Klinik für Pneumologie
aus dem Zentrum für Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover
Kapilläres pCO
2hilft zur Unterscheidung zwischen idiopathischer pulmonal arterieller Hypertonie und
pulmonaler Hypertonie durch Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Lisa Sommer aus Bremerhaven
Hannover 2016
1 Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am: 16.01.2018
Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Marius Hoeper
1. Referent: PD Dr. med. Udo Bavendiek
2. Referent: PD Dr. med. Michael-Ulrich Brehm
Tag der mündlichen Prüfung: 16.01.2018 Promotionsausschussmitglieder:
Vorsitz: Prof. Dr. med. Hermann Haller 1. Prüfer: Prof. Dr. med. vet. Klaus Otto 2. Prüfer: Prof. Dr. med. Martin Sauer
2
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ... 3
Einleitung ... 5
Pulmonale Hypertonie ... 5
Klassifikation, Klinik und Epidemiologie der pulmonalen Hypertonie ... 5
Idiopathische pulmonale Hypertonie (IPAH) ... 8
Pathophysiologie und Hämodynamik der PAH ... 8
Therapie der IPAH ... 9
Herzinsuffizienz: Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), HF mit „mid-range" Ejektionsfraktion (HFmrEF) und HF mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) ... 10
Klassifikation, Klinik und Epidemiologie der HFrEF, der HFmrEF und der HFpEF ... 10
Postkapilläre PH: Unterscheidung zwischen Ipc-PH und Cpc-PH ... 11
PH auf dem Boden einer diastolischen Dysfunktion (PH-HFpEF) ... 11
Pathophysiologie und Hämodynamik der HFpEF und der PH-HFpEF ... 11
Therapie der HFpEF und der PH-HFpEF ... 13
Das Problem der Unterscheidung zwischen IPAH und PH-HFpEF ... 14
Kohlenstoffdioxid (CO2) bei IPAH und HFpEF Patienten ... 15
Zielsetzung der vorliegenden Studie ... 16
Patienten und Methoden ...17
Patienten ... 17
Rechtsherzkatheter ... 18
Kapilläre Blutgasanalyse (BGA)... 18
Statistische Analyse ... 18
Ergebnisse ...20
Patientencharakteristika ... 20
PcCO2: Verteilung ... 22
Korrelation des pcCO2 mit klinischen Parametern ... 25
Diskussion ...26
Zusammenfassung ...30
Literaturverzeichnis...31
Abbildungsverzeichnis ...41
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 der Promotionsordnung der Medizinischen Hochschule Hannover...42
Lebenslauf ...44
Danksagung...46
3
Abkürzungsverzeichnis
ACE: Angiotensin-Converting-Enzyme AUC: Area under the curve
BGA: Blutgasanalyse BMI: Body-Mass-Index
cGMP: Cyclisches Guanosinmonophosphat CO2: Kohlenstoffdioxid
COX 2: Cyclooxigenase 2
Cpc-PH: Kombiniert prä- und postkapilläre pulmonale Hypertonie CTEPH: Chronisch thrombembolische pulmonale Hypertonie DLCO: Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid
DPG: Diastolischer Druckgradient EF: Ejektionsfraktion
eNOS: Endotheliale NO-Synthase EKG: Echokardiogramm
ERA: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ET-1: Endothelin-1
FEV1: Einsekundenkapazität HF: Herzinsuffizienz
HFmrEF Herzinsuffizienz mit „mid-range“ Ejektionsfraktion
HFpEF: Herzinsuffizienz mit preserved (erhaltener) Ejektionsfraktion HFrEF: Herzinsuffizienz mit reduced (verminderter) Ejektionsfraktion HI: Herzindex
HZV: Herzzeitvolumen
IPAH: Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie Ipc-PH: Isolierte postkapilläre pulmonale Hypertonie LHD: Linksherzerkrankung
LV: Linker Ventrikel
LVEDP: Linksventrikulärer enddiastolischer Druck LVEF: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion
NO: Stickstoffmonoxid
4 NYHA: New York Heart Association
PAH: Pulmonal arterielle Hypertonie PAPm: Pulmonal arterieller Mitteldruck PAWP: Pulmonal arterieller Verschlussdruck pcCO2 : Kapillärer Kohlenstoffdioxidpartialdruck pCO2: Kohlenstoffdioxidpartialdruck
PDE-5: Phosphodiesterase-5 PH: Pulmonale Hypertonie
PH-LHD: Pulmonale Hypertonie aufgrund einer Linksherzerkrankung PKG: Proteinkinase-G
PVR: Pulmonal vaskulärer Widerstand RAP: Rechtsatrialer Druck
RHK: Rechtsherzkatheteruntersuchung ROC: Receiver operating characteristics ROS: Reactive oxygen species
RV: Rechter Ventrikel
RVEF: Rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion SvO2: Gemischt-venöse Sauerstoffsättigung SV: Schlagvolumen
TLC: Totale Lungenkapazität TPG: Transpulmonaler Gradient WU: Wood Unit
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Einleitung
Pulmonale Hypertonie
Klassifikation, Klinik und Epidemiologie der pulmonalen Hypertonie
Pulmonale Hypertonie (PH) ist definiert durch einen pulmonal arteriellen Mitteldruck (PAPm) ≥25 mmHg, gemessen mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK).1,2 Die PH ist eine Erkrankung, die Patienten verschiedenster medizinischer Fachrichtungen betreffen kann.2 In den letzten Jahren wurde ein Klassifikationssystem entwickelt, mit dessen Hilfe die betroffenen Patienten individuell und in Abhängigkeit von der Entität der Erkrankung behandelt werden können.
In der hämodynamischen Klassifikation wird anhand des pulmonal arteriellen Ver- schlussdruckes (PAWP) zwischen präkapillärer und postkapillärer PH unterschieden, wobei die postkapilläre PH mithilfe des pulmonal vaskulären Widerstandes (PVR) und des transpulmonalen Gradienten (DPG) weiterhin in zwei Gruppen unterteilt wird (siehe Tabelle 1). Jede Form der PH ist durch einen PAPm ≥25 mmHg definiert.2-4 Eine präkapilläre PH ist durch einen PAWP <15 mmHg gekennzeichnet.2-4 Die postkapilläre PH ist durch einen PAWP ≥15 mmHg definiert und wird weiterhin in zwei Gruppen un- terteilt: die isolierte postkapilläre PH (Ipc-PH) und die kombinierte prä- und postkapilläre PH (Cpc-PH).2-4 Die Unterscheidung zwischen Ipc-PH und Cpc-PH kann anhand von DPG und PVR getroffen werden: so wird für die Ipc-PH ein DPG <7 mmHg und ein PVR
≤3 Wood Einheiten (WU) gefordert, hingegen bei der Cpc-PH ein DPG ≥7 mmHg, sowie ein PVR >3 WU.2-4
6 Klinisch wird die PH in fünf Gruppen unterteilt (siehe Tabelle 2):
1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) mit der Untergruppe 1´ Pulmonale venookklusi- ve Erkrankung und/ oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose, 2. PH aufgrund einer Linksherzerkrankung (PH-LHD), 3. PH aufgrund einer Lungenerkrankung und/ oder Hy- poxie, 4. Chronisch thrombembolische PH (CTEPH) und 5. PH aufgrund unklarer und/
oder multifaktorieller Mechanismen.2
Da die vorliegende Studie Patienten der Gruppe 1.1 (IPAH) und der Gruppe 2. (PH- LHD, in diesem Fall Herzinsuffizienz (HF) mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF)), eingeschlossen hat, werden diese beiden Krankheitsbilder im Folgenden näher erläu- tert.
Tabelle 1: Hämodynamische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie
Definition Hämodynamische Parameter
PH PAPm ≥25 mmHg
Präkapilläre PH PAPm ≥25 mmHg
PAWP <15 mmHg
Postkapilläre PH PAPm ≥25 mmHg
PAWP ≥15 mmHg
Isolierte postkapilläre PH (Ipc-PH) DPG <7 mmHg und/ oder
PVR ≤3 WU
Kombinierte prä- und postkapilläre PH (Cpc-PH) DPG ≥7 mmHg und/ oder PVR >3 WU
PH= pulmonale Hypertonie; PAPm= pulmonal arterieller Mitteldruck; PAWP= pulmonal arterieller Verschlussdruck; DPG=
transpulmonaler Gradient; PVR= pulmonal vaskulärer Widerstand; WU= Wood Unit
7
Tabelle 2: Klinische Klassifikation der Pulmonalen Hypertonie
1 Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH)
1.2 Hereditäre (HPAH) – BMPR2, ALK1, Endoglin
1.3 Medikamenten-/ Drogen-assoziiert (Appetitzügler/ andere) 1.4 Assoziiert mit (APAH):
a. Kollagenose b. HIV-Infektion
c. Portale Hypertension
d. Angeborene Herzfehler
e. Schistosomiasis
f. Chronisch-hämolytische Anämie
1.5 Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen 1’ Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und/ oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH) 2 Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankung
2.1 Systolische Dysfunktion 2.2 Diastolische Dysfunktion
2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen
3 Pulmonale Hypertonie in Verbindung mit Lungenerkrankungen und/ oder Hypoxie
3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
3.2 Interstitielle Lungenerkrankung
3.3 Andere pulmonale Erkrankungen mit gemischtem restriktiv-obstruktivem Muster
3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS)
3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation
3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen
3.7 Pulmonale Fehlentwicklungen
4 Chronisch thrombembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
5 Pulmonale Hypertonie aufgrund unklarer und/ oder multifaktorieller Mechanismen 5.1 Hämatologische Erkrankungen (myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie)
5.2 Systemerkrankungen (Vaskulitis, Sarkoidose, Histiozytose X, Lymphangioleiomyomatose, Neuro- fibromatose)
5.3. Metabolische Erkrankungen (Glykogenspeicherkrankheit, M. Gaucher, Schilddrüsenerkrankun- gen)
5.3 Kongenitale Herzerkrankungen (andere als Links-Rechts-Shunt-Vitien)
5.4 Sonstige (Gefäßkompression von außen durch Tumoren, Lymphknoten, fibrosierende Mediasti- nitis), chronische Niereninsuffizienz/ Dialyse
8 Idiopathische pulmonale Hypertonie (IPAH)
Die IPAH zeigt in verschiedenen Registern eine Prävalenz von 5,9-25,1 pro 1 Million Erwachsener.5-7 Waren noch vor einigen Jahren die Patienten zumeist jüngere Frauen (Geschlechterverhältnis weiblich: männlich 1,7:1 8) und hatten ein Alter von 36±15 8 Jahren, so zeigt sich die Altersverteilung in neueren Studien mit einem mittleren Alter zwischen 45 und 71 Jahren 5,9,10 deutlich gewandelt. Die Geschlechterverteilung liegt in den meisten aktuellen Studien weiterhin auf Seiten des weiblichen Geschlechts (ca.
2:1).9-11
Vorherrschende Symptome der IPAH sind Belastungsdyspnoe, Müdigkeit und Synko- pen, sowie bei fortgeschrittener Erkrankung Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz wie Ödeme, Aszites und Halsvenenstauung.12
Unbehandelt geht die Erkrankung mit einem mittleren 3-Jahres-Überleben von ca. 48%
13 einher; mit den heutzutage verfügbaren Therapieoptionen liegt das mittlere 3-Jahres- Überleben bei etwa 55-77%.5,11,14,15
Pathophysiologie und Hämodynamik der PAH
Die Pathologie der PAH betrifft die kleinen pulmonal arteriellen Gefäße.12 In den Gefä- ßen der PAH Patienten werden vermehrt Vasokonstriktoren wie Endothelin-1 (ET-1) und Thromboxan A2 gebildet, während Vasodilatatoren wie Stickstoffmonoxid (NO) und Prostacyclin vermindert gebildet werden.12 Bisher sind unter anderem drei Signalwege bekannt, die an den pathophysiologischen Vorgängen bei PAH beteiligt sind und an denen medikamentöse Therapien ansetzen: 1. Eine Störung der endothelialen NO- Synthase (eNOS) und konsekutiv nicht ausreichende Produktion von NO bedingt eine erhöhte Konstriktion und Proliferation pulmonal arterieller Muskelzellen, 2. die Minder- produktion von Prostacyclinen resultiert aus der Hemmung der Cyclooxigenase 2 (COX 2) und führt zu einer vermehrten Vasokonstriktion, Mediaproliferation, Plättchenaggre- gation und Hemmung antientzündlicher Vorgänge und 3. durch vermehrte Expression und Aktivität des ET-1 Signalwegs kommt es zur Förderung der Proliferation, Hypertro- phie, Fibrose und Migration von glattmuskulären Zellen und zu stärkerer Vasokonstrikti- on.12 Außerdem wird eine erhöhte Produktion von reactive oxygen species (ROS) und
9 einigen Oxidasen vermutet, deren Ursachen und Auswirkungen Thema aktueller Stu- dien sind.16,17
In den Pulmonalarterien herrschen normalerweise niedrige Drücke und hohe Flussge- schwindigkeiten, bei der PAH kommt es jedoch zu einer Vasokonstriktion und Vaskulo- pathie der Pulmonalgefäße, sodass der Strömungswiderstand ansteigt.12 Der rechte Ventrikel (RV) muss dementsprechend höhere Drücke aufbringen, um das Blut durch die Lunge zu transportieren.12 Solange der RV das Schlagvolumen (SV) noch aufrecht- erhalten kann, steigt der PAPm.12 Mit Fortschreiten der Erkrankung und damit zuneh- mender Vaskulopathie der Pulmonalgefäße steigt der Strömungswiderstand weiter, die rechtsventrikuläre Insuffizienz nimmt zu und das SV fällt aufgrund der zunehmenden Nachlast ab.12 Dieser Prozess kann sowohl in einem Rückwärtsversagen mit hohen Füllungsdrücken des RV und des rechten Vorhofs, als auch in einem Vorwärtsversagen mit ungenügender Füllung des linken Ventrikels (LV) und der Koronararterien mün- den.12 Beide Zustände können isoliert oder kombiniert auftreten und unbehandelt zum Tode führen.
Therapie der IPAH
Die Therapie der IPAH beinhaltet zunächst Allgemeinmaßnahmen wie beispielsweise Infektionsprophylaxe durch Impfungen, diuretische Therapie oder Sauerstofftherapie im Falle einer Hypoxämie.18 Galt noch in den vorherigen europäischen Leitlinien eine IIaC Empfehlung bezüglich einer Antikoagulation bei Patienten mit IPAH 2, so ist die Daten- lage zum aktuellen Zeitpunkt unklarer und die Frage muss im Einzelfall entschieden werden.19,20
Behandelt wird die IPAH derzeit mit Medikamenten aus vier verschiedenen Wirkungs- klassen: 1.Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), 2.Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE-5-Inhibitoren), 3.Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und 4.Prostacyclin- Analoga. Alleine oder in Kombination eingesetzt, verbessern diese Substanzen bei Pa- tienten mit PAH Hämodynamik, körperliche Belastbarkeit, Lebensqualität und Lebens- erwartung.2,21 Als letzte therapeutische Option gilt die Lungentransplantation.18
10 Herzinsuffizienz: Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), HF mit
„mid-range" Ejektionsfraktion (HFmrEF) und HF mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF)
Klassifikation, Klinik und Epidemiologie der HFrEF, der HFmrEF und der HFpEF Der Begriff der Herzinsuffizienz (HF) umfasst verschiedene Erkrankungen, bei denen das Herz aufgrund struktureller oder funktioneller Veränderungen geschädigt ist und somit kein ausreichend hohes Herzzeitvolumen (HZV) mehr produzieren kann und/ oder erhöhte intrakardiale Drücke entstehen.22
Die Patienten präsentieren sich mit Symptomen wie Dyspnoe, Ödemen, Synkopen oder Leistungsabfall bei Belastung oder in Ruhe; häufig sind die Patienten zu Beginn der Erkrankung asymptomatisch.22
Die HF wird nach den aktuellen Leitlinien anhand klinischer, echokardiographischer und laborchemischer Parameter in drei Entitäten eingeteilt.22
Voraussetzung zur Diagnosestellung ist das Vorhandensein von klinischen Symptomen und/ oder Befunden einer HF. Anhand echokardiografischer Befunde erfolgt die weitere Einteilung wie folgt: 1. HFrEF bei einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
≤40%, 2. HFmrEF bei einer LVEF von 40-49% und 3. HFpEF bei einer LVEF ≥50%.22 Die Diagnose einer HFrEF benötigt keine weitere laborchemische Diagnostik.22 Die Di- agnosestellung einer HFmrEF und HFpEF setzt als weiteres Kriterium die Erhöhung natriuretischer Peptide voraus, außerdem entweder das Vorliegen einer strukturellen Herzerkrankung (LV Hypertrophie oder linksatriale Dilatation) oder einer diastolischen Dysfunktion.22
Da die vorliegende Studie Patienten mit einer HFpEF eingeschlossen hat, wird im Fol- genden genauer auf diese Untergruppe eingegangen.
Die Prävalenz der HF in Industrieländern beträgt ca. 1-2,2% der Erwachsenen, wobei ab einem Alter von 70 Jahren mit einer Prävalenz von bis zu 10% zu rechnen ist.22-24 Der Anteil von Patienten mit HFpEF wird zwischen 22 und 73% 18 angegeben und hat im Laufe der letzten Jahre 25 zugenommen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass
11 Patienten mit HFpEF überwiegend weiblich sind.25 Zudem zeigen die betroffenen Pati- enten oft einen höheren Body-Mass-Index (BMI), leiden häufiger unter einem arteriellen Hypertonus und einem Diabetes mellitus.25-28 Das 5-Jahres-Überleben für HFpEF be- trägt etwa 68%, für HFrEF etwa 65%.25
Postkapilläre PH: Unterscheidung zwischen Ipc-PH und Cpc-PH
Die postkapilläre PH wird in zwei verschiedene Untergruppen unterteilt: die Ipc-PH, frü- her „passive PH“ genannt und die Cpc-PH, früher als „reaktive“ oder „out of proportion“
PH bezeichnet.4 Die Ipc-PH ist durch einen DPG <7 mmHg, sowie einen PVR ≤3 WU definiert, die Cpc-PH durch einen DPG ≥7 mmHg und einen PVR >3 WU.4
Gerges et. al. konnten eine Prävalenz der Cpc-PH von jeweils 12% in PH-HFpEF und PH-HFrEF Patienten in einer retrospektiven Kohorte feststellen und diese Daten in einer prospektiven Kohorte bestätigen.4 Die Mortalität der Cpc-PH zeigte sich als signifikant höher als die der Ipc-PH (PH-HFpEF: Median 54 vs. 102 Monate; p=0.004).4 Zudem ist es aktuell Gegenstand der Forschung, ob Patienten mit einer Cpc-PH von einer ähnli- chen Therapie wie Patienten mit einer IPAH profitieren könnten.4
PH auf dem Boden einer diastolischen Dysfunktion (PH-HFpEF)
Die PH aufgrund einer LHD ist die häufigste Form der PH. Hierzu gehören verschiede- ne Entitäten der Linksherzerkrankungen, unter anderen auch die HFpEF. Die Prävalenz der PH bei Patienten mit HFpEF beträgt bis zu 83%.28 Die pathophysiologischen Me- chanismen, die zur Ausbildung einer PH bei Vorliegen von HFpEF führen, sind noch nicht abschließend geklärt.29 Im klinischen Alltag wird das Krankheitsbild zunehmend häufiger diagnostiziert und bringt eine hohe Morbidität und Mortalität mit sich.29,30
Pathophysiologie und Hämodynamik der HFpEF und der PH-HFpEF
Die genauen pathophysiologischen Mechanismen der HFpEF sind bisher noch nicht eindeutig geklärt.31 Trotz unterschiedlicher zugrundeliegender Erkrankungen ist bei al- len Formen der HFpEF eine diastolische Dysfunktion nachweisbar.32,33 Diese äußert
12 sich in erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Füllungsdrücken (LVEDP) in Ruhe und/ oder unter Belastung.28,32-34 Durch eine erhöhte Steifigkeit des LV kommt es zum Anstieg der Füllungsdrücke mit Rückstau des Blutes in den Lungenkreislauf und konse- kutivem Druckanstieg in den Pulmonalarterien.35 In Herzkatheteruntersuchungen spie- gelt sich dieser Vorgang in einer Erhöhung des LVEDP, PAWP und PAPm wieder.1-7,9-
13,16-18,25-28,30-34,36-41 Als Ursachen der erhöhten Steifigkeit des Myokards werden ver- schiedene Faktoren wie strukturelle Ursachen an der einzelnen Myokardzelle, als auch Störungen in intramyokardialen und intraendothelialen Signalwegen in Betracht gezo- gen, die zu einer linksventrikulären Hypertrophie und Myokardfibrose führen und an de- nen zukünftige Therapien ansetzen könnten.42-44
Eine Theorie zur Entstehung einer PH in Patienten mit einer HFpEF findet ihren Aus- gangspunkt in den oben beschriebenen erhöhten linksventrikulären Füllungsdrucken.35 Zunächst entsteht durch den Rückstau des Blutes eine „rein passive“ Druckerhöhung in der Lungenstrombahn; die postkapilläre Komponente der PH. Hierbei kommt es bereits zu einer reversiblen Hypertrophie der glatten Muskulatur der Pulmonalarterien.35 Es wird vermutet, dass es, ähnlich wie in einer PAH, unter der chronisch erhöhten Druck- belastung zu einer Endothelschädigung kommt, die zu einer vermehrten Produktion va- sokonstriktiver Substanzen wie ET-1 45, sowie zu einer verminderten Produktion vasodi- latativer Substanzen wie NO 46 führt und in einer vermehrten Vasokonstriktion 47 mün- det. Weiterhin führt die Endothelschädigung zu einem Remodelling der glatten Muskula- tur der Pulmonalarterien.35,48 Durch diese Prozesse entsteht zusätzlich zur postkapillä- ren Komponente eine „aktive“ präkapilläre Komponente der PH.
Pathologische Untersuchungen der Arteriolen von PH-HFpEF Patienten unterstützen diese Theorie, indem sie eine Mediaverdickung, eine Intimafibrose und eine luminale Verengung zeigen konnten.49 Ungeklärt ist weiterhin die Rolle der klinischen Risikofak- toren von HFpEF Patienten, die zu einer PH prädestinieren.35 Dazu gehören zum Bei- spiel Adipositas, weibliches Geschlecht oder Vorerkrankungen wie arterieller Hyperto- nus, koronare Herzkrankheit oder Diabetes mellitus.35 Einige dieser Faktoren scheinen auf unterschiedlichen Wegen zu einer endothelialen Dysfunktion zu führen, deren Rolle in der Pathogenese der PH-HFpEF Gegenstand aktueller Untersuchungen ist.35
13 Therapie der HFpEF und der PH-HFpEF
Zum aktuellen Zeitpunkt existiert keine ursächliche Therapie der HFpEF.
Folglich wird die HFpEF symptomatisch therapiert. Bei akut dekompensierter HF wer- den Diuretika zur Senkung der Volumenbelastung eingesetzt.18 Angiotensin- Convert- ing- Enzym- (ACE)- Hemmer zeigten größtenteils keinen Überlebensvorteil 50-52, wobei die Aussagen über den Angiotensin-1-Rezeptor-Antagonisten Irbesartan 53 differieren.
Außerdem können β-Blocker zur Senkung der Herzfrequenz und damit zur Erhöhung der diastolischen Füllungszeit gegeben werden54, allerdings zeigten diese in mehreren kleinen Studien keine Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit oder des klini- schen Zustands.55-59 Organische Nitrate sollten nur mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese bei Patienten mit HFpEF in einer Studie starke Blutdruckabfälle gezeigt haben.60 Für die Anwendung von Statinen gibt es in verschiedenen Studien keine eindeutigen Ergebnisse.61-64 Allerdings zeigt körperliches Training eine Verbesserung der Lebens- qualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit.36,65-68
PDE-5-Inhibitoren konnten, im Gegensatz zum Tiermodell, in dem sie die Struktur und Funktion der Ventrikel signifikant verbesserten 69, keinen Vorteil gegenüber einem Pla- cebo70 zeigen.
Für die Therapie der PH-HFpEF gibt es aktuell keinen Konsens.71 Verschiedene Medi- kamente wie ERAs, PDE-5-Inhibitoren, Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase oder organische Nitrate werden in Studien auch für Patienten mit PH-HFpEF angewendet.
In verschiedenen Studien mit ERAs wurden sowohl neutrale als auch negative Effekte gezeigt.72,73 Für Riociguat, einen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, konnten Verbesserungen der hämodynamischen und echokardiografischen Parameter im Ver- gleich zum Placebo von PH-HFpEF Patienten gezeigt werden, eine Verminderung des mPAPs als primärer Endpunkt der DILATE-Studie konnte allerdings nicht erreicht wer- den.74 Für PDE-5-Inhibitoren (in diesem Fall Sildenafil) konnte in mehreren kleinen Stu- dien mit HFpEF Patienten und milder PH eine Verbesserung der Hämodynamik festge- stellt werden.71,75-78 Allerdings detektierte eine randomisierte, kontrollierte Multicenter- studie keine signifikanten Effekte des Sildenafils.79
Zusammenfassend konnte bisher die Wirksamkeit der drei Therapiewege in keiner ran- domisierten, kontrollierten Multicenterstudie nachgewiesen werden und somit wird aktu- ell keine Empfehlung für den Einsatz dieser Medikamente für PH-HFpEF Patienten
14 ausgesprochen.80 Es wird weiterhin empfohlen eine HF-Therapie mit ACE-Hemmern, β- Blockern und Diuretika anzustreben.80
Das Problem der Unterscheidung zwischen IPAH und PH-HFpEF
Das klinische Bild der IPAH hat sich in den letzten Jahren gewandelt und die Erkran- kung wird zunehmend bei älteren Patienten diagnostiziert, von denen naturgemäß eini- ge auch Risikofaktoren für eine PH-HFpEF aufweisen. Hinzu kommt die wachsende Zahl der Patienten mit HFpEF, bei denen die diastolische Dysfunktion unter Therapie nicht immer einfach nachzuweisen ist, sodass die Unterscheidung zwischen IPAH und PH-HFpEF eine zunehmende Herausforderung darstellt.
Noch vor einigen Jahren erwartete man eine IPAH eher bei jungen Patienten ohne wei- tere Komorbiditäten.7 Die Diagnose einer HFpEF erwartete man hingegen eher bei älte- ren, männlichen, multimorbiden Patienten.27 Diese Charakteristika halfen in vielen Fäl- len weiter, die richtige Diagnose zu stellen.
Neue Registerstudien aus den USA, Frankreich, Großbritannien und Irland, sowie ein Register aus Deutschland und weiteren europäischen Staaten zeigen in den letzten Jahren eine veränderte Demografie der IPAH: die Patienten sind weiterhin überwiegend weiblich, aber mit einem mittleren Alter von 60-70 Jahren deutlich älter als in früheren Fallserien.7,9,10,81 Da die klinischen Bilder der IPAH Patienten sich immer mehr denen der HFpEF Patienten angleichen, wird es zunehmend schwierig zwischen den Krank- heitsbildern zu unterscheiden und die richtige Diagnose zu stellen. Allerdings ist dies für die Patienten aufgrund der therapeutischen Konsequenzen essentiell.
Auch der PAWP bzw. LVEDP sind nicht als alleiniges Entscheidungskriterium geeignet, da sie verschiedenen Einflussfaktoren unterworfen sind und eine große Überschnei- dung zwischen den beiden Kollektiven besteht. Es werden somit weitere Parameter be- nötigt, um zwischen diesen beiden Entitäten unterscheiden zu können.
Neuere Studien haben diesen Ansatz aufgegriffen und anhand klinischer Risikofaktoren für eine LHD eine weitere Unterteilung der bekannten Klassifikation vorgenommen: „Ty- pische“ PAH (PAH Patienten mit <3 kardiovaskulären Risikofaktoren), „atypische“ PAH
15 (PAH Patienten mit >3 kardiovaskulären Risikofaktoren) 82-84 und Patienten mit PH- HFpEF.39,84 Die klinische Verwertbarkeit dieser Klassifikation ist Gegenstand aktueller Forschung.
Kohlenstoffdioxid (CO2) bei IPAH und HFpEF Patienten
Hyperventilation ist ein bekanntes Phänomen bei Patienten mit IPAH und Rechtsherzin- suffizienz, dessen Mechanismus bisher noch nicht gänzlich geklärt werden konnte. Er- höhte physiologische Totraumventilation und erhöhte Aktivität des sympathischen Ner- vensystems werden als mögliche Ursachen diskutiert.85-88 Zu CO2 Werten von Patien- ten mit PH-HFpEF liegen bisher keine systematischen Studien vor.
Zum Kohlenstoffdioxidpartialdruck (pCO2) in IPAH existieren einige kleine Untersu- chungen. Eine Studie von Hoeper et. al. untersuchte retrospektiv kapilläre Blutgase, hämodynamische Parameter und Parameter der körperlichen Leistungsfähigkeit von IPAH Patienten.89 Der mittlere pCO2 war bei diesem Kollektiv mit 32±4 mmHg ernied- rigt, korrelierte nicht mit dem PAPm und nur gering mit dem HI der Patienten.89 Ein niedriges pCO2 <32 mmHg (<4.25 kPa) war ein unabhängiger prognostischer Parame- ter für die Mortalität in dieser Studie.89
Eine weitere Studie von Scheidl et al. nutzte kapilläres und endtidales pCO2 bei Ruhe und Belastung zur Unterscheidung von IPAH und CTEPH.90 Beide Gruppen wiesen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant geringere kapilläre pCO2-Werte in Ruhe auf (IPAH 31,7; CTEPH 32,8 vs. Kontrolle 38,1 mmHg; p<0.001; respektive).90 Bei insge- samt ähnlichen kapillären pCO2-Werten war das endtidale pCO2 bei Patienten mit CTEPH signifikant niedriger als bei Patienten mit IPAH.90 Bei Patienten mit CTEPH zeigte sich außerdem der Gradient zwischen kapillärem und endtidalem pCO2 signifi- kant höher als bei IPAH Patienten (IPAH 4,4 vs. CTEPH 8,6 mmHg; p<0,001) und könnte somit zur Unterscheidung der beiden Gruppen herangezogen werden.90
16 Zielsetzung der vorliegenden Studie
Die Unterscheidung zwischen IPAH und PH-HFpEF kann im Einzelfall schwierig sein.
Die vorliegende Arbeit untersuchte die Fragen, ob kapilläres pCO2 sich bei diesen Pati- entengruppen unterscheidet und ob diese Unterscheidung gegebenenfalls diagnostisch hilfreich sein könnte.
17
Patienten und Methoden
Patienten
Zwischen 1997 und 2014 wurden im Zentrum für PH der Klinik für Pneumologie in der Medizinischen Hochschule Hannover insgesamt 185 Patienten für diese Querschnitts- studie eingeschlossen. Zur Selektion gut charakterisierter Patienten mit IPAH und PH- HFpEF wurde eine elektronische Datenbank, welche alle Patienten mit der Diagnose einer PH enthält, genutzt. Alle klinischen Parameter inklusive der Hämodynamik wurden routinemäßig zum Zeitpunkt der Diagnosesicherung erhoben. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover genehmigt, eine schriftliche Einverständniserklärung lag von allen Patienten vor.
Allgemeine Einschlusskriterien bezogen auf beide Krankheitsentitäten waren: BMI
<40 kg/m², normale oder lediglich leichtgradig eingeschränkte Lungenfunktionstests, das heißt eine totale Lungenkapazität (TLC) von >80%, eine Einsekundenkapazität (FEV1) von >60% und eine Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) >40%, der Ausschluss schwerer Lungenparenchymschäden durch eine Computertomografie und die Abwesenheit von schlafbezogenen Atemstörungen. Bei allen Patienten wurde das Vorliegen einer CTEPH mittels Ventilations-Perfusionsszintigrafie beziehungsweise in einigen Fällen mittels Pulmonalisangiografie ausgeschlossen.
Als Einschlusskriterien für IPAH Patienten galten: PAPm ≥25 mmHg, PAWP ≤15 mmHg und PVR >240 WU, Sinusrhythmus im Elektrokardiogramm (EKG) zum Diagno- sezeitpunkt, eine LVEF >60% nach Simpson, sowie Ausschluss pathologischer endsys- tolischer und enddiastolischer linksventrikulärer Diameter in der Echokardiografie.
Einschlusskriterien für PH-HFpEF Patienten waren wie folgt: PAPm ≥25 mmHg, PAWP >15 mmHg, LVEF >50%, normale endsystolische und enddiastolische Durch- messer des LV und Zeichen der diastolischen Dysfunktion einschließlich eines vergrö- ßertem linken Vorhofes in der Echokardiografie.
18 Rechtsherzkatheter
Die Indikation zur RHK wurde bei Verdacht auf eine PH oder auf eine PAH gemäß Leit- linien gestellt und wurde nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt.2 Alle Pati- enten wurden in Rückenlage untersucht. Wie in den aktuellen Leitlinien empfohlen, wurde der Druckaufnehmer auf Höhe der Thoraxmitte positioniert, die neueren Untersu- chungen zufolge die Höhe des linken Vorhofs am besten repräsentiert.2 Bei jedem RHK wurden folgende Parameter gemessen: systolischer, diastolischer und mittlerer PAP, PAWP, gemischt-venöse Sauerstoffsättigung (SvO2), der rechtsatriale Druck (RAP), arterieller Blutdruck (RR) und Herzfrequenz (HF). Zur Messung des Herzzeitvolumens (HZV) wurde die Thermodilutionsmethode angewandt, da diese auch bei Patienten mit niedrigem HZV oder starker Trikuspidalklappeninsuffizienz als zuverlässig gilt.2 PVR, Herzindex (HI) und TPG wurden mithilfe von Standardformeln errechnet.
Kapilläre Blutgasanalyse (BGA)
Nach einer Ruhephase von 10 Minuten bei Raumluft wurden die Blutproben von erfah- renen medizinisch-technischen Assistenten aus dem hyperämisierten Ohrläppchen ent- nommen. Die Analyse der Blutproben erfolgte sofort mittels Standardverfahren (Radio- meter, Copenhagen).
Statistische Analyse
Die statistische Auswertung erfolgte mithilfe des Microsoft Programms Excel und des Statistikprogramms SPSS (Statistical Package for Social Science, Version 23.0, IBM Corp, Armonk, NY, USA) sowie STATA 13.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Sofern nicht anders angegeben, wurden die Daten als Mittelwert und Stan- dardabweichung angegeben. Die zwei Patientengruppen wurden mit Hilfe des exakten Tests nach Fisher, Chi-Quadrat-Test und zweiseitigen, gepaartem T-Tests verglichen.
Um mögliche Zusammenhänge zwischen dem pcCO2 und klinischen Parametern zu finden, wurde eine Pearson Korrelation und ein zweiseitiger Signifikanztest durchge- führt.
19 Zur Ermittlung des pcCO2 Cut-Off Wertes, der sich am besten zur Diskrimination zwi- schen IPAH und PH-HFpEF eignet, wurden receiver operating characteristics (ROC) Kurven verwendet und von diesen die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) errechnet. Als am besten diagnostisch verwertbaren pcCO2 Wert wurde das höchste Produkt aus der Sensitivität und der Spezifität angenommen. Die pcCO2 Werte wurden bei einem negativ prädiktiven Wert von >0,9 als diagnostisch hilfreich zum Aus- schluss eines der beiden Krankheitsbilder angesehen. Sensitivität, Spezifität, positiv und negativ prädiktive Werte wurden unter der Annahme errechnet, dass beide Bedin- gungen mit der gleichen Vortestwahrscheinlichkeit auftreten.
20
Ergebnisse
Patientencharakteristika
Es wurden insgesamt 185 Patienten in die Studie eingeschlossen: 99 Patienten mit ei- ner IPAH und 86 Patienten mit einer PH-HFpEF (Tabelle 3).
Patienten mit IPAH waren insgesamt jünger (47±17 vs. 69±10 Jahre; p<0,001), wiesen einen niedrigeren BMI auf (26±5 vs. 30±6 kg/m²; p<0,001) und waren seltener an Dia- betes mellitus vorerkrankt (19 vs. 57%; p<0,001). Außerdem wiesen IPAH Patienten eine höhere 6 min Gehstrecke auf, als Patienten mit PH-HFpEF (6MWD= 386±136 vs.
276±117 m; p<0,001).
Hämodynamisch zeigten die IPAH Patienten signifikant geringere Füllungsdrücke als Patienten mit PH-HFpEF (RAP= 7±5 vs.13±5 mmHg; p<0,001; PAWP= 8±3 vs. 21±5 mmHg; p<0,001) und ein geringeres Herzzeitvolumen (HZV= 3,9±1,2 vs. 4,9±1,3 l min⁄ ; p<0,001; HI= 2,1±0,6 vs. 2,5±0,7 l min/m²⁄ ; p<0,001). Weiterhin wiesen IPAH Patienten höhere Werte für PAPm (53±12 vs. 47±10 mmHg; p<0,001), PVR (1,017±416 vs.
471±218 WU; p<0,001), TPG und DPG (46±13 vs. 25±10 mmHg; p<0,001; 24±11 vs.
10±8 mmHg; p<0,001) auf.
Gemischtvenöse Sättigung (SvO2) und kapillärer Sauerstoffpartialdruck (pcaO2) waren in beiden Gruppen leicht erniedrigt (64±9 vs. 63±8%; p=0,068; 71±11 vs. 65±9 kPa;
p=0,039), wobei sich keine signifikanten Unterschiede ergaben (siehe Tabelle 3).
21
Tabelle 3: Patientencharakteristika zum Diagnosezeitpunkt
IPAH (n=99) PH-HFpEF (n=86) p-Wert
Alter (Jahre) 47±17 69±10 <0.001
Weiblich (%) 74 64 0.101
BMI (kg/m²) 26±5 30±6 <0.001
Diabetes (%) 19 57 <0.001
NYHA II/III/IV (n) 38/60/1 6/77/1 keine Angabe
6 Minuten Gehtest (m) 386±136 276±117 <0.001
RAP (mmHg) 7±5 13±5 <0.001
PAPm (mmHg) 53±12 47±10 <0.001
PAWP (mmHg) 8±3 21±5 <0.001
TPG (mmHg) 46±13 25±10 <0.001
Diastolischer Gradient (mmHg) 24±11 10±8 <0.001
HZV (l/min) 3.9±1.2 4.9±1.3 <0.001
HI (l/min/m²) 2.1±0.6 2.5±0.7 <0.001
PVR (WU) 1.017±416 471±218 <0.001
SvO2 (%) 64±9 63±8 0.068
pcaO2 (kPa) 9.5±1.5 8.7±1.2 0.039
pcaO2 (mmHg) 71±11 65±9
pcaCO2 (kPa) 4.4±0.5 5.3±0.7 <0.001
pcaCO2 (mmHg) 33±4 40±5
BMI: Body-Mass-Index; NYHA: New York Heart Association Herzinsuffizienz Score; RAP: Rechtsatrialer Druck;
PAPm: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PAWP: Pulmonal arterieller Verschlussdruck; TPG: Transpulmonaler Gradient; HZV: Herzzeitvolumen; HI: Herzindex; PVR: Pulmonal vaskulärer Widerstand; SvO2: gemischtvenöse Sauerstoffsättigung; pcaO2: kapillärer Sauerstoffpartialdruck; pcaCO2: kapillärer Kohlenstoffdioxidpartialdruck;
WU= Wood Units
22 PcCO2: Verteilung
Abbildung 1: Histogramm der pcCO2 Verteilung bei Patienten mit IPAH (rot) und PH-HFpEF (grün) in 5 mmHg Intervallen.
Das mittlere pcCO2 zum Zeitpunkt der Diagnose betrug 33±4 mmHg (4,4±0,5 kPa) in der IPAH-Gruppe und 40±5 mmHg (5,3±0,7 kPa) in der PH-HFpEF Gruppe und war damit in der IPAH-Gruppe signifikant niedriger (p<0,001; Abbildung 1).
23 In der ROC Analyse (Abbildung 2) stellte sich ein pcCO2 Wert von 36 mmHg als bester Cut-off Wert zur Diskrimination zwischen den beiden Gruppen bei einer AUC von 0,868 (95% Konfidenzintervall: 0,816-0,920; p<0,001) heraus.
Abbildung 2: ROC Analyse mit Bestimmung der AUC. Bestimmung eines pcCO2 Cut-off Wertes mit maximaler Sensitivität und Spezifität in einem 95% Konfidenzintervall.
PcCO2 Cut-off Wert: 36 mmHg, (AUC= 0,868, 95% Konfidenzintervall: 0,816-0,920; p<0,001)
Zur Validierung dieses Wertes wurden Sensitivitäts- und Spezifitätsanalysen durchge- führt und die positiv und negativ prädiktiven Werte bestimmt (Abbildungen 3 und 4).
Dabei erwies sich der Bereich zwischen 34-41 mmHg als weniger aussagekräftig, die Werte darunter und darüber lieferten allerdings hilfreiche Informationen. Eine gleiche Vortestwahrscheinlichkeit für beide Krankheitsbilder voraussetzend, schloss ein pcCO2<34 mmHg eine PH-HFpEF mit >90%iger Wahrscheinlichkeit und andersherum ein pcCO2>41 mmHg eine IPAH mit einer Wahrscheinlichkeit von >90% aus. Folglich betragen die Sensitivität und die Spezifität für diese beiden Grenzwerte jeweils >90%.
25 Diese Ergebnisse bedeuten, dass die Wahrscheinlichkeit einer IPAH steigt, je niedriger der pcCO2 ist. Andersherum heißt es, je höher der pcCO2 Wert ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit an einer PH-HFpEF erkrankt zu sein.
In dieser Studie konnten bei 14% der Patienten pcCO2 Werte >41 mmHg und bei 35%
der Patienten pcCO2 Werte <34 mmHg festgestellt werden. So konnte dieser Parameter in dieser Studie bei 49% der eingeschlossenen Patienten relevante diagnostische In- formationen liefern.
Korrelation des pcCO2 mit klinischen Parametern
Bei der Korrelation des pcCO2 mit den hämodynamischen Parametern des RHK erga- ben sich einige schwach korrelierende, aber statistisch signifikante Ergebnisse: pcCO2 korrelierte bei Patienten mit IPAH mit dem BMI und negativ mit dem PVR. Bei Patienten mit PH-HFpEF korrelierte pcCO2 mit dem Alter beiDiagnose sowie mit dem HZV (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Korrelation zwischen p
cCO
2und hämodynamischen Parametern
IPAH PH-HFpEF
r p-Wert r p-Wert
Alter 0.062 0.544 0.432* <0,001
BMI 0.231 0.021 0.057 0.630
6MWD 0.141 0.641 -0,022 0.846
RAP 0.063 0.586 -0,012 0.923
PAPm -0,144 0.155 -0,027 0.810
PAWP 0.051 0.638 0.033 0.766
HZV 0.182 0.147 0.296 0.028
HI 0.052 0.658 0.232 0.080
PVR -0,278 0.009 -0,203 0.105
SvO2 0.118 0.320 0.179 0.210
paO2 0.087 0.612 0.123 0.534
*signifikante Ergebnisse sind hervorgehoben
r: Korrelationskoeffizient nach Pearson; BMI: Body-Mass-Index; 6MWD: 6-Minuten-Gehstrecke; RAP: Rechtsatri- aler Druck; PAPm: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PAWP: Pulmonal arterieller Verschlussdruck ; HZV: Herzzeit- volumen; HI: Herzindex; PVR: Pulmonal vaskulärer Widerstand; SvO2: gemischtvenöse Sauerstoffsättigung; PaO2: kapillärer Sauerstoffpartialdruck
26
Diskussion
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigten die klinische Beobachtung, dass die pcCO2 Werte von IPAH Patienten niedriger sind als diejenigen von PH-HFpEF Patien- ten. So ergab sich bei IPAH Patienten ein pcCO2 Mittelwert von 33±4 mmHg und bei PH-HFpEF von 40±5 mmHg (p<0,001). Als bester Cut-off Wert zur Diskrimination der beiden Krankheitsgruppen ergab sich ein pcCO2 von 36 mmHg; darunter war die Diag- nose einer IPAH wahrscheinlicher, darüber die einer PH-HFpEF. PcCO2-Werte zwi- schen 34-41 mmHg waren diagnostisch wenig aussagekräftig. PcCO2-Werte von <34 mmHg bzw. >41 mmHg hatten hingegen eine hohe Sensitivität und Spezifität von je- weils >90% für die IPAH bzw. die PH-HFpEF. Solche pcCO2-Werte wurden bei 49% der untersuchten Patienten gemessen, sodass der pcCO2 bei etwa jedem zweiten Patienten hilfreiche diagnostische Informationen lieferte.
Auch wenn die PH-HFpEF Patienten im direkten Vergleich zu den IPAH Patienten unter einer weniger schweren PH litten, so war die PH bei diesen Patienten doch insgesamt schwer ausgeprägt mit einem mittleren TPG von 25±8 mmHg und einem mittlerem DPG von 10±8 mmHg. Daraus ist außerdem zu schließen, dass die Mehrheit der PH-HFpEF Patienten unter einer Cpc-PH litten. Die PH-HFpEF Patienten, die von einer Cpc-PH betroffen sind, können durch diese hämodynamische Konstellation, die der der IPAH ähnelt, schnell als IPAH fehldiagnostiziert werden, insbesondere wenn der PAWP im Grenzbereich liegt. Für diese Gruppe könnte der pcCO2 Wert wichtige Informationen für eine korrekte Klassifikation liefern.
Wie bereits in den vorherigen Kapiteln beschrieben, fällt eine klare Unterscheidung zwi- schen IPAH und PH-HFpEF im klinischen Alltag gelegentlich schwer.7,9,10,81 Dies liegt zum Teil an vergleichbaren Patientencharakteristika wie Alter, Geschlecht oder BMI, aber auch in der zunehmend häufig vorkommenden Cpc-PH bei HFpEF Patienten, die der hämodynamischen Konstellation einer IPAH ähnlich erscheinen kann und in der vorliegenden Studie ebenfalls bei der Mehrzahl der PH-HFpEF Patienten vorlag.4 In dieser Patientenkohorte zeigten sich nur teilweise signifikante Unterschiede zwischen den allgemeinen Patientencharakteristika. So waren die Patienten mit einer PH-HFpEF älter (69±10 vs. 47±17 Jahre; p<0,001), hatten einen höheren BMI (30±6 vs. 26±5
27 kg/m²; p<0,001) und häufiger Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus (57 vs. 19%;
p<0,001). Die Geschlechterverteilung zeigte sich allerdings bei beiden Entitäten aufsei- ten des weiblichen Geschlechts (PH-HFpEF vs. IPAH, 74 vs. 64%; p=0,101).
Eine klare Unterscheidung zwischen IPAH und PH-HFpEF ist aufgrund von unter- schiedlichen Therapien und Prognosen für die Patienten essentiell. Für die Therapie der IPAH stehen spezielle Medikamente zur Verfügung wie ERA, PDE-5-Inhibitoren oder Inhibitoren der löslichen Guanylatcyclase, für die bisher in PH-HFpEF Patienten nur neutrale, teilweise sogar negative Effekte in klinischen Studien nachgewiesen werden konnten.72-74,79
Der Ansatz der vorliegenden Studie, den pcCO2 als diagnostischen Parameter zu nut- zen, begründete sich darin, dass in einigen Studien eine Hyperventilation bei PAH Pati- enten beobachtet wurde.85,87-92 So zeigten sich bei IPAH Patienten pcCO2 Werte von etwa 31-32 mmHg, wobei der niedrige pcCO2-Wert ein unabhängiger Parameter für die Mortalität war.89,90 Mögliche Ursachen der Hyperventilation in PAH Patienten sind eine vermehrte Totraumventilation85,87 und eine gesteigerte Aktivität des sympathischen Nervensystems, die sich beispielsweise in einer erhöhten Chemosensitivität zeigt.85,88,91-94 Interessanterweise waren die pcCO2-Werte bei der überwiegenden Mehr- zahl unserer PH-HFpEF Patienten normwertig, obgleich auch diese eine schwere PH hatten. Bei dieser Patientengruppe ist die Atemregulation in Ruhe und unter Belastung bisher nicht gut untersucht. Möglicherweise spielt auch das höhere Alter der Patienten eine Rolle, zumal zumindest bei den PH-HFpEF Patienten das Alter mit dem pcCO2- Wert korreliert war. Aus kleinen Studienkohorten lässt sich allerdings, ähnlich wie bei PAH, eine erhöhte Aktivität des autonomen Nervensystems bei HFpEF Patienten ver- muten.95-97 Zusammengefasst gibt es noch keine ausreichende Erklärung der Hyper- ventilation in IPAH Patienten und es bleibt unklar, warum nicht auch bei PH-HFpEF Pa- tienten eine Hyperventilation beobachtet wird, sodass weitere pathophysiologische Un- tersuchungen erforderlich sind.
Die vorliegende Studie hat Stärken und Schwächen. Eine Stärke der Studie ist die rela- tiv große Patientenzahl mit 185 gut charakterisierten Patienten. Alle Patienten wurden der gleichen standardisierten Diagnostik inklusive RHK und BGA zugeführt und konnten so sicher und zuverlässig einer Krankheitsentität zugeordnet werden. Außerdem war
28 durch die elektronische Datenbank gewährleistet, dass die Patientendaten zuverlässig und vollständig archiviert waren.
Zu den Schwächen der Studie sei zunächst genannt, dass diese lediglich an einem Zentrum und retrospektiv durchgeführt wurde. Alle Patienten waren wegen einer schwe- ren PH zugewiesen worden. Ein „referral bias“ ist somit nicht auszuschließen. Außer- dem fehlt bisher eine prospektive Validierung der erhobenen Befunde. Eine weitere Li- mitation der Studie ist, dass sie nicht zur Erklärung der niedrigen pcCO2 Werte bei Pati- enten mit IPAH beitragen kann.
Des Weiteren ist es nicht möglich die Ergebnisse dieser Studie auf Patienten zu über- tragen, die unter Vorerkrankungen leiden, die das pcCO2 beeinflussen könnten. Dazu zählen beispielsweise Patienten mit einer schweren Adipositas oder mit strukturellen Lungenerkrankungen. Aus diesem Grund wurden diese Patienten aus der Studie aus- geschlossen.
Eine weitere mögliche Fehlerquelle liegt in der diagnostischen Klassifikation der Patien- ten basierend auf den PAWP-Messungen. Die RHK Untersuchung wurde in dieser Stu- die strikt nach den aktuellen Leitlinien durchgeführt.2 Dabei wurde der PAWP endexspi- ratorisch gemessen und der Druckaufnehmer auf mittlerem thorakalem Niveau positio- niert.1,98 Allerdings kann die alleinige endexspiratorische Messung den PAWP über- schätzen.99,100 Dieser Effekt konnte vor allem bei adipösen Patienten oder obstruktiven Lungenerkrankungen gezeigt werden100, allerdings waren Patienten mit einem BMI>40 kg/m², sowie strukturellen Lungenerkrankungen von dieser Studie ausgeschlossen. Die Tatsache, dass die PH-HFpEF Patienten dieser Studie eine PAWP von 21 mmHg und Patienten mit IPAH einen PAWP von 8 mmHg aufwiesen, weist aber darauf hin, dass durch die genannten Ausschlusskriterien diesem Effekt entgegengewirkt wurde.
Abschließend ist zu bemerken, dass es aktuell Gegenstand der Diskussion ist, ob man tatsächlich eine klare Unterscheidung zwischen diesen beiden Entitäten vornehmen kann.82-84 So wurde in verschiedenen Studien zwischen „typischer“, „atypischer“ PAH
82,83 und PH-HFpEF 84 unterschieden und der Definitionsversuch eines pathophysiologi-
29 schen Kontinuums vorgenommen. Die Validität dieser Klassifikation ist aktuell noch un- klar.
30
Zusammenfassung
In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass das pcCO2 zur Unterscheidung zwischen Patienten mit einer IPAH und einer PH-HFpEF beitragen kann. In den Untersuchungen wurden bei IPAH Patienten mittlere pcCO2 Werte von 33±4 mmHg und bei PH-HFpEF Patienten pcCO2 Werte von 40±5 mmHg festgestellt. Daraus ergaben sich Grenzwerte, die helfen könnten, zwischen diesen beiden Erkrankungen zu unterscheiden. Ein pcCO2<34 mmHg spricht mit einer Wahrscheinlichkeit von >90% für eine IPAH. Ein pcCO2 von >41 mmHg spricht wiederum mit einer Wahrscheinlichkeit von >90% für eine PH-HFpEF. Somit könnte eine einfache pcCO2 -Messung diagnostisch hilfreiche Infor- mationen zur Klassifikation einer PH liefern.
31
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