Ägypten
Staatsangehörigkeit Deutscher Familienstand Verheiratet
Beruflicher Werdegang
Seit 01.04.2019 Oberarzt der Urologie, KRH-Klinikum Großburgwedel
01.07.2017-31.03.2019 Oberarzt der Urologie, Katholisches Klinikum Koblenz- Montabaur
01.04.2016-30.06.2017 Facharzt für Urologie, St. Katharinin-Hospital Frechen 01.01.2015-31.03.2016 Assistenzarzt, Strandklinink St. Peter-Ording
01.06.2014-31.12.2014 Gastarzt, Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn
01.01.2012-26.05.2014 Facharzt für Urologie, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Mansoura, Ägypten
31.10.2007-01.11.2011 Assistenzarzt für Urologie, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Mansoura, Ägypten
Forschung
2019-2021 Doktorand in der Klinik für Strahlentherapie und spezielle Onkologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Publikationen Hassan M, Stein J, Christiansen H. Secondary malignancy after treatment of Prostate cancer. Radical prostatectomy versus external radiotherapy: A retrospective cohort study. Clin Res Urol 2020; 3(1):1-7.
El-Nahas AR, Taha DE , Elsaadany MM, Zahran MH , Hassan M, Sheir KH. Hospital admission for treatment of complications after extracorporeal shock wave lithotripsy for
31
renal stones: a study of risk factors. Urolithiasis 2018 Jun;
46(3):291-296. doi: 10.1007/s00240-017-0983-0. Epub 2017 May 29.
Hassan M, El-Nahas AR, Sheir KZ, El-Tabey NA, El-Assmy AM, Elshal AM, Shokeir AA. Percutaneous nephrolithotomy vs. extracorporeal shockwave lithotripsy for treating a 20–30 mm single renal pelvic stone, Arab J Urol 2015 Sep; 13(3):212- 6. doi: 10.1016/j.aju.2015.04.002. Epub 2015 Jun 6.
Hassan M, El-Hefnawy AS, Elshal AM, Mosbah A, El-Baz M, Shaaban A. Renal epithelioid angiomyolipoma: a rare variant with unusual behavior. Int Urol Nephrol 2014 Feb; 46(2):317- 22. doi: 10.1007/s11255-013-0510-3. Epub 2013 Aug 9.
EL-Hefnawy AS, Mosbah A, EL-Diasty T, Hassan M, Shaaban A. Accuracy of multi-detector computed tomography (MDCT) in staging of renal cell carcinoma: analysis of risk factors for mis-staging and its impact on surgical intervention. World J Urol 2013 Aug; 31(4):887-91. doi: 10.1007/s00345-011-0816- 7. Epub 2011 Dec 27.
Masterthesis Titel: Kidney Cancer Extending into the Inferior Vena Cava, 2011; Universitätsklinikum Mansoura, Ägypten
Kongressbeiträge 48. AUA Kongress, Mai 16-20, 2013, Los Anglos, USA.
Hassan M, El-Hefnawy AS, Elshal AM, Mosbah A, El-Baz M, Shaaban A. Renal epithelioid angiomyolipoma: a rare variant with unusual behavior.
31. SIU Kongress, Oktober 16-20, 2011, Berlin, Deutschland EL-Hefnawy AS, Mosbah A, EL-Diasty T, Hassan M, Shaaban A. Accuracy of multi-detector computed tomography (MDCT)
32
in staging of renal cell carcinoma: analysis of risk factors for mis-staging and its impact on surgical intervention.
Studium
17.12.2015 Approbation als Arzt in Deutschland 06.03.2007 Approbation als Arzt in Ägypten
Nov.2005 Ärztliche Prüfung
1999-2005 Medizinstudium, Universität Mansoura, Ägypten
Praktisches Jahr
03.2006-02.2007 Universitätsklinikum Mansoura, Ägypten
Schulausbildung
1996-1999 Gymnasium Mansoura für Jungen, Ägypten
1989-1996 Grund- und Vorbereitungsschule Baqliya, Mansoura, Ägypten
Hannover, den
Mohammed Hassan _______________________
33 Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 7 und 8
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel
Zweittumorentwicklung nach primärer Behandlung des Prostatakarzinoms. Alleinige radikale Prostatovesikulektomie versus definitive oder adjuvante externe Strahlentherapie: Retrospektive Kohortenstudie.
in der Klinik für Urologie, Klinikum Großburgwedel, Klinikum Region Hannover Unter Betreuung von Prof. Dr. med. Hans Christiansen
Mit der Unterstützung durch Dr. med. Joachim Stein
Ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation wurden in dem Publikationsorgan Clinical Research in Urology, 2020, unter dem Titel: Secondary malignancy after treatment of Prostate cancer. Radical prostatectomy versus external radiotherapy: A retrospective cohort study. Clin Res Urol 2020;
3(1):1-7 veröffentlicht.
Hannover, den
Mohammed Hassan ________________
34 Danksagung
An erster Stelle gilt mein Dank meinem Doktorvater Herr Prof. Dr. med. Hans Christiansen, der mir stets mit wertvollen Ratschlägen und zahlreichen Anregungen zur Seite stand. Vielen Dank für die engagierte Betreuung, die konstruktive Kritik und die freundliche Zusammenarbeit.
Außerdem möchte ich meinem Co-Betreuer, Herr Dr. med. Joachim Stein, danken, der mich während der Zeit der Dissertation begleitete und durch viele Hilfestellungen, unterstützte.
Mein ganz besonderer Dank gilt meiner Mutter, meiner Frau und meinen Kindern für ihre liebevolle Unterstützung und Motivation und das stets offene Ohr. Danke, dass ihr immer für mich da seid.
