Aus dem Institut für Musikphysiologie und
Musikermedizin (IMMM) der Hochschule für Musik, Theater und Medien Hannover (HMTMH)
Pathophysiologie des Schreibkrampfs: Explorative Studie zu Aufgabenspezifität und nicht-motorischen
Symptomen
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
Vorgelegt von Ali Amouzandeh aus Rasht
Hannover 2017
Angenommen vom Senat: 18.09.2018
Präsident: Professor Dr. med. Christopher Baum
Wissenschaftliche Betreuung: Professor Dr. med. Eckart Altenmüller
1. Referent: PD Dr. med. Pawel Tacik 2. Referent: Prof. Dr. phil. Thorsten Meyer
Tag der mündlichen Prüfung: 18.09.2018
Prüfungsausschuss
Vorsitz: Prof. Dr. med. Hermann Müller-Vahl 1. Prüfer: Prof. Dr. med. Marc Ziegenbein 2. Prüfer: Prof. Dr. med. Frank Schuppert
Inhaltsverzeichnis
Seite
1. Publikation 4
Ali Amouzandeh, Michael Grossbach, Joachim Hermsdörfer and Eckart Altenmüller. Pathophysiology of writer’s cramp: an exploratory study on task- specificity and non-motor symptoms using an extended fine-motor testing battery. Journal of Clinical Movement Disorders 2017 4:13.
https://doi.org/10.1186/s40734-017-0060-4.
2. Zusammenfassung 14
2.1 Einleitung 14
2.2 Methoden 15
2.3 Ergebnisse 17
2.4 Diskussion 17
2.5 Kurzzusammenfassung 18
2.6 Referenzen 19
3. Lebenslauf 23
4. Danksagung 25
5. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 6 und 7 PromO 26
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1. Publikation
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2. Zusammenfassung
2.1 Einleitung:
Dystonien sind eine heterogene Krankheitsgruppe aus dem Bereich der extrapyramidal-motorischen Störungen, welche klinisch durch anhaltende, unwillkürliche Muskelkontraktionen und -verkrampfungen imponieren und somit zu abnormen Haltungen und Fehlstellungen führen [1]. Die fokale Dystonie (FD) ist die häufigste Unterart der Dystonie und betrifft umschriebene Körperregionen. Einer neueren Klassifikation zufolge kann der Schreibkrampf (SK, auch Graphospasmus) den sporadischen FD zugeordnet werden [2].
Der SK ist die häufigste aufgabenspezifische Bewegungsstörung. Sie macht sich klinisch bemerkbar durch abnorme Fehlstellung der Hand und unwillkürliche Kontraktionen zahlreicher Handmuskeln während des Schreibens [3]. Ein häufiges Frühsymptom des SK ist die erhöhte Druckausübung auf das Schreibinstrument, die sogenannte Griffkraft (GK). Im Rahmen des Krankheitsprozesses wird die Schrift der Betroffenen unleserlich und etwa die Hälfte der Patienten mit einfachen Verkrampfungen entwickeln zusätzliche dystone Verkrampfungen bei Ausführung anderer Aufgaben. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 38 Jahren [4], nach neuester Studienlage liegt die Prävalenz bei 6.9/100.000 [5].
Bezüglich der Pathophysiologie der FD sind drei wesentliche Störungen im zentralen Nervensystem anzunehmen. Zum einen spielt die fehlende kontralaterale Hemmung eine wichtige Rolle, wodurch exzessive Bewegungen und Kokontraktionen von antagonistischen Muskeln entstehen [3]. Auch trägt die Fehlverarbeitung mit Ausweitung und Überlappung somatosensorischer rezeptiver Felder im Sinne einer maladaptiven neuronalen Plastizität zur FD bei [6]. Darüber hinaus wird auch von einer abnormalen sensomotorischen Signalweiterleitung von peripheren Afferenzen in das zentrale Nervensystem ausgegangen [7]. Weiterhin konnten auch psychologische Trigger festgestellt werden [8], ebenso wie genetisch prädisponierende Faktoren [2], sodass zusammenfassend von einer multifaktoriellen Genese der FD ausgegangen werden muss.
Zu den therapeutischen Optionen zählen unter anderem die lokale Injektion von Botulinum Toxin (BT), orale Medikation mit Trihexyphenidyl (THX), Retraining und ergonomische Anpassung des Schreibinstruments [9].
Aktuell wird ausführlich und kontrovers insbesondere die Aufgabenspezifität der FD diskutiert, eine Übersichtsarbeit hierzu findet sich bei Pirio Richardson et al. [10]. Klinisch wurden bereits Übergangsformen zwischen einfachem, dystonem und gar multifokalem SK beschrieben [11],
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zudem konnten zusätzlich motorische Beeinträchtigungen in anderen Bewegungen als Schreiben bei SK-Patienten festgestellt werden [12]. Auch zeigten sich solche sekundäre motorische Beeinträchtigungen bei Patienten mit Musikerdystonie (MD), einer weiteren Unterart der FD [13].
Eine vorangegangene Studie mit ähnlicher Methodik wie in der vorliegenden Arbeit konnte keine sekundären motorischen Störungen bei MD-Patienten feststellen [14]. Das grundlegende Ziel der vorliegenden Arbeit ist nun festzustellen, ob eine Ausbreitung von Symptomen des SK auf andere motorische Aufgaben dargestellt werden kann oder der SK rein aufgabenspezifisch ist.
Zusätzlich beabsichtigen wir in dieser Arbeit psychologische Ursachen als mögliche Triggerfaktoren beim SK zu ermitteln. Zuletzt konnten Ioannou et al. darstellen, dass 56% aller Patienten mit MD auch psychiatrisch komorbide sind und insbesondere an Angst- und Zwangsstörungen leiden [15], welche als Triggerfaktor wirken können [16]. Wir versuchen mit dieser Arbeit zu ergründen, ob Ängstlichkeit, Perfektionismus und andere psychologische Symptome auch bei SK-Patienten vorliegen und gar als Triggerfaktoren agieren, wodurch sich neue therapeutische Implikationen ergeben würden.
Bestandteil der vorliegenden Arbeit ist ein Projekt, aus welchem eine englischsprachige Publikation resultierte. Um pathophysiologische Merkmale des SK genauer zu klassifizieren erfolgten epidemiologische, sowie fein- und grobmotorische Untersuchungen und eine Schriftbildanalyse.
Das Projekt wurde am Institut für Musikphysiologie und Musikermedizin in Hannover (IMMM) unter Leitung von Prof. Dr. med. E. Altenmüller durchgeführt. Im Folgenden werden kurz Methoden & Ergebnisse, Diskussion, eine Kurzzusammenfassung, sowie der Eigenanteil des Promovenden dargestellt.
2.2 Methoden:
15 SK-Patienten, allesamt rekrutiert im Institut für Musikphysiologie und Musiker-Medizin, nahmen an dieser Studie teil. Anschließend wurden gesunde Probanden ohne fokal-neurologische Defizite mobilisiert, welche bezüglich Geschlecht, Alter und Händigkeit mit den Patienten übereinstimmten. Da wir eine möglichst homogene Population anstrebten, schlossen wir einen linkshändigen Patienten von der Studie aus und untersuchten somit ausschließlich 14 rechtshändige SK-Patienten. Acht der 14 Patienten waren Amateurmusiker, von denen 5 teilweise Beschwerden nach längerem Instrumentalspiel angaben; keiner der inkludierten Patienten litt an einer MD.
Zehn Patienten erhielten zur Therapie BT-Injektionen, teilweise in Kombination mit THX und/oder Retraining. In allen Fällen erfolgte die letzte Behandlung mit BT über 6 Monaten vor Teilnahme an der vorliegenden Studie, sodass ein direkter klinischer Effekt der Medikation auf die
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Studienergebnisse ausgeschlossen werden kann [17]. Drei Patienten wurden mit einer Kombinationstherapie aus THX und Retraining behandelt, während ein Patient ausschließlich mit Retraining therapiert wurde. Alle Patienten profitierten von ihrer Therapie und waren in einem stabilen Zustand des SK.
Wir erfassten nicht-motorische Symptome wie Persönlichkeitsakzentuierungen durch das NEO- Fünf-Faktoren-Inventar (NEO-FFI) [18] mit standardisierten psychologischen Fragebögen. Zudem ermittelten wir mittels der Arm Dystonia Disability Scale [19] Beeinträchtigungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens. Zur Unterscheidung von temporären und anhaltenden Angstzuständen nutzten wir das State-Trait Anxiety-Inventar (STAI) [20].
Die motorischen Fähigkeiten der Patienten wurden mittels 3 verschiedener Testbatterien untersucht.
Initial erfolgten die Computer-unterstützten Tests der Wiener Motorischen Leistungsserie (WML, https://www.schuhfried.com/test/MLS), einer Testbatterie, welche seit über 30 Jahren der Ermittlung feinmotorischer Fähigkeiten im Bereich der klinischen Neurophysiologie dient. Die Testbatterie lässt sich in 17 verschiedene feinmotorische Teilaufgaben unterteilen, welche allesamt alltäglichen motorischen Aktivitäten ähneln. Bis auf wenige Ausnahmen wurden die Teilaufgaben zunächst mit der dominanten (rechten) Hand und anschließend mit der nicht-dominanten (linken Hand) ausgeführt. Je nach Teilaufgabe wurden die Zeit zur Vervollständigung der Aufgabe und die Fehlerzahl ermittelt.
In der zweiten Testbatterie wurde anschließend das Schriftbild (SB) analysiert mit Hilfe eines digitalen Schreibbretts, welches bereits in mehreren Studien zum SK eingesetzt wurde [21]. Die Testpersonen schrieben mit einem digitalen, druckempfindlichen Stift, wodurch Bewegungsanalysen mit Bestimmung von ausgeübtem Druck auf das Schreibbrett, Schreibgeschwindigkeit und -fluss erfolgen konnten.
Mittels einer Fingerkraftmesseinheit untersuchten wir abschließend in der dritten Testbatterie die GK, welche ebenso in verschiedenen Studien zum SK ermittelt wurde [22]. Alle Testpersonen wurden instruiert, lediglich Daumen und Mittelfinger mit der zunächst dominanten und anschließend nicht-dominanten Hand zum Anheben der Fingerkraftmesseinheit zu nutzen, während die Kraftanwendung bei der Ausführung der Aufgabe ermittelt wurde.
Die statistische Auswertung der psychologischen Fragebögen erfolgte mit dem Wilcoxon- Vorzeichen-Rang-Test. Zur Ermittlung von Unterschieden der motorischen Fähigkeiten zwischen SK-Patienten und Probanden wurden die Ergebnisse der Testbatterien für die dominante und nicht-
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dominante Hand verglichen. Wir verwendeten zur Bestimmung der Aufgabenspezifität Random Forests (RF) als Klassifikationsverfahren [23]. Hierbei wurden durch Entscheidungsbäume alle Parameter darauf untersucht, ob sie sich dazu eignen, Patienten von Probanden zu unterscheiden.
Diese Methode lieferte korrekte und inkorrekte Algorithmen zur Klassifikation von Patienten und Probanden. Der Vorteil dieser Methode besteht darin, komplexe Interaktionen selbst in kleineren Populationen zu erfassen, während ebenda statistische Methoden des allgemeinen linearen Modells versagen.
2.3 Ergebnisse:
Um Merkmale zu identifizieren, welche Patienten und Probanden korrekt unterscheiden, entstanden RF mit Einbeziehung sämtlicher Daten der motorischen Testbatterien. Durch die Parameter der SB- Analyse konnten 100% aller Patienten und 86% aller Probanden korrekt und signifikant ermittelt werden (p < 0.05). Hierbei stellten sich die Gesamtdauer des Schreibens, sowie die vertikale Schreibfrequenz als wichtigste Parameter dar, um Patienten von Probanden zu differenzieren. Nach Ausschluss der SB-Daten ergab sich ein Rückgang der korrekten Klassifikation auf 57 % aller Patienten und 71 % aller Probanden (p > 0.05). Weder die Parameter der WML- und der GK- Testung, noch die psychologischen Fragebögen konnten Patienten von Probanden korrekt unterscheiden. Jedoch zeigten sich signifikante Unterschiede im STAI, SK-Patienten hatten ein erhöhtes temporäres und anhaltendes Angstniveau (p = 0.02).
2.4 Diskussion:
Abgesehen von der SB-Testung konnten wir in den motorischen Testbatterien keine Unterschiede zwischen Patienten und Probanden feststellen. Besonderem Augenmerk galt jenen Subtests, die dem Schreibvorgang ähneln, da auch bewegungsspezifische, sekundäre motorische Beeinträchtigungen der FD diskutiert werden [24], doch auch für solche fanden sich keine Hinweise in unserer Population. In der SB-Testung konnten am besten die Gesamtdauer des Schreibens, sowie die vertikale Schreibfrequenz Patienten von Probanden unterscheiden, was sicherlich dadurch zu erklären ist, dass SK-Patienten vermehrt Schwierigkeiten haben, die SB-Testung auszuführen. Das Fehlen von weiteren Variablen zur Unterscheidung von Patienten und Probanden erklären wir durch eine ausgewiesene Aufgabenspezifität unserer SK-Patienten, was die Ergebnisse von Schneider et al. [25] unterstützt, welche eine ähnliche Methodik wie die vorliegende Studie nutzten.
Jedoch ergeben sich trotz des stabilen Zustands der rekrutierten Patienten einige Faktoren, die zu einer möglichen Heterogenität unserer Population beigetragen haben könnten. Acht von 14 Patienten waren Amateurmusiker und trotz fehlenden Hinweisen für MD gaben 5 der 8
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Amateurmusiker auch teilweise Beschwerden nach längerem Instrumentalspiel an. Folglich muss Instrumentalspiel als möglicher Umwelt- und Triggerfaktor des SK in unserer Population diskutiert werden [26, 27]. Darüber hinaus beträgt die Krankheitsdauer bei 12 von 14 Patienten über 4 Jahre, sodass auch eine Adaptation des Schreibstils als Umwelt- und Triggerfaktor eine Rolle spielen kann.
Zudem werden 8 von 14 Patienten mit einer Kombination von mindestens zwei therapeutischen Optionen gut und effektiv behandelt, wodurch sich teilweise auch das Fehlen von sekundären motorischen Beeinträchtigungen in unserer Population erklären lässt. Zukünftige Studien sollten daher insbesondere nicht-therapierte SK-Patienten in frühen Krankheitsstadien untersuchen.
Wir konnten feststellen, dass unsere SK-Patienten ein erhöhtes temporäres und anhaltendes Angstniveau hatten im Vergleich zu gesunden Probanden, während sich die Persönlichkeitsakzentuierungen in beiden Kohorten nicht unterschieden. Auch eine korrekte Unterscheidung von Patienten und Probanden mittels RF gelang nicht aufgrund der psychologischen Fragebögen, sodass wir derzeit aufgrund unserer Daten keinen sicheren Zusammenhang zwischen nicht-motorischen und motorischen Symptomen feststellen können. Zwar konnten Ioannou et al. eine solche Relation bei MD-Patienten detektieren [15], doch kann dies durch den hohen Leistungsdruck, der repetitiven Beanspruchung und Professionalität bei Musikern erklärt werden; allesamt Faktoren, die sicherlich nicht so stark ausgeprägt sind bei SK-Patienten. Da die Ergebnisse unserer Population demnach verschiedene Ätiologien von SK und MD suggerieren und letztere bereits früher diskutiert wurden [28, 29], regen wir an, unsere Daten mit einer größeren Population zu verifizieren. Trotz alledem dürfen psychodynamische Entwicklungen, psychoreaktive Aspekte und insbesondere der Einfluss der Erkrankung auf Aktivitäten des täglichen Lebens und Lebensqualität bei SK-Patienten nicht vernachlässigt werden, auch da eine Häufung psychiatrischer Komorbiditäten bei FD nachgewiesen werden konnten [30]. Wir empfehlen daher im klinischen Alltag regelmäßige Erhebung detaillierter Anamnesen und des psychopathologischen Befunds bei allen SK-Patienten.
2.5 Kurzzusammenfassung:
Der SK zählt zu den sporadischen FD und ist die häufigste aufgabenspezifische Bewegungsstörung, welche sich klinisch bemerkbar macht durch abnorme Fehlstellung der Hand und unwillkürliche Kontraktionen zahlreicher Handmuskeln während des Schreibens. Aktuell wird ausführlich und kontrovers die Aufgabenspezifität der FD diskutiert, das grundlegende Ziel der vorliegenden Arbeit ist festzustellen, ob eine Ausbreitung von Symptomen des SK auf andere motorische Aufgaben dargestellt werden kann oder der SK rein aufgabenspezifisch ist. Zusätzlich beabsichtigen wir in
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dieser Arbeit mögliche psychologische Symptome als Triggerfaktoren des SK zu detektieren, da mehrere Studien psychiatrische Komorbiditäten bei FD nachweisen konnten.
Um pathophysiologischen Merkmale des SK genauer zu klassifizieren, erfolgten epidemiologische, sowie ausführliche fein- und grobmotorische Untersuchungen und eine Schriftbildanalyse bei 15 Patienten. RF wurden angewandt, um Parameter zu detektieren, welche Patienten von Probanden differenzieren konnten.
Lediglich durch die Gesamtdauer des Schreibens und die vertikale Schreibfrequenz konnten Patienten von Probanden unterschieden werden, sodass eine ausgewiesene Aufgabenspezifität in unserer Population angenommen werden muss. Daher schlagen wir vor, dass in Zukunft ähnliche Studien mit größeren Populationen durchgeführt werden sollten und insbesondere nicht-therapierte SK-Patienten in frühen Krankheitsstadien ohne klinische Hinweise auf sekundäre motorische Beeinträchtigungen untersuchen sollten, um unsere Ergebnisse zu verifizieren.
Der Promovend war für die gesamte Konzeption, Organisation und Durchführung des Projektes verantwortlich. Er war maßgeblich an der Konzeption der Fragebögen, der Gestaltung des Untersuchungsablaufes, der Durchführung der klinischen Untersuchungen und deren Auswertung beteiligt. An der statistischen Auswertung war er beteiligt und ist Erstautor der entstandenen englischsprachigen Publikation: Ali Amouzandeh, Michael Grossbach, Joachim Hermsdörfer and Eckart Altenmüller. Pathophysiology of writer’s cramp: an exploratory study on task-specificity and non-motor symptoms using an extended fine-motor testing battery. Journal of Clinical Movement Disorders 2017 4:13. https://doi.org/10.1186/s40734-017-0060-4.
Abkürzungen: Botulinum Toxin (BT); Fokale Dystonie (FD); Griffkraft (GK); Musikerdystonie (MD); NEO-Fünf-Faktoren-Inventar (NEO-FFI); Random Forests (RF); Schreibkrampf (SK);
Schriftbild (SB); State-Trait Anxiety-Inventar (STAI); Trihexyphenidyl (THX); Wiener Motorischen Leistungsserie (WML)
2.6 Referenzen:
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4. Danksagung
Mein Dank gilt zunächst meinem Doktorvater und Betreuer, Prof. Dr. med. E. Altenmüller. Seine wissenschaftliche und menschliche Unterstützung hat mich über die Jahre unserer Zusammenarbeit sehr geprägt, ohne ihn wäre ich heute sicherlich nicht der Mensch, der ich geworden bin. Besonders danken möchte ich auch Dr. M. Großbach für seine stets hilfsbereite Art und unsere unzähligen, ergebnisreichen Diskussionen. Ferner möchte ich Prof. Dr. J. Hermsdörfer einen Dank aussprechen für die gute langjährige Zusammenarbeit.
Ganz herzlich danke ich meinen Eltern, die mich zu jeder Zeit fortwährend und uneingeschränkt unterstützt haben. Auch gilt ein besonderer Dank meiner Ehefrau für ihr liebesvolles Wesen und ihre Geduld.
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5. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 6 und 7 PromO
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel: „Pathophysiologie des Schreibkrampfs: Explorative Studie zu Aufgabenspezifität und nicht-motorischen Symptomen“ im Institut für Musikphysiologie und Musiker-Medizin der Hochschule für Musik, Theater und Medien Hannover unter der Betreuung von Prof. Dr. med. Eckart Altenmüller mit der Unterstützung durch Dr. Michael Großbach, Prof. Dr.
Joachim Hermsdörfer und Prof. Dr. med. Eckart Altenmüller ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegende Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht.
Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation wurden im Publikationsorgan „Journal of Clinical Movement Disorders“ veröffentlicht.
Berlin, den 28.09.2018 _______________________
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