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Studienbericht
“GET.ON ACTonPain”
(Studienname von “HelloBetter ratiopharm chronischer Schmerz”)
Bezeichnung der klinischen Studie:
Wirksamkeitsstudie des Online Trainings “HelloBetter ratiopharm chronischer Schmerz”
(Studienname: GET.ON ACTonPain) bei Menschen mit chronischen Schmerzen: Ergebnisse einer dreiarmigen randomisiert kontrollierten Studie.
Studienprodukt:
- GET.ON ACTonPain-begleitet (Studienname von “HelloBetter ratiopharm chronischer Schmerz”)
- GET.ON ACTonPain-unbegleitet Art der klinischen Studie:
Eine dreiarmige randomisiert, kontrollierte Studie mit 302 PatientInnen und einem Erhebungszeitraum von 9 Wochen.
Name und Kontaktangaben des Sponsors oder des Vertreters des Sponsors:
Haushaltsmittel, keine fremden Finanzmittel (Budget des Studienleiters):
Herr PD Dr. Harald Baumeister, Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie, Medizinische Fakultät, Universität Freiburg, Engelbergerstr. 41, 79085 Freiburg,
Deutschland
Private Gelder (Stiftungen, Studiengesellschaften etc.):
Wissenschaftliche Gesellschaft Freiburg, Löwenstr. 16, 79098 Freiburg, Deutschland Identifizierung des Studienplans:
DRKS00006183 Studienleiter:
Herr PD Dr. Harald Baumeister, Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie, Medizinische Fakultät, Universität Freiburg
Ethikvotum:
Positives Votum/Zustimmende Bewertung durch die Ethik-Kommission der Albert-Ludwigs- Universität Freiburg (Ethikkommissions Vorlage-Nr.: 387/14)
Datum des Berichts:
Februar 2021
Verfasser des Berichts:
Dr. Victor Stephani, Mathias Harrer, Marie Feiler, Hannah Groos, Dr. Alena Rentsch, Dr.
David Daniel Ebert
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Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung 4
a) Bezeichnung der klinischen Studie 4
b) Einleitung 4
c) Zweck der klinischen Studie 4
d) Beschreibung der Population für die klinische Studie 5
e) Verfahren in der klinischen Studie 5
f) Ergebnisse der Studie 5
g) Schlussfolgerung 5
h) Datum des Beginns der klinischen Studie 5
i) Datum des Abschlusses der klinischen Studie 6
2. Einleitung 7
3. Studienprodukt 9
a.) Beschreibung des Studienprodukts 9
1) Funktionen 9
2) Art der Begleitung bei ACTonPain-begleitet 10 3) Für den DiGA Fasttrack beantragte Intervention 12
b) Vorgesehene Verwendung 12
c) Frühere vorgesehene Verwendung und Indikationen 13
d) Änderungen während der klinischen Studie 13
4. Klinischer Studienplan 13
a) Zielstellungen 13
b) Design 13
1) Typ der klinischen Studie 13
2) Endpunkte der klinischen Studie 14
3) Kontrollgruppe 15
c) Ethische Erwägungen 16
d) Qualitätssicherung der Daten 16
e) Population der Versuchspersonen für die klinische Studie 16
1) Ein-und Ausschlusskriterien 16
2) Stichprobengröße 17
f) Behandlung und Zuordnung 17
g) Nachuntersuchungen 17
h) Statistische Analyse 17
1) Hypothese 17
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2) Berechnung der Stichprobengröße 17
4) Zusätzliche Analysen 20
5. Ergebnisse 22
a) Datum des Beginns der klinischen Studie 22
b) Datum des Studienabschlusses 22
c) Verfügbarkeit von Versuchspersonen und Studienprodukt 22 d) Demografische Angaben zu den Versuchspersonen 22 e) Studienprotokoll und Angaben zur Einhaltung des Studienplans 23
f) Analysen zum Studienprodukt 25
6. Diskussion und Gesamt-Schlussfolgerungen 41
a) Ergebnisse zur klinischen Leistungsfähigkeit, Wirksamkeit und Sicherheit 41
b) Eine Bewertung von Risiken und Nutzen 42
1) Allgemein 42
2) Einfluss der menschlichen Komponente bei ACTonPain-begleitet 42 c) Diskussion der klinischen Relevanz und Bedeutung der Ergebnisse 44 1) Psychologische Behandlung von Chronischen Schmerzen 44 2) Relative Effektivität der Intervention im Vergleich zu den am besten
evaluierten psychologischen Therapien die derzeit in der Versorgung
eingesetzt werden 45
3) Zusammenfassende Beurteilung der klinischen Relevanz 48 d) Besonderer Nutzen, besondere Vorsichtsmaßnahmen (Risikogruppen) 48 e) Folgerungen für die Durchführung zukünftiger klinischer Studien 49
f) Einschränkungen der klinischen Studie 49
7. Abkürzungen und Definitionen 51
8. Ethische Gesichtspunkte 52
a) Bestätigung - Studienplan durch Ethikkommission (EK) überprüft 52
b) Konsultierte EK 52
9. Studienleiter und Verwaltungsstruktur der Studie 52
a) Organisation der klinischen Studie 52
b) Studienleiter 52
c) Externe Organisationen 52
d) Sponsor oder Vertreter des Sponsors 52
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1. Zusammenfassung
a) Bezeichnung der klinischen Studie
Wirksamkeit des Online-Therapiekurses HelloBetter ratiopharm chronische Schmerzen (damals unter dem Namen “ACTonPain”) bei Menschen mit chronischen Schmerzen.
Ergebnisse einer dreiarmigen randomisierten, kontrollierten Studie.
b) Einleitung
Laut Schätzungen einer repräsentativen Studie, leiden in Deutschland 20 Millionen Menschen unter ständig oder häufig auftretenden Schmerzen. Wiederkehrende Schmerzen führen bei über 2 Millionen Menschen zu körperlichen, psychischen und sozialen Beeinträchtigungen.
Betroffene von chronischen Schmerzstörungen schildern in der Regel eine lange Vorgeschichte mit zahlreichen medizinischen Maßnahmen und erfolglosen Therapieversuchen. Dabei ist eine Heilung von chronischen Schmerzen vielfach nicht möglich.
Bezüglich der seelischen Gesundheit, stellt chronischer Schmerz immer eine starke psychische Belastung dar, so dass aktuelle Therapiekonzepte eine gleichzeitige Berücksichtigung biologischer und psychosozialer Variablen und deren Wechselwirkung in den Fokus rücken.
So sind neben der Behebung ursächlicher und aufrechterhaltender Faktoren, die Ausrichtung der Therapie auf die Lebensqualität und die Reduktion psychischer Komorbiditäten wesentliche Therapieziele.
ACTonPain ist ein internetbasiertes Training, dass die Bewältigung und Akzeptanz chronischer Schmerzzustände in den Vordergrund stellt. Konkret bedeutet dies für Betroffene, trotz oder mit Schmerzen eine aktive und bewusste Lebensgestaltung anzustreben, sowie persönliche Werte und Ziele zu verfolgen. Basierend auf einer modernen Form der kognitiven Verhaltenstherapie, kombiniert das Training achtsamkeits- und akzeptanzbasierten Strategien mit dem Ziel die Schmerzbeeinträchtigung zu reduzieren, Lebensqualität und Wohlbefinden zu steigern und Symptome psychischer Belastung zu reduzieren.
c) Zweck der klinischen Studie
Nachweis der Wirksamkeit des webbasierten Trainings ACTonPain.
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d) Beschreibung der Population für die klinische Studie
In der Studie wurden 302 PatientInnen eingeschlossen. Die untersuchte Population in der Studie waren Menschen mit chronischen Schmerzen (> 6 Monate) und substantieller Schmerzbeeinträchtigung.
e) Verfahren in der klinischen Studie
Eine randomisiert-kontrollierte Studie mit parallelem Design und einer Wartelisten- Kontrollgruppe. Der Interventionsarm erhielt das Training HelloBetter ratiopharm chronischer Schmerz. Die Kontrollgruppe erhielt nach Beendigung der Messerhebung Zugang zur Intervention.
f) Ergebnisse der Studie
Die IG zeigte im Vergleich zur KG in der ITT-Auswertung eine signifikant (𝑝 < 0.001) geringere Schmerzbeeinträchtigung mit einem mittelstarken Effekt bezüglich des konfirmatorischen Endpunktes zum Postmesszeitpunkt (9 Wochen nach der Randomisierung, T1) (d = -0.66).
Ferner zeigte sich in explorativen Analysen für zahlreiche sekundäre Zielparameter signifikante Überlegenheit der Interventionsgruppen zur Kontrollgruppe (u.A. geringere Schmerzintensität, geringere Depressivität, geringere Ängste, höhere Schmerzakzeptanz).
Damit wurde nachgewiesen, dass ACTonPain ein wirksames Training in der Behandlung von Menschen mit chronischen Schmerzen ist.
Die Zufriedenheit der Teilnehmenden mit dem Training war zudem hoch und es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.
g) Schlussfolgerung
Es wurde nachgewiesen, dass ACTonPain ein wirksames Online-Training in der Behandlung von Menschen mit chronischen Schmerzen ist.
h) Datum des Beginns der klinischen Studie
06.10.2014
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i) Datum des Abschlusses der klinischen Studie
29.02.2016
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2. Einleitung
Laut Befragung einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe in Deutschland leiden 2,3 % der Menschen unter chronischen Schmerzen, die zu körperlichen, psychischen und sozialen Beeinträchtigungen (Schmerzkrankheit) führen (Häuser et. al, 2013). Chronische Schmerzen treten häufig komorbid mit psychischen Erkrankungen, wie zum Beispiel Angststörungen und depressiven Störungen auf, welche den Krankheitsverlauf weiter verschlechtern (Lerman et al, 2015, Schmahl et al., 2017).
Häuser W, Schmutzer G, Hinz A, Hilbert A, Brähler E. Prävalenz chronischer Schmerzen in Deutschland.
Der Schmerz 2013 Jan 17;27(1):46-55.
Lerman SF, Rudich Z, Brill S, Shalev H, Shahar G. Longitudinal associations between depression, anxiety, pain, and pain-related disability in chronic pain patients. Psychosomatic medicine 2015;77(3): 333-41.
PMID: 25849129
Schmahl C, Bär KJ. Psychopathologie und Schmerz. In: Kröner-Herwig B, Frettlöh J, Klinger R, Nilges P, editors. Schmerzpsychotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer; 2017. p. 687-698.
Als chronische Schmerzen werden Schmerzen bezeichnet, die seit mindestens drei Monaten wiederkehrend auftreten. Das Ausmaß der Beeinträchtigung kann nicht ausreichend durch eine organische Ursache, einen erkennbaren peripheren schmerzauslösenden Reiz oder Gewebeschädigung erklärt werden. Das chronische Schmerzerleben muss deswegen als eigenständiges Krankheitssyndrom betrachtet werden, das sich von der ursprünglich zugrunde liegenden somatischen Störung abgekoppelt hat.
Häuser W, Schmutzer G, Hinz A, Hilbert A, Brähler E. Prävalenz chronischer Schmerzen in Deutschland.
Der Schmerz 2013 Jan 17;27(1):46-55.
PatientInnen mit chronischen Schmerzen stellen eine heterogene Gruppe dar. Sowohl die Entstehung, Symptomatik als auch der Verlauf unterscheiden sich zwischen Betroffenen.
Während die Ursachen vielfältig sind, teilen Betroffene die Erfahrung, dass sie den anhaltenden Schmerz trotz einer oftmals langen Behandlungsgeschichte und hohen Anzahl von Behandlungsversuchen kaum kontrollieren können, was zu belastenden Veränderungen im Denken, Fühlen und Verhalten führt. So werden körperliche Aktivitäten häufig ebenso vermieden, wie soziale Verabredungen. Dysfunktionale Denkmuster, eine Überbewertung der Schmerzwahrnehmung, sowie eine zunehmende Verschlechterung der Stimmung führen zu einer Chronifizierung der Schmerzen. Nicht nur das Wohlbefinden der Betroffenen ist stark beeinträchtigt, auch die Berufsfähigkeit und die soziale Situation leiden darunter (Kröner- Herwig, 2018). Dabei stellt die psychische und soziale Beeinträchtigung der eigenen Funktionsfähigkeit einen zentralen Punkt der Schmerzchronifizierung dar.
Schmerzbeeinträchtigung (“Disability”) wird daher als eine eigene Dimension angesehen, die
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weitgehend unabhängig vom Ausmaß der Schmerzen und der objektivierbaren körperlichen Beeinträchtigung (“Impairment”) ist (Nagel et al., 2012).
Kröner-Herwig B. Chronischer Schmerz. In: Margraf J, Schneider S, editors. Lehrbuch der Verhaltenstherapie, Band 2. Berlin, Heidelberg: Springer; 2018. p. 261-275.
Nagel B, Pfingsten M, Lindena G, Nilges P. Deutscher Schmerz-Fragebogen–Handbuch, Überarbeitung:
Version 2012.2. Deutsche Schmerzgesellschaft eV; 2012.
Das von den meisten ExpertInnen geteilte Störungsmodell geht davon aus, dass chronischer Schmerz prinzipiell ein multifaktorielles Geschehen ist, an dem biologische, psychologische und soziale Faktoren beteiligt sind (Kröner-Herwig, 2018). In der modernen Schmerztherapie geht es daher nicht mehr um eine Trennung in „körperlich“ oder „psychisch/ seelisch“
verursachte Schmerzen, sondern vielmehr um eine ganzheitliche Betrachtung des Schmerzgeschehens. Entsprechend diesem theoretischen Hintergrund erfolgt die Schmerzbehandlung idealerweise interdisziplinär und multiprofessionell (Arnold et al., 2014).
Ziel einer multimodalen Schmerztherapie ist daher neben der Schmerzlinderung und der Förderung eines biopsychosozialen Krankheitsverständnisses die Verbesserung der objektiven und subjektiven Funktionsfähigkeit (Arnold et al., 2014). Psychotherapeutische Maßnahmen spielen hierbei eine wesentliche Rolle und umfassen in der Regel Entspannungstechniken, Selbstbeobachtung, Aktivitätenaufbau, sowie Veränderung dysfunktionaler Kognitionen und Verhaltensweisen (Kröner-Herwig, 2018).
Kröner-Herwig B. Chronischer Schmerz. In: Margraf J, Schneider S, editors. Lehrbuch der Verhaltenstherapie, Band 2. Berlin, Heidelberg: Springer; 2018. p. 261-275.
Arnold B, Brinkschmidt T, Casser HR, Diezemann . Multimodale Schmerztherapie für die Behandlung chronischer Schmerzsyndrome. Der Schmerz 2014;28(5):459-72.
Gemäß der Leitlinie Chronischer Schmerz wird unter Einbezug von PatientInnenzielen ein individueller Behandlungsplan erstellt. Dieser Behandlungsplan bezieht sich auf die Schmerzlinderung, Verbesserung von Lebensqualität, Funktionsfähigkeit, Stimmung, private, berufliche und soziale Partizipation sowie Reduktion des Analgetikakonsums (Becker et al., 2015). Es wird insbesondere darauf hingewiesen, dass sich die “Ausrichtung der Therapie auf die Lebensqualität des Patienten, nicht an Schmerzintensität” orientiert (Becker et al., 2015).
Becker A, Becker M, Engeser P. DEGAM S1-Handlungsempfehlung Chronischer Schmerz; 2015.
(Chronischer Schmerz AWMF-Registernr. 053/036). Online verfügbar unter:
https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/053-036l_S1_Chronischer_Schmerz_2013-10- abgelaufen.pdf (zuletzt abgerufen am 23.03.2021).
Laut Kröner-Herwig & Lautenbacher (2011) gilt die subjektive Beeinträchtigung von Schmerzen als Indikatorvariable der psychologischen Schmerztherapie. Während die PatientInnen durch die Therapie eine bedeutsame Minderung der Beeinträchtigung und Steigerung der Lebensqualität erfahren können, ist es gleichzeitig möglich, dass PatientInnen
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verbleibende Restschmerzen, im Extremfall sogar eine unveränderte Schmerzintensität erleben. So fassen die Autoren Kröner-Herwig und Lautenbacher diesen Sachverhalt wie folgt zusammen: “Es besteht unter den meisten Schmerztherapeuten Konsens, dass
“Beeinträchtigung” als die Kernvariable des Therapieoutcomes gelten kann” (S.312, Kröner- Herwig & Lautenbacher, 2011). Dabei halten sie fest, dass die schmerzbedingte Beeinträchtigung anhand von Selbstbeurteilungsfragebögen erfasst wird und somit ein subjektiver Kennwert ist.
Kröner-Herwig B, Lautenbacher S. Schmerzmessung und klinische Diagnostik. In: Kröner-Herwig B, Frettlöh J, Klinger R, Nilges P, editors. Schmerzpsychotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. p.295- 318.
3. Studienprodukt
a.) Beschreibung des Studienprodukts
ACTonPain ist ein webbasiertes Training zur Reduktion der Schmerzbeeinträchtigung für Menschen mit chronischen Schmerzen.
Das Online-Training basiert auf einer modernen Form der kognitiven Verhaltenstherapie und kombiniert diese mit achtsamkeits- und akzeptanzbasierten Strategien. Diese Therapieform stellt die Bewältigung und Akzeptanz chronischer Schmerzzustände in den Vordergrund und befähigt die Nutzenden so, eine annehmende und flexible Haltung im Umgang mit den Schmerzen zu erlernen.
Das Training besitzt einen modularen Aufbau und besteht aus sieben verschiedenen, Einheiten, die flexibel in den Alltag eingebunden werden können. Die verschiedenen Einheiten des Trainings decken eine Fülle von Themen ab, wie zum Beispiel “Unterscheidung von Schmerzarten”, “Gedanken beobachten”, “Eigene Werte leben” oder die “Stärkung des Selbstbilds”.
Die Trainingseinheiten bestehen aus anschaulich und interaktiv gestalteten Texten, Videos und Audios, die durch praktische Übungen ergänzt werden.
1) Funktionen
● Informationen: Jede Trainingseinheit enthält psychoedukative Informationen zum Thema Schmerz und Übungen zur Verbesserung der Schmerzbewältigung. Die Inhalte werden interaktiv per Video, Audio oder Text vermittelt.
● Übungen: Mit Hilfe verschiedener praktischer Übungen werden die Teilnehmenden angeregt über ihre eigene Situation zu reflektieren, Veränderungen im Denken und
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Handeln zu erproben, sowie Erlerntes in den Alltag zu übertragen. In jeder Lektion wird eine Achtsamkeitsübung vorgestellt.
● Achtsamkeitstagebuch: Die Teilnehmenden führen ein digitales Achtsamkeitstagebuch, um bewusster mit Gedanken und Gefühlen im Alltag umzugehen und eine Distanzierung zu negativen Gefühlen und Schmerzen zu schaffen.
● Weitere Eintragungen: Innerhalb des Trainings werden die Teilnehmenden dazu animiert z.B. über ihre persönliche Situation, ihre Ziele und Werte zu reflektieren und ihr Verhalten im Einklang mit diesen zu verändern.
● Beispielpersonen: Fiktive Personen, an denen sich Teilnehmende orientieren können, begleiten durch das Training, geben Hilfestellung bei der Bearbeitung der Übungen und berichten über ihre Erfahrungen und Fortschritte, die sie mit chronischen Schmerzen und den Übungen im Training gemacht haben.
● Zwischenevaluation: In regelmäßigem Abstand werden Symptomscreenings anhand validierter Fragebögen durchgeführt. So können Teilnehmende den Symptomverlauf und Therapiefortschritt beobachten, dokumentieren und mit dem Arzt besprechen.
2) Art der Begleitung bei ACTonPain-begleitet
Bei ACTonPain-begleitet kommt - zusätzlich zu den oben genannten Funktionen - eine Begleitung zum Einsatz.
Im Rahmen der Begleitung erhalten die PatientInnen über den passwortgeschützten Bereich der Trainingsplattform Nachrichten, die automatisiert oder teilautomatisiert verschickt werden.
Die Nachrichten, die dem bzw der PatientIn über das Nachrichtenfenster dargestellt werden, können in 4 Kategorien unterteilt werden:
1. Feedbacks nach jeder Einheit (standardisiert)
○ Ein menschlicher Begleiter überblickt die Trainingsinhalte und passt nach Abschluss einer Einheit bei Bedarf ein standardisiert-vordefiniertes (auf einem Manual basierendes) schriftliches Feedback an. Erst nachdem der/die PatientIn das Feedback auf der Trainingsplattform gelesen hat, wird die nächste Trainingseinheit automatisiert freigeschaltet. Die Trainingseinheiten können also nicht nahtlos nacheinander durchlaufen werden. Bei der Erstellung und dem Versenden des Feedbacks überwiegt der automatisierte Anteil den menschlichen Anteil.
○ Beispiel: Lieber Herr XXX, schön, dass Sie das Training direkt gestartet und sich mit der 1.
Einheit beschäftigt haben. Als Einstieg ins Training hatten Sie die Möglichkeit, sich mit Ihrer Schmerzgeschichte auseinanderzusetzen. Die Reflexion wird von anderen Teilnehmenden
Seite 11 von 52 häufig als sehr hilfreich erlebt, um nochmal ein paar Dinge für sich zu ordnen. Anhaltende oder wiederkehrende Schmerzen zu haben, ist eine besonders herausfordernde Situation. Denn wenn wir erst einmal in diesem Kreislauf sind, ist es schwierig, Kraft für andere Dinge zu finden.
Sie schreiben, dass Sie sich durch den Schmerz häufig erschöpft und gereizt fühlen. Zunächst geht es darum herauszufinden, welche Strategien, Sie aktuell bereits anwenden. Dass Sie sich angeeignet haben, Ihre Aktivitäten zu reduzieren und Kontakte zu vermeiden, wenn die Schmerzen stärker werden, ist einerseits sehr nachvollziehbar, aber andererseits ist es gerade dann umso wichtiger, Strategien zu entwickeln, die Ihnen helfen, den Schmerz besser zu ertragen oder sich zu entlasten. Und genau darum wird es in diesem Training gehen. Dafür haben wir Ihnen in dieser Einheit das Aktivitätentagebuch vorgestellt. Ich habe gesehen, dass Sie bereits erste Einträge gemacht haben. Toll, so soll es sein! Die zweite Einheit ist nun automatisch für Sie freigeschaltet. Für diese brauchen Sie Ihre Schmerztagebucheinträge sowie die Achtsamkeitsdokumentation dieser Woche. Für die Bearbeitung der nächsten Einheit wünsche ich Ihnen gutes Gelingen und freue mich, bald wieder von Ihnen zu lesen.
2. Nachrichten mit Erinnerungen zur Absolvierung des Trainings (standardisiert)
○ Es werden automatisierte, adhärenzfördernde, Benachrichtigungs-Mails und Erinnerungs-Mails an die Teilnehmenden verschickt. Zum einen, sobald ein Feedback vorliegt (siehe 1) und zum anderen wenn sich ein/e Teilnehmende/r mehrere Tage nicht mehr in das Training eingeloggt hat.
○ Beispiel: “Lieber Herr X, dass im Alltag auch einmal etwas zwischen die termingerechte Bearbeitung der Lektion kommen kann, ist ganz normal. Trotzdem möchten wir Sie gerne darauf hinweisen, dass das Training vor allem dann seine volle Wirksamkeit entfaltet, wenn es möglichst regelmäßig bearbeitet wird. Daher würden wir uns freuen, Sie bald in Lektion 2 begrüßen zu dürfen”
3. Organisatorisch/technische Nachrichten zur Handhabung des Trainings (nicht standardisiert)
○ Es werden von dem menschlichen Begleiter Fragen zur Nutzung des Trainings beantwortet.
○ Beispiel: “Liebe Frau X, zu Ihrer Frage bezüglich des Schmerztagebuchs: Sie können den ersten Eintrag des Schmerztagebuchs dann ausfüllen, wenn Schmerzen auftreten. Sobald Sie die Lektion vollständig ausgefüllt haben, können Sie sie abschicken. Es ist völlig in Ordnung, wenn sie die Lektion dadurch erst in den nächsten Tagen beenden. Freundliche Grüße, X”
4. Personalisierte inhaltliche Nachrichten (nicht standardisiert)
○ Bei individuellen Fragen zu dem Training wird der bzw die Teilnehmende durch den menschlichen Begleiter unterstützt.
○ Beispiel: Liebe Frau X, vielen Dank für Ihre Nachricht. Ersteinmal finde ich es gut, dass Sie sich trotz anfänglicher Schwierigkeiten an die Übung gesetzt haben und dadurch gute Erfahrungen machen konnten. Manchmal kommt es vor, dass durch die Achtsamkeitsübungen auch negative Gefühle auftauchen. Das ist aber gar nicht schlimm. Wenn Sie diese Gefühle ebenfalls achtsam betrachten, dann werden Sie bemerken, dass diese Gefühle auch nur gekommen sind, um wieder zu vergehen. Es gibt immer wieder Lebensumstände, die es uns schwer machen, in einer achtsamen Haltung zu bleiben. Ihre anstehende, morgige OP könnte so ein Ereignis sein. Ich
Seite 12 von 52 wünsche Ihnen, dass Sie Ihre Angst und Traurigkeit achtsam betrachten können und dass Sie alles gut überstehen. Machen Sie dann im Training entsprechend langsamer und melden Sie sich, sobald alles überstanden ist. Herzliche Grüße, Ihr X
Wesentliche Funktion der menschlichen Komponente der Begleitung ist das Erkennen und die adäquate Reaktion bei 1) einer plötzlichen Symptomverschlechterung und 2) einer falschen Erwartungshaltung durch den bzw. die PatientIn. Außerdem werden 3) über die Begleitung Fragen zu der Nutzung der Anwendung beantwortet.
Damit stellt die Begleitung im Wesentlichen die PatientInnensicherheit sicher und reduziert das Risiko bei der Anwendung der Intervention.
Die menschliche Begleitung erfolgt durch geschulte PsychologInnen, welche wöchentliche Supervisionen durch psychologische PsychotherapeutInnen erhalten. Es werden über die Nachrichten keine therapeutischen Inhalte vermittelt.
Welchen zeitlichen Umfang hat die Begleitung im Verhältnis zum Rest des Trainings?
Während die Bearbeitung der einzelnen digitalen Einheiten, welche die therapeutischen Techniken vermitteln, jeweils durchschnittlich ca. eine Stunde dauert, nimmt das Lesen der schriftlichen Feedbacks nur jeweils ca. 3 Minuten in Anspruch.
Das heißt, dass Teilnehmende bei 7 Modulen, ca. 7 Stunden an den digitalen, therapeutischen Inhalten arbeiten und ca. 20 Minuten mit dem Lesen der Feedbacks verbringen. Darüber hinaus werden zwischen den Trainingseinheiten die Trainingsinhalte im Alltag trainiert (z.B.
tägliches Üben anhand einer 10-minütigen Audio-Datei). Der damit verbundene vorgesehene Arbeitsaufwand beträgt somit in etwa eine Stunde pro Woche, wobei die tatsächlich investierte Zeit in Abhängigkeit von der individuellen Motivation schwankt. Der Anteil der Begleitung entspricht somit im Vergleich zur Bearbeitung der Einheiten plus der Integration der Trainingsinhalte im Alltag nur ca. 2-3% des gesamten Trainings.
3) Für den DiGA Fasttrack beantragte Intervention
In der vorliegenden Studie wurde die Wirksamkeit von ACTonPain-begleitet und ACTonPain- unbegleitet im Vergleich zu einer Wartelisten-Kontrollgruppe überprüft. Für die konfirmatorische Prüfung der zur Zulassung beantragten DiGA HelloBetter ratiopharm chronischer Schmerz ist ausschließlich der Vergleich ACTonPain-begleitet vs. Kontrollgruppe relevant.
b) Vorgesehene Verwendung
Das Training vermittelt eine moderne Form der kognitiven Verhaltenstherapie und ist als
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Überbrückung der Wartezeit für PatientInnen vorgesehen. Das Training kann auch therapiebegleitend, im Sinne eines multimodalen Ansatzes, eingesetzt werden, wie dieser bei Schmerztherapien empfohlen wird.
Die empfohlene Verwendung des Trainings ist eine Einheit pro Woche. Die Durchführung einer Einheit dauert 45-60 Minuten. Diese kann über den Webbrowser eines handelsüblichen Computers oder Laptops ausgeführt werden.
c) Frühere vorgesehene Verwendung und Indikationen
nicht zutreffend
d) Änderungen während der klinischen Studie
nicht zutreffend
4. Klinischer Studienplan
Die Präspezifizierung der Studie erfolgte innerhalb des Ethikantrags und dem dazugehörigen Studienprotokoll. Ebenso wurde die Studie innerhalb des Deutschen Registers Klinischer Studien (DRKS) unter der Nummer DRKS00006183 registriert.
a) Zielstellungen
Das primäre Ziel der Studie war es die Wirksamkeit in Bezug auf den primären Endpunkt, d.h.
der Schmerzbeeinträchtigung, von ACTonPain-begleitet und ACTonPain-unbegleitet im Vergleich zu einer Wartelisten-Kontrollgruppe mit unbegrenztem Zugang zur Routineversorgung zu untersuchen. Als Hypothese wurde formuliert, dass ACTonPain- begleitet und ACTonPain-unbegleitet wirksamer als die Wartelisten-Kontrollgruppe, hinsichtlich des primären Endpunkts, sind. Die primäre Zielstellung und Hypothese wurden vorab im Ethikantrag (unter 5. a1) Primäre Hypothese) und dem dazugehörigen Studienprotokoll (unter 1.1 Aims) präspezifiziert.
b) Design
1) Typ der klinischen Studie
Bei dieser Studie handelt es sich um einen dreiarmigen pragmatischen RCT mit einer begleiteten Interventionsgruppe, einer unbegleiteten Interventionsgruppe [IGs] und einer Wartelisten-Kontrollgruppe [KG], mit parallelem Design. Die Zuteilung erfolgte durch eine
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permutierte Block-Randomisierung mit variablen Blockgrößen von 6, 9 und 12 (zufällig angeordnet) und einem Zuteilungsverhältnis von 1 : 1 : 1 mit einem automatisierten, webbasierten Programm (www.sealede-velope.com) durch einen unabhängigen Statistiker.
2) Endpunkte der klinischen Studie
Die Wahl der Studien-Endpunkte orientierte sich an den Empfehlungen der Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT)
Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW, Beaton D, Cleeland CS. Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. J Pain 2008 Feb;9(2):105–21.
Der Primäre Studienendpunkt wurde innerhalb der DRKS Registrierung (unter Primärer Endpunkt), wie auch im Ethikantrag (unter 5. a2) Primäre Zielgröße) und dem dazugehörigen Studienprotokoll (unter 2.11.1 Primary outcome) wie folgt festgelegt.
Primärer Studienendpunkt: Schmerzbeeinträchtigung (Unterskala der dt. Version des multidimensionalen Schmerzfragebogens; engl.
Interference Scale of the Multidimensional Pain Inventory [MPI])
Eine genauere Spezifizierung des primären Endpunktes erfolgte in der Beschreibung der a priori Poweranalysen (Item 14, 2.5 Sample Size im Studienprotokoll zum Ethikantrag), wo der Postmesszeitpunkt zur Berechnung der Stichprobengröße verwendet wurde:
“The sample size for this study is optimized for the expected superiority of ACTonPain guided and unguided compared to WLC on the primary outcome at post-treatment, i.e. pain interference.
Das Studienprotokoll wurde basierend auf den Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT; Chan et al., 2013, Ann Intern Med) Richtlinien erstellt, welches bezüglich der Präspezifizierung des primären Endpunktes folgende Empfehlung abgibt (Item 12 der SPIRIT Richtlinien):
“The outcomes of main interest are designated as primary outcomes, which usually appear in the objectives (Item 7) and sample size calculation (Item 14). The remaining outcomes constitute secondary or other outcomes.”
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Sekundäre Studienendpunkte: Körperliche Funktionalität (Brief Pain Inventory [BPI]);
Emotionale Funktionalität (Patient-Health-
Questionnaire [PHQ-9] für depressive Symptome und Generalized Anxiety Disorder Screener [GAD-7] für Angstsymptome);
Schmerzintensität (Numerische Rating-Skala [NRS]);
Gesamteinschätzung der Veränderung durch den Patienten (Patient Global Impression of Change scale [PGIC]); Gesundheitsbezogene Lebensqualität (Short Form 12-Item Fragebogen; Unterskala mentale Gesundheit [SF-12MH] & Unterskala körperliche Gesundheit [SF-12PH);
ACT-bezogene Variablen:
o Schmerzakzeptanz (Chronic Pain Acceptance Questionnaire [CPAQ])
o Psychologische Flexibilität (Fragebogen zu Akzeptanz und Handeln; dt. Version des Acceptance and Action Questionnaire [FAH-II]) Der Postmesszeitpunkt fand 9 Wochen nach der Randomisierung statt (T1). Eine Follow-Up Messung (T2) wurde nach 6 Monaten durchgeführt.
Die konfirmatorische Hypothesenprüfung erfolgte für den primären Endpunkt. Die weiteren Analysen der sekundären Endpunkte gelten wie im Ethikantrag (unter 5. b2) Explorative Analysen) beschrieben als explorativ.
3) Kontrollgruppe
Die Kontrollgruppe wurde einer Warteliste zugeordnet und erhielt nach Beendigung der Studie (d.h. nach der Follow-Up Messung, 6 Monate nach Randomisierung, T2) ebenfalls Zugang zu der Intervention. Die Warteliste entspricht der derzeitigen Versorgungsrealität in Deutschland, da die Wartezeiten für eine Schmerztherapie lang sind. Im Schnitt beträgt der Zeitraum zwischen den ersten Symptomen einer chronischen Schmerzerkrankung und dem Beginn schmerztherapeutischer Maßnahmen vier Jahre. Alle Teilnehmenden (sowohl in den Interventionsgruppen als auch in der Kontrollgruppe) hatten unbegrenzten Zugang zu
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Maßnahmen der Routineversorgung.
Berufsverband der Ärzte und Psychologischen Psychotherapeuten in der Schmerz- und Palliativmedizin in Deutschland e.V. (BVSD). BVSD-Weißbuch Schmerzmedizin 2019: Ergebnisse einer Online- Befragung von Ärzten und Psychologischen Psychotherapeuten; 2019. Online verfügbar unter:
https://www.bvsd.de/wp-content/uploads/2019/05/BVSD-Weissbuch_Schmerzmedizin_2019_final.pdf (zuletzt abgerufen am 18.02.2021).
c) Ethische Erwägungen
Alle Verfahren wurden von der Ethikkommission der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg genehmigt (Ethikkommissions Vorlage-Nr.: 387/14). Die Studie wurde beim Deutschen Klinischen Studienregister (DRKS) registriert: DRKS00006183.
d) Qualitätssicherung der Daten
Alle Erhebungen wurden über einen Online-Fragebogen durchgeführt.
e) Population der Versuchspersonen für die klinische Studie
1) Ein-und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterium Erhebungsmethode
!"#$%&'(")#*+(",)#-*./01)#*2*3*4$%05)6 SB
Mind. Schweregrad 2 nach der Schmerzskala von Korff = Hohe Schmerzintensität und geringe Beeinträchtigung
CPG Medizinisch geeignet für die Teilnahme an einer IMI für
chronische Schmerzen
SB Weitere:
- 785)#*2*9:*;0"#)
- Ausreichende Deutschkenntnisse
- Ausreichende Computer- und Internetkenntnisse - Internetzugang
SB
IMI = Internet- and Mobile-based Intervention; CPG = Chronic Pain Grade; SB = Selbstberichtet
Ausschlusskriterium Erhebungsmethode
Tumorbedingte Schmerzen SB
Aktuelle oder geplante psychologische Schmerzintervention innerhalb der kommenden 3 Monate
SB
Erhöhtes Suizidrisiko PHQ-9 suicide item
PHQ-9 = Patient-Health-Questionnaire-9; SB = Selbstberichtet
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2) Stichprobengröße
302 Teilnehmende (IG ACTonPain-begleitet: n = 100, IG ACTonPain-unbegleitet: n = 101;
KG: n = 101)
f) Behandlung und Zuordnung
Die Teilnehmenden wurden zufällig einer der drei Studienarme zugewiesen. Teilnehmende in den IGs hatten Zugang zur Routineversorgung in Kombination mit dem Online Training ACTonPain. Dabei erhielt eine IG (ACTonPain-begleitet) das Training mit, die zweite IG (ACTonPain-unbegleitet) ohne Begleitung.
g) Nachuntersuchungen
Sechs Monate nach Studienbeginn erfolgte eine weitere Erhebung der Endpunktparameter (Follow-Up).
h) Statistische Analyse
1) Hypothese
ACTonPain (begleitet und unbegleitet) ist wirksamer als die Wartelisten-Kontrollgruppe bzgl.
des primären Endpunkts, d.h. in der Reduktion der Schmerzbeeinträchtigung, zum Postmesszeitpunkt (T1).
2) Berechnung der Stichprobengröße
Die Stichprobengröße für diese Studie wurde in Hinblick auf die erwartete Wirksamkeit von ACTonPain-begleitet und ACTonPain-unbegleitet im Vergleich zur Wartelisten-Kontrollgruppe (KG) bezogen auf den primären Endpunkt (Schmerzbeeinträchtigung) zum Postmesszeitpunkt (T1) berechnet und im Studienprotokoll (unter Item 14, 2.5 Sample Size) beschrieben:
Es wurde eine durchschnittliche Effektgröße von d = 0.40 als Schwellenwert für die klinische Signifikanz von ACTonPain-unbegleitet im Vergleich zur KG festgelegt. Dies basiert auf vorherigen Befunden hinsichtlich der Wirksamkeit internetbasierter Akzeptanz- und Commitment-Intervention für chronische Schmerzen (d=0.33-0.56;).
Buhrman M, Skoglund A, Husell J, Bergström K, Gordh T, Hursti T, Bendelin N, Furmark T, Andersson, G. Guided internet-delivered acceptance and commitment therapy for chronic pain patients: A randomized controlled trial. Behaviour Research and Therapy 2013 Jun;51(6):307–15.
Trompetter HR, Bohlmeijer ET, Veehof MM, Schreurs, Karlein M G. Internet-based guided self-help intervention for chronic pain based on Acceptance and Commitment Therapy: A randomized controlled
Seite 18 von 52 trial. J Behav Med 2014 Feb;38(1):66-80.
Um einen statistisch signifikanten Unterschied bei einer Power von 80% und einem Signifikanzniveau von p = 0.05 zu erkennen (paarweiser zweiseitiger t-Test, berechnet mit G*Power), ist dementsprechend eine Stichprobengröße von 100 Teilnehmenden in jeder der Gruppen erforderlich.
3) Primäranalysen Wirksamkeitsanalyse
Die Präspezifizierung der Primäranalysen erfolgte im Studienprotokoll zum Ethikantrag unter 2.12 Statistical Analyses. Die Wirksamkeit der Intervention wurde auf einer „Intention to Treat“
(ITT)-Basis analysiert, das heißt, alle randomisierten Teilnehmenden wurden unabhängig davon, ob sie zu einem Messzeitpunkt (T1 oder T2) keine Daten bereitgestellt oder ob sie tatsächlich an der Intervention teilgenommen hatten, in den Analysen berücksichtigt.
Sämtliche statistischen Analysen wurden mit der R Version 4.0.3 durchgeführt. Fehlende Daten wurden durch Multiple Imputation by Chained Equations (MICE), unter Nutzung der Pakete mice und miceadds (Version 3.11.0 und 3.10-28), imputiert. Kontinuierliche Daten wurden durch Predictive Mean Matching (Morris, White & Royston, 2014), dichotome Daten durch logistische Regression, und Multiclass-Variablen mittels polytomer Bayes’scher Regression (White, Daniel & Royston, 2010) geschätzt.
Morris TP, White IR, Royston P. Tuning Multiple Imputation by Predictive Mean Matching and Local Residual Draws. BMC Medical Research Methodology 2014;14(1):1–13.
White IR, Daniel R, Royston P. Avoiding Bias Due to Perfect Prediction in Multiple Imputation of Incomplete Categorical Variables. Computational Statistics & Data Analysis 2010;54(10):2267–75.
Alter, Geschlecht, Familienstand, Berufstätigkeit, Schmerzart, -lokalisation und -dauer, körperliche und/oder psychische Komorbidität, vergangene Schmerzbehandlung sowie die erhobene Symptomatik zur Baseline (T0) flossen als Prädiktoren in das Imputationsmodell ein. Insgesamt wurden m=50 Imputationssets generiert. Sämtliche Modelle wurden in den multipel imputierten Daten geschätzt, und Modellparameter mittels Rubin’s Kombinationsregeln aggregiert. Hierzu wurden Implementierungen der Pakete mice und miceadds genutzt.
Barnard J, Rubin DB. Miscellanea. Small-Sample Degrees of Freedom with Multiple Imputation.
Biometrika 1999;86(4):948–55
Um die Effekte der drei Gruppen über den Studienzeitraum hinweg zu modellieren, wurden
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MANCOVAs (Multivariate Analysis of Covariance) mit Messwiederholungen genutzt. Als abhängige Variablen wurden der primäre sowie die sekundären Endpunkte zu den studienbezogenen Messzeitpunkten festgelegt. Als Kontrollvariablen wurden Alter und Geschlecht als Fixed Effects in das Modell aufgenommen. 𝐹-Statistiken wurden basierend auf einer 𝜒!−Approximation aggregiert.
Grund S, Lüdtke O, and Robitzsch A. Pooling Anova Results from Multiply Imputed Datasets.
Methodology; 2016.
Die Effekte auf den primären sowie die einzelnen sekundären Endpunkte wurden anschließend durch Post-hoc Tests der Gruppen-Kontraste ermittelt.
Zudem wurden zwei Post-hoc Tests zur Prüfung der konfirmatorischen Nullhypothese 𝜇"#$%#&'#'= 𝜇()"#$%#&'#' = 𝜇*+)',+%%$,(--# bezüglich des primären Endpunkts Schmerzbeeinträchtigung zu T1 durchgeführt. Die Inflation der Family Wise Error Rate (FWER) wurde durch die Holm-Bonferroni-Methode korrigiert. Zusätzlich wurden die Ergebnisse innerhalb einer Sensitivitätsanalyse auch inspiziert, wenn p-Werte anhand der stark konservativen, “reinen” Bonferroni-Methode kontrolliert wurden.
Die geschätzten Effektstärken 𝜃, (Cohen’s 𝑑) und deren Standardfehler (bzw.
Konfidenzintervall) wurden mittels Division des Gruppeneffekts innerhalb eines linearen Modells durch die gepoolte Standardabweichung zum jeweiligen Assessment-Zeitpunkt berechnet. Numbers Needed to Treat (NNT) wurden unter Einbezug der Control Group Event Rate (CER) nach der Furukawa-Methode, wie in dmetar Version 0.0.9 implementiert, berechnet.
Harrer M, Cuijpers P, Furukawa T, Ebert DD. Dmetar: Companion R Package for the Guide ’Doing Meta- Analysis in R’. 2019. Online verfügbar unter: http://dmetar.protectlab.org/ (zuletzt abgerufen am 18.02.2021).
Basierend auf den Daten ergibt sich eine CER von 12.9% zu T1 und 16.8% zu T2, basierend auf der Definition nach IMMPACT-Kriterien für Treatment Response.
Sensitivitätsanalyse
Im Weiteren wurde, wie im Studienprotokoll zum Ethikantrag präspezifiziert, eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, bei der nur Teilnehmende, die wie im Protokoll definiert mind. 5 Module abgeschlossen (Per-Protocol Analyse) hatten, eingeschlossen wurden.
Innerhalb dieser Analyse wurde keine Korrektur des Signifikanzniveaus vorgenommen. Davon abgesehen war die Modellierungsstrategie in der Sensitivitätsanalyse identisch zu der der
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Primäranalyse.
4) Zusätzliche Analysen
Innerhalb weiterer klinischer Signifikanzanalysen wurden Responseraten bezüglich der Symptomveränderung innerhalb der IGs und KG berechnet und verglichen (Treatment Response Analyse). Dabei wurden zwei Methoden zur Definition von Response verwendet:
1. Response definiert als reliable Symptomveränderung anhand des Reliable Change Index (RCI; Jacobson & Truax, 1991), bezogen auf Werte der Unterskala der dt. Version des MPI. Hierbei wurde eine geschätzte Reliabilität von 𝜌/ = 0.87herangezogen (Verra et al., 2012). ''
Jacobson NS, Truax P. Clinical significance: a statistical approach to defining meaningful change in psychotherapy research. J Consult Clin Psychol. 1991 Feb;59(1):12-9. doi: 10.1037//0022-006x.59.1.12. PMID: 2002127.
Verra ML, Angst F, Staal JB, Brioschi R, Lehmann S, Aeschlimann A, de Bie RA.
Reliability of the Multidimensional Pain Inventory and Stability of the Mpi Classification System in Chronic Back Pain. BMC Musculoskeletal Disorders 2012;13(1):1–8.
2. Response definiert als reliable und klinisch signifikante Veränderung, basierend auf Empfehlungen der Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT, Dworkin et al. 2008). Diese wird definiert als (1) eine positive Minimalveränderung von 0.6 MPI-Punkten (basierend auf der Skalenstandardabweichung) und (2) Selbstrating als
“minimal, viel, oder sehr viel verbessert” anhand der Patient Global Impression of Change Scale (PGIC; Guy 1976; für mehr Details siehe Paganini et al., 2019).
Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW et al. Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Journal of Pain 2008;9(2):105–21.
Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. US Department of Health, Education; Welfare,Public Health Service; 1976.
Paganini S, Lin J, Kählke F, Buntrock C, Leiding D, Ebert DD, Baumeister H. A Guided and Unguided Internet-and Mobile-Based Intervention for Chronic Pain: Health Economic Evaluation Alongside a Randomised Controlled Trial. BMJ Open 2019;9(4) e023390.
Die Responseraten zu T1 und T2 wurden mittels 𝜒!Tests verglichen. Zur Testung der Signifikanz wurden dabei die aggregierte, annähernd 𝐹verteilte 𝐷! Statistik verwendet.
Zusätzlich wurden für die Responseraten als Effektstärken Odds Ratios (OR) berechnet. Zur
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Schätzung des Standardfehlers unter Einbezug der Imputationsunsicherheit wurden Generalisierte Lineare Modelle (GLM) mit Logit-Link verwendet, der geschätzte Gruppenterm anhand der Exponentialfunktion des natürlichen Logarithmus berechnet, und Konfidenzintervalle gebildet.
Zusätzlich zur oben beschriebenen Per-Protocol Analyse wurden innerhalb einer weiteren Sensitivitätsanalyse nur “Study Completer”, die vollständige Angaben zu allen Messzeitpunkten gemacht hatten (Complete Case Analyse), eingeschlossen. Innerhalb dieser Analyse wurde ebenfalls keine Korrektur des Signifikanzniveaus vorgenommen. Die Modellierungsstrategie war identisch zu der der Primäranalyse; im Fall der Complete Case Analyse entfällt jedoch aufgrund der Absenz fehlender Werte die Schätzung von Modellparametern in multiple imputierten Daten. Darüber hinaus wurden im Rahmen weiterer Sensitivitätsanalysen zur Prüfung der Robustheit der Effekte der Treatment Response Analysen jene Teilnehmende, die zu T1 und T2, respektive, keine Daten angaben, als Non- Responder klassifiziert. Die Response der Personen, die Daten bereitstellten, wurde anhand der oben beschriebenen IMMPACT Empfehlungen (2) klassifiziert. Diese Sensitivitätsanalyse kann als konservativ angesehen werden.
Zur Modellierung der Wirksamkeit unter abweichenden Annahmen bezüglich der fehlenden Daten wurden zwei weitere Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Zum einen wurden Effekte auf den primären Endpunkt Schmerzbeeinträchtigung untersucht, wenn fehlende Daten mittels referenzbasierter Imputation (Jump-To-Reference” Ansatz, Carpenter, Roger, and Kenward 2013; Kenward 2015) geschätzt wurden. Um bekannte Limitationen dieses Verfahrens zu adressieren (u.A. inadäquate Varianzschätzung aufgrund von “imputation-analysis model uncongeniality”, siehe z.B. Seaman et al. 2014; White et al. 2020) wurde die effiziente, von Hippel & Bartlett (2012) beschriebene Methode genutzt (siehe auch Schomaker & Heumann 2018).
Seaman SR, White IR, Leacy FP. Comment on ‘Analysis of Longitudinal Trials with Protocol Deviations:
A Framework for Relevant, Accessible Assumptions, and Inference via Multiple Imputation,’ by Carpenter, Roger, and Kenward. Journal of Biopharmaceutical Statistics 2014; 24(6):1358–62.
White I, Royes J, Best N. A Causal Modelling Framework for Reference-Based Imputation and Tipping Point Analysis in Clinical Trials with Quantitative Outcome. Journal of Biopharmaceutical Statistics 2020;30(2):334–50.
Schomaker M, Heumann C. Bootstrap Inference When Using Multiple Imputation. Statistics in Medicine 2018;37(14):2252–66.
Dieser Ansatz imputiert konditional anhand der (restricted) Maximum Likelihood-Schätzungen der Modellparameter, anstatt auf Posterior Draws zuzugreifen.
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Konfidenzintervalle der Post-hoc Kontraste wurden mittels Bootstrapping mit 𝑏=10. Bootstrap Samples und 𝑑=2 Per-Bootstrap-Imputationen generiert. Zweitens wurde eine Tipping-Point- Analyse unter Nutzung des Algorithmus für kontinuierliche Outcomes, wie in Yan, Lee und Li (2009) beschrieben, durchgeführt.
Yan X, Lee S, Li N. Missing Data Handling Methods in Medical Device Clinical Trials. Journal of Biopharmaceutical Statistics 2009;19(6):1085–98.
Hierbei wurde Szenario 2 vorausgesetzt (S. 1090), in dem angenommen wird, dass 𝜎5/0&1! = 𝜎5/+"1! und 𝜎5!0&1! = 𝜎5!+"1! , sowie ein schrittweiser Wert von 𝑘= 5 × 1023genutzt. Für die Berechnung wurden Werte des primären Outcomes zu T1 herangezogen. Zusätzlich wurden erweiterte Tipping-Point Plots, wie von Liublinska und Rubin (2012) vorgeschlagen, erzeugt.
Liublinska V, Rubin DB. Enhanced Tipping-Point Displays. JSM Proceedings, Section on Survey Research Methods 2012:3861–86.
5. Ergebnisse
a) Datum des Beginns der klinischen Studie
06.10.2014
b) Datum des Studienabschlusses
29.02.2016
c) Verfügbarkeit von Versuchspersonen und Studienprodukt
Die Rekrutierung erfolgte über eine umfassende Online- und Offline-Werbestrategie einschließlich einer Kooperation mit einer Krankenkasse zwischen Oktober 2014 und August 2015. Das Training wurde über das Projekt GET.ON kostenlos bereitgestellt.
d) Demografische Angaben zu den Versuchspersonen
100 Teilnehmende wurden der IG ACTonPain-begleitet, 101 Teilnehmende der IG ACTonPain-unbegleitet zugeordnet. Der KG wurden 101 Teilnehmende zugewiesen. In der IG ACTonPain-begleitet betrug das Durchschnittsalter der Teilnehmenden 51,7 Jahre (Standardabweichung [SD] = 12,3), in der IG ACTonPain-unbegleitet 53,1 Jahre (SD = 14,2) und in der KG 50,3 Jahre (SD = 12,5). Der Anteil an weiblichen Teilnehmenden überwog in
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allen Gruppen: In der IG ACTonPain-begleitet waren 86%, in der IG ACTonPain-unbegleitet 81,2% und in der KG 85,1% der Teilnehmenden weiblich. Verheiratet oder verpartnert waren in der IG ACTonPain-begleitet 75%, in der IG ACTonPain-unbegleitet 67,3% und in der KG 62,4% der Teilnehmenden. Im Hinblick auf den Bildungsstand wiesen die Gruppen folgende Verteilungen auf (IG ACTonPain-begleitet vs. IG ACTonPain-unbegleitet vs. KG): kein Schulabschluss (0% vs. 1% vs. 0%); Hauptschule (9% vs. 16,8% vs. 9,9%); Realschule (39%
vs. 3,7% vs. 33,7%) und Fachhochschulreife/Abitur (52% vs. 48,5% vs. 56,4%). Bezüglich der Erwerbstätigkeit zeigte sich bei den Teilnehmenden folgende Verteilung (IG ACTonPain- begleitet vs. IG ACTonPain-unbegleitet vs. KG): arbeitslos (5% vs. 4% vs. 4%); StudentIn (3%
vs. 5% vs. 4%); selbstständig/angestellt (60% vs. 52,5% vs. 60,4%) und pensioniert (32% vs.
38,6% vs. 31,7%).
91% der IG ACTonPain-begleitet, 91,1% der IG ACTonPain-unbegleitet und 93,1% der KG erhielten bereits zu einem früheren Zeitpunkt eine Schmerzbehandlung. Die Verteilung der Schmerzarten verhielt sich in den drei Gruppen folgendermaßen (IG ACTonPain-begleitet vs.
IG ACTonPain-unbegleitet vs. KG): Dauerschmerzen mit leichten Schwankungen (34% vs.
36,6% vs. 37,6%); Dauerschmerzen mit starken Schwankungen (33% vs. 37,6% vs. 29,7%);
Schmerzattacken, dazwischen schmerzfrei (18% vs. 9,9% vs. 11,9%); Schmerzattacken, dazwischen Schmerzen (15% vs. 15,8% vs. 20,8%). Die Schmerzen traten bei 28% der IG ACTonPain-begleitet, bei 32,6% der IG ACTonPain-unbegleitet und bei 41,6% der KG im Rücken auf. Im Hals oder Kopf waren die Schmerzen bei 25% der IG ACTonPain-begleitet, bei 23,8% der IG ACTonPain-unbegleitet und bei 21,8% der KG lokalisiert. 7% der IG ACTonPain-begleitet , 4% der IG ACTonPain-unbegleitet und 5,9% der KG hatten Schmerzen in der Schulter, während sich andere Schmerzen bei 40% der IG ACTonPain-begleitet, bei 39,6% der IG ACTonPain-unbegleitet und bei 30,7% der KG äußerten. 55% der IG ACTonPain-begleitet, 59,4% der IG ACTonPain-unbegleitet sowie 57,4% der KG wiesen eine Komorbidität mit körperlichen Erkrankungen auf. Komorbide psychische Probleme wurden von 40% der IG ACTonPain-begleitet, von 31,7% der IG ACTonPain-unbegleitet und von 46,5% der WLC berichtet.
e) Studienprotokoll und Angaben zur Einhaltung des Studienplans
Die Studie wurde im Deutschen Register Klinischer Studien (DRKS) unter der Nummer DRKS00006183 registriert. Das im Rahmen des Ethikantrag präspezifierte Studienprotokoll wurde mit detaillierten Erläuterungen des RCTs veröffentlicht.
Lin J, Lüking M, Ebert DD, Buhrman M, Andersson G, Baumeister H. Effectiveness and cost-effectiveness of a guided and unguided internet-based Acceptance and Commitment Therapy for chronic pain: Study protocol for a three-armed randomised controlled trial. Internet Interventions 2015;2(1):7-16.
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Die Durchführung der Primäranalysen erfolgte unter Einhaltung des Studienprotokolls zum Ethikantrag (unter 2.12 Statistical Analyses). Anschließend wurden zusätzliche Signifikanzanalysen bezüglich der Treatmentresponse sowie zusätzliche Sensitivitätsanalysen durchgeführt, die nicht im Studienplan präspezifizert waren.
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f) Analysen zum Studienprodukt
1) Primäranalysen
Konvergenz des Imputationsmodells
In Abbildung 1 werden die Dichteverteilungen und Trace Plots des MICE-Algorithmus angezeigt. Rote Dichteverteilungen entsprechen jenen der m=50 Imputationssets, blaue Linien der ursprünglichen Dichteverteilung.
Abbildung 1: Dichteverteilungen und Trace Plots des MICE-Algorithmus
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Mittelwertsunterschiede Between-Group und Within-Group
In den Tabellen 1 und 2 werden die absoluten Mittelwertsunterschiede innerhalb der Gruppen über die Messzeitpunkte (Tabelle 1), sowie zwischen den Gruppen für den jeweiligen Messzeitpunkt (Tabelle 2) dargestellt. Die Mittelwerte wurden dabei über alle Imputationssets aggregiert und der Mittelwertsunterschied mit dem Standardfehler, berechnet aus der gepoolten Standardabweichung, abgebildet.
Tabelle 1: Mittelwertsdifferenzen innerhalb den Behandlungsgruppen und der KG
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Tabelle 2: Mittelwertsunterschiede zwischen den Behandlungsgruppen und der KG
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In Tabelle 3 sind die Mittelwerte und Mittelwertsunterschiede der subjektiven Gesamteinschätzung der Veränderung durch den Patienten abgebildet (PGIC).
Tabelle 3: Mittelwerte und MIttelwertsunterschiede der Gesamteinschätzung der
Veränderung durch den Patienten (PGIC) Wirksamkeitsanalyse
Als Ergebnis der MANCOVA-Analysen mit Messwiederholung zeigte sich ein signifikanter Gruppeneffekt über den Studienzeitraum hinweg (𝐷 = 2.594, 𝑝∗< 0.001; siehe Tabelle 4).
Im Post-Hoc-Test für Schmerzbeeinträchtigung zum Postmesszeitpunkt (primärer Endpunkt, T1) zeigte sich ein signifikanter Gruppenkontrast für den Vergleich begleitet - Kontrollgruppe (𝛽 = −0.756, 𝑝∗< 0.001; 𝜃, = −0.66) sowie unbegleitet - Kontrollgruppe (𝛽 = −0.276, 𝑝∗<
0.031; 𝜃, = −0.25). Wenn statt der Holm-Bonferroni Methode zur Adjustierung aufgrund multipler Testungen die stark konservative Bonferroni-Methode angewandt wurde, war der Vergleich ACTonPain-begleitet - Kontrollgruppe bzgl. des konfirmatorischen Endpunktes weiterhin signifikant (𝑝∗< 0.001), der Gruppenkontrast ACTonPain-unbegleitet - Kontrollgruppe allerdings nicht mehr statistisch signifikant (𝑝∗= 0.093).
Innerhalb der explorativen Analysen zeigten sich bezüglich der sekundären Endpunkte folgende signifikante Gruppeneffekte: Innerhalb der ACT-bezogenen Variablen zeigte sich eine signifikante größere Verbesserung der Psychologischen Flexibilität (FAH-II) für ACTonPain-begleitet zum Postmesszeitpunkt (T1) und Follow-Up (T2) (post: 𝜃, = −0.27, 𝑝∗= 0.015; FU: 𝜃, = −0.48, 𝑝∗< 0.001) und ACTonPain-unbegleitet zum Follow-Up (𝜃, = −0.23, 𝑝∗= 0.031) im Vergleich zur KG, sowie ein signifikanter Unterschied zwischen ACTonPain-begleitet und unbegleitet zum Follow-Up (𝜃, = −0.25, 𝑝∗= 0.033). Bezüglich der Schmerzakzeptanz (CPAQ) konnte ein signifikant größerer Effekt für ACTonPain-begleitet und -unbegleitet zum Postmesszeitpunkt und Follow-Up (ACTonPain-begleitet: post:𝜃, = 0.66, 𝑝∗ < 0.001; FU: 𝜃, = 0.73, 𝑝∗ < 0.001; ACTonPain-unbegleitet: post: 𝜃, = 0.44, 𝑝∗< 0.001;
FU:𝜃, = 0.44, 𝑝∗< 0.001) im Vergleich zur KG, sowie ein signifikanter Unterschied zwischen ACTonPain-begleitet und -unbegleitet zum Follow-Up beobachtet werden (𝜃, = 0.37, 𝑝∗= 0.004). Die körperliche Funktionalität, gemessen durch den BPI, verbesserte sich mit ACTonPain-begleitet signifikant stärker zum Postmesszeitpunkt und Follow-Up (post: 𝜃, =
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−0.36, 𝑝∗= 0.005; FU: 𝜃, = −0.49, 𝑝∗< 0.001) und mit ACTonPain-unbegleitet zum Follow- Up-Messzeitpunkt (𝜃, = −0.25, 𝑝∗= 0.046) im Vergleich zur KG.
Depressive Symptome (PHQ) reduzierten sich in beiden Behandlungsarmen zum Postmesszeitpunkt und Follow-Up (ACTonPain-begleitet: post:𝜃, = −0.42,𝑝∗< 0.001,FU:𝜃, =
−0.44,𝑝∗< 0.001; ACTonPain-unbegleitet: post:𝜃, = −0.27, 𝑝∗= 0.028, FU:𝜃, = −0.43, 𝑝∗<
0.001) signifikant stärker als in der KG. Ebenso zeigte sich im Vergleich zur KG eine signifikante größere Reduktion der Angstsymptomatik (GAD-7) mit ACTonPain-begleitet und -unbegleitet zum Postmesszeitpunkt (ACTonPain-begleitet: 𝜃, = −0.37, 𝑝∗= 0.004 und ACTonPain-unbegleitet: 𝜃, = −0.26, 𝑝∗ = 0.031). Die Schmerzintensität (NRS) verbesserte sich mit ACTonPain-begleitet und -unbegleitet zum Postmesszeitpunkt und Follow-Up signifikant stärker als in der KG (ACTonPain-begleitet: post: 𝜃, = −0.36, 𝑝∗= 0.005; FU: 𝜃B =
−0.46, 𝑝∗< 0.001; ACTonPain-unbegleitet: post: 𝜃, = −0.26, 𝑝∗= 0.035; FU: 𝜃B = −0.32, 𝑝 = 0.012).
Die Gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-12: Subskala Mental Health) verbesserte sich mit ACTonPain-begleitet zum Postmesszeitpunkt und Follow-Up (post: 𝜃B = 0.41, 𝑝∗= 0.005;
FU: 𝜃B = 0.33; 𝑝∗= 0.005) und ACTonPain-unbegleitet zum Follow-Up ( 𝜃B = 0.30, 𝑝∗= 0.017) signifikant stärker als in der KG. Auf der Subskala Physical Health (SF-12 Physical Health) zeigte sich zum Follow-Up für ACTonPain-begleitet eine signifikant größere Verbesserung im Vergleich zur KG ( 𝜃B = 0.30, 𝑝∗= 0.007). Teilnehmende in beiden Interventionsgruppen berichteten zudem zum Postmesszeitpunkt und auch zum Follow-Up eine größere Veränderung bezüglich ihres allgemeinen Zustands (Patients’ Global Impression of Change;
PGIC) (ACTonPain-begleitet:post: 𝜃B = 0.74,𝑝∗< 0.001;FU: 𝜃B = 0.65,𝑝∗< 0.001;ACTonPain- unbegleitet: post: 𝜃, = 0.52, 𝑝∗< 0.001; FU: 𝜃B = 0.48,𝑝∗= 0.01)
Alle Ergebnisse bezüglich des primären Endpunkts und den sekundären Endpunkten einschließlich berechneter Effektstärken sind der Tabelle 5 zu entnehmen.
Tabelle 4: Ergebnisse der MANCOVA innerhalb der multiple imputierten Datensets
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Tabelle 5: Ergebnisse der Post-hoc und Sekundäranalysen innerhalb der multiple imputierten Datensets
Seite 31 von 52 Anmerkung.
Zum Post-hoc Test (ActonPain-begleitet vs KG und ACTonPain-unbegleitet vs. KG) des primären Outcomes zu T1, wurden p- Werte für multiple Testung angepasst.
Der Effekt von ACTonPain-unbegleitet auf den primären Endpunkt zu T1 war nicht signifikant (p = 0.093), wenn die konservativere Bonferroni Korrektur statt der Holm-Bonferroni-Methode angewendet wurde (begleitet p < 0.001, p-Werte vor Bonferroni Korrektur: p < 0.001 bei begleitet vs KG und p = 0.003 bei unbegleitet vs. KG).
RIV = relativer Anstieg der Varianz bedingt durch Non-Response (engl.: Relative Increase of Variance, RIV);
FMI = Einfluss des Anteils fehlender Werte ( engl.: Fraction of Missing Information);
𝜃, stellt die Schätzung des wahren Gruppeneffekts (Cohen’d) dar, wenn für Alter, Geschlecht und Baseline-Symptomatik kontrolliert wird.
1 P-Werte sind für multiple Testung korrigiert (Holm-Bonferroni Methode)
Insgesamt N=215 Teilnehmende konnten für die Per-Protocol Analyse (Interventionscompleter) eingeschlossen werden (begleitet: 64; unbegleitet 50; KG: 101).
Ergebnisse der MANCOVA und Post-hoc Tests sind den Tabellen 6 und 7 zu entnehmen.
Tabelle 6: Per-Protocol Analyse: Ergebnisse der MANCOVA innerhalb der multiple imputierten Datensets.
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Tabelle 7: Per-Protocol Analyse: Ergebnisse der Post-hoc und Sekundäranalysen innerhalb der multiple imputierten Datensets
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2 ) Zusätzliche Analysen
Ergebnisse der Treatment Response Analyse, einschließlich der Responseraten, 𝜒!Tests und darauf basierenden Odds Ratios, sind den Tabellen 8 und 9 sowie der Abbildung 2 zu entnehmen.
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Tabelle 8: Ergebnisse der 𝜒!-Tests zur Beurteilung der unterschiedlichen Responseraten innerhalb der Gruppen
Tabelle 9: Responseraten aller Gruppen zu T1 und T2
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Abbildung 2: Anteil der Responder (wenn anhand d. RCI, IMMPACT-Empfehlungen oder fehlende Daten als Non-Responder klassifiziert).
Ergebnisse der Complete Case Analyse (“Study Completer”) (MANCOVA und Post-Hoc Tests) sind den Tabellen 10 und 11 zu entnehmen.
Tabelle 10: Complete Case Analyse: Ergebnisse der MANCOVA
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Tabelle 11: Complete Case Analyse: Ergebnisse der Post-hoc und Sekundäranalysen
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Ergebnisse der Analyse mit referenzbasiert imputierten Daten werden in den Tabellen 12 und 13 gezeigt.
Tabelle 12: Jump-to-Reference Imputation: Ergebnisse der MANCOVA innerhalb der multiple imputierten Datensets.
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Tabelle 13: Jump-to-Reference Imputation: Gruppenvergleiche bezüglich d. prim Endpunkts zu T1.
Ergebnisse der Tipping-Point Analyse sind der Tabelle 14 zu entnehmen. Für den Vergleich des kombinierten Behandlungsarm vs. KG wäre ein großer negativer Effekt unter den Missing Cases notwendig um eine Nichtsignifikanz des Gruppenkontrasts zu erreichen 𝑆𝑀𝐷/ = 0.99.
Eine weit höhere negative Effektstärke wäre für den begleitet vs. Kontrollgruppe-Vergleich notwendig 𝑆𝑀𝐷/ = 1.72. Für den unbegleitet vs. Kontrollgruppe-Vergleich wäre der Tipping- Point bei einem geschätzten positiven Effekt von 𝑆𝑀𝐷/ = −0.19 innerhalb der Missings erreicht.
Tabelle 14: Ergebnisse der Tipping-Point Analyse (beide Behandlungsarme, begleitet und unbegleitet vs. control)
Die erweiterten Liublinska-Rubin Tipping-Point Plots werden in Abbildung 3 angezeigt. Die roten und gelben Dichteverteilungen repräsentieren die Verteilung der Mittelwerte der Imputationsets für die primäre MICE-basierte und zusätzliche “Jump-to-Reference”
Imputation.
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Abbildung 3: Erweiterte Tipping-Points Plots (links: beide Behandlungsarme
kombiniert vs. KG; Mitte: begleitet vs. KG; rechts: unbegleitet vs. KG). Die Plots in der zweiten Reihe sind identisch zur ersten, außer dass eine weitere Plot-Range
verwendet wurde
Sicherheitsanalyse
Tabelle 9 ist zu entnehmen, dass der Anteil an Teilnehmenden deren Symptomatik sich nach RCI reliable verschlechtert hatte, zum Postmesszeitpunkt rund 2% und zum Follow-Up zwischen 3-6 % betrug. Dieser Anteil unterschied sich, wie in Tabelle 8 zu sehen, nicht signifikant zwischen den IGs und der KG (𝑝 = 0.830 (T1); 𝑝 = 0.740 (T2)). Daraus kann geschlussfolgert werden, dass das Training ACTonPain-begleitet und -unbegleitet kein erhöhtes Risiko bezüglich der Symptomverschlechterung darstellt.
Zudem gab die Mehrheit der Teilnehmenden (81,6 % in beiden IG) nach 9 Wochen (zum Zeitpunkt T1) an, dass sie die Intervention einem Freund empfehlen würden, der psychologische Hilfe benötigt.
3) Eine Zusammenfassung aller unerwünschten Ereignisse und unerwünschten Wirkungen des Produkts
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Es wurden keine negativen Effekte oder Nebenwirkungen beobachtet oder von Teilnehmenden berichtet.
4) Eine Auflistung aller beobachteten Produktmängel, die zu einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung geführt haben könnten und jede während der klinischen Studie durchgeführte Korrekturmaßnahme, sofern zutreffend
Es wurden keine Produktmängel beobachtet.
5) Alle erforderlichen Untergruppenanalysen für spezielle Populationen (d. h. nach Geschlecht, rassischen/kulturellen/ethnischen Hintergründen), wenn erforderlich Es wurden keine Untergruppenanalysen durchgeführt.
6) Rechenschaftsablegung über alle Versuchspersonen mit einer Beschreibung, wie fehlende Daten oder Abweichungen in der Analyse behandelt wurden, einschließlich Angaben zu Versuchspersonen
Sämtliche statistischen Analysen wurden in R Version 4.0.3 durchgeführt. Fehlende Daten wurden durch Multiple Imputation by Chained Equations (MICE) imputiert, unter Nutzung der Pakete mice und miceadds (Version 3.11.0 und 3.10-28). Kontinuierliche Daten wurden durch Predictive Mean Matching (Morris et al.2014), dichotome Daten durch logistische Regression, und Multiclass-Variablen mit polytomer Bayes’scher Regression (White et al. 2010) geschätzt.
Morris TP, White IR, Royston P. Tuning Multiple Imputation by Predictive Mean Matching and Local Residual Draws.” BMC Medical Research Methodology 2014;14(1):1–13.
White IR, Daniel R, Royston P. Avoiding Bias Due to Perfect Prediction in Multiple Imputation of Incomplete Categorical Variables. Computational Statistics & Data Analysis 2010;54(10):2267–75.
Es flossen Alter, Geschlecht, Familienstand, Berufstätigkeit, Schmerzart, -lokalisation und - dauer, körperliche und/oder psychische Komorbidität, vergangene Schmerzbehandlung sowie die Baseline-Symptomatik als Prädiktoren in das Modell ein. Insgesamt wurden m=50 Imputationssets generiert. Sämtliche Modelle wurden in den multiple imputierten Daten geschätzt, und Modellparameter mit der Rubin’s Kombinationsregeln aggregiert.
Barnard J, Rubin DB. Miscellanea. Small-Sample Degrees of Freedom with Multiple Imputation.
Biometrika 1999;86(4):948–55.
Hierzu wurden Implementierungen der Pakete mice und miceadds genutzt.
Ausschluss von Personen
Von den 1.032 Personen, die zum Eignungsscreening eingeladenen wurden, sind 639 Personen aus folgenden Gründen ausgeschlossen worden
● Eignungsscreening nicht ausgefüllt (n=387)
● Einschlusskriterien nicht erfüllt (n=85)
