10 Jahre DOAK eine Zwischenbilanz. Enrico Völzke

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10 Jahre DOAK – eine Zwischenbilanz

Enrico Völzke

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Interessenkonflikte

Partnerin bei Pfizer

Abteilung Arzneimittelsicherheit Produkt Pfizer: Apixaban

Berlin

(3)

Warum sollte mich der Vortrag interessieren?

Vorher Nachher

Wissen DOAK sind VKA überlegen Glauben Studien zeigen Überlegenheit Fühlen Erleichterung

Machen Aufklärung und Verschreibung

zu Gunsten von DOAK

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Warum sollte mich der Vortrag interessieren?

Vorher Nachher

Wissen DOAK sind VKA überlegen Nicht-Unterlegenheit der DOAK in Deutschland nur bedingt

Glauben Studien zeigen Überlegenheit Aktuelle Studien unzureichend

Fühlen Erleichterung Unbehagen

Machen Aufklärung und Verschreibung zu Gunsten von DOAK

Aufklärung und Verschreibung verschieben sich zu Gunsten VKA Fokus auf Fallstricke in der

täglichen Praxis

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DOAK im Berliner Schlaganfallregister

2015 2016 2017 2018 2019 2020

0%

20%

40%

60%

80%

100%

VKA DOAK

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Filter: RCT

Result: 0

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Metaanalysen / Systematische Reviews

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Real World Daten aus Deutschland

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Real World Daten aus Deutschland

Müller 2018* Hohnloser 2018 Ujeyl 2018

DOAC Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Rivaroxaban

Schlaganfall

+ SE 2,04 0,77 0,74 0,86 - - -

Ischämisch 1,90 0,82 n.s. n.s. 1,84 n.s. n.s.

hämorrha-

gisch - 0,47 0,38 n.s. - - -

Schwere

Blutung 1,92 0,58 0,64 n.s. 0,65 0,87 n.s.

GI - 0,71 n.s. 1,26 n.s. 1,21 1,28

Intrakraniell

Blutung - 0,44 0,52 0,68 n.s. 0,40 0,57

Tod 1,22 n.s. 0,83 n.s. n.s. n.s. 1,17

Adjustierte HR. Rot: Abweichung von Zulassungsstudie zu Ungunsten DOAK, Grün: Abweichung von Zulassungsstudie zu Gunsten DOAK *67% Rivaroxaban

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Real World Daten aus Deutschland

Paschke et al. Comparing stroke prevention therapy of direct oral anticoagulants and vitamin K antagonists in patients with atrial fibrillation: a nationwide retrospective observational study; BMC Medicine (2020) 18:254

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Real World Daten aus Deutschland

Paschke et al. Comparing stroke prevention therapy of direct oral anticoagulants and vitamin K antagonists in patients with atrial fibrillation: a nationwide retrospective observational study; BMC Medicine (2020) 18:254

(13)

Real World vs. Zulassungsstudien

1. Zulassungsstudien mit Mängeln 2. Real World Populationen

3. Häufig Unter- oder Überdosierungen 4. Schlechte Adhärenz

5. Wechselwirkungen mit Mahlzeiten und Medikamenten

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Zulassungsstudien mit Mängeln

Herstellergesponsorte Studien produzieren häufiger Ergebnisse, die das Herstellerprodukt begünstigen ¹

1) Lundh A et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database 2017

(15)

Time in Therapeutic Range

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Time in Therapeutic Range

TTR ≥70% => Blutungen und Thrombembolien werden halbiert

Björck et al. Outcomes in a warfarin-treated population with atrial ﬁbrillation. JAMA Cardiology, 1, 172, 2016

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TTR-Mittelwert



RE-LY (Dabigatran) 64%



ROCKET-AF (Rivaroxaban) 55%



ARISTOTLE (Apixaban) 62%



ENGAGE-AF (Edoxaban) 65%



Deutschland: 64-71% ¹

1) Prochaska et al: Quality of oral anticoagulation with phenprocoumon in regular medical care and its potential for improvement in a telemedicine-based coagulation service--results from the prospective, multi-center, observational cohort study thrombEVAL. BMC Med 2015; 13: 14.

Vormfelde et al.: Educating orally anticoagulated patients in drug safety: a cluster-randomized study in general practice. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 607-614.

Michalski et al.: Selection, management, and outcome of vitamin K antagonist-treated patients with atrial fibrillation not switched to novel oral anticoagulants. Results from the Dresden NOAC registry.

Thromb Haemost 2015; 114: 1076-1084.

Mueller et al.: The quality of oral anticoagulation in general practice in patients with atrial fibrillation. Eur J Intern Med 2014; 25: 247-254.

(18)

RE-LY (Dabigatran) Schlaganfälle + Embolien

Wallentin et al.: Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation:

an analysis of the RE-LY trial, Lancet 2010; 376: 975–83 (Funding Boehringer Ingelheim)

(19)

Wallentin et al.: Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation:

an analysis of the RE-LY trial, Lancet 2010; 376: 975–83 (Funding Boehringer Ingelheim)

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EMA: ENGAGE AF (Edoxaban 60mg)

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002629/WC500189047.pdf S.72

(21)

EMA ¹

Die Ergebnisse des primären Endpunktes in ENGAGE-AF scheinen durch die erhöhte Rate von Hirninfarkten/Systemischen Embolien unter Warfarin in Asien/Pazifik/Südafrika und Lateinamerika (2.3%

bzw. 2.6%) entstanden zu sein, welche im Kontrast zur jährlichen Rate von 1.1% in Westeuropa steht.

1) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002629/WC500189047.pdf S.70

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EMA ¹

Die Subgruppenanalyse nach INR und geographischen Regionen in ENGAGE-AF steht im Einklang mit einer kürzlichen Metaanalyse von Subgruppen in RE-LY, ROCKET-AF und ARISTOTLE ² . In all diesen Studien gingen die guten Ergebnisse der neuen Antikoagulantien hauptsächlich zu Lasten der erhöhten Raten von Hirninfarkten und systemischen Embolien unter Warfarin in Asien und Lateinamerika.

1) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002629/WC500189047.pdf S.70

2) Gómez-Outes et al.:Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic

Review and Meta-Analysis of Subgroups. Thrombosis. 2013; 640723

(23)

Apixaban (Eliquis)

(24)

Apixaban (Eliquis)

(25)

Dabigatran 150mg (Pradaxa)



Zulassungsstudie nur im Endpunkt verblindet (PROBE- Design)



FDA-Gutachter: In der Dabigatran-Gruppe bei milden unerwünschten Ereignissen häufiger Therapie-Abbruch

http://www.pogoarchives.org/m/fda/fda_clinical_review.pdf

(26)



Zulassungsstudie nur im Endpunkt verblindet



FDA-Gutachter: In der Dabigatran-Gruppe bei milden unerwünschten Ereignissen häufiger Therapie-Abbruch

1



Medikamentenspiegel streuen um Faktor 5,5



Blutungsrisiko bei >200ng/ml erhöht

Reilly et al. RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient charac-teristics on the frequency of ischemic stroke

and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 4;63(4):321-8.

(27)

Rivaroxaban (Xarelto)



Geringste Empfehlungsstärke (AHA/ASA: Class IIa)



Kein Vorteil bei Ischämien, schweren Blutungen, Gesamtmortalität trotz TTR von 55%



NNT=500 für intrakranielle Blutungen



Risiko 1xtgl. Einnahme bei schlechter Adhärenz?

(28)

Edoxaban (Lixiana)

 Kein Vorteil bei Ischämien und Gesamtmortalität



Risiko 1xtgl. Einnahme bei schlechter Adhärenz?

 Bei normaler Nierenfunktion eingeschränkte

Wirksamkeit (FDA bei CrCl > 95 ml/min Kontraindikation)

(29)

Edoxaban

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002629/WC500189047.pdf

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VKA



Level of Evidenz A (AHA/ACC/HRS Update 2019)



Gerinnungsmessungen gut evaluiert



unabhängige Antidotstudien mit klinischen Endpunkten¹



bei KHK gleichwertig zu ASS²

1) Thornkvist et al. Thrombosis Research 162 (2018) 22–31 (21 Studien bis 2016, 4700 Patienten, Hälfte RCTs, alle bei Blutungen) 2) WARIS II; Metaanalyse Dentali et al. Arch Intern Med. 2007 Jan 22;167(2):117-24

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Real World vs. Zulassungsstudien

1. Zulassungsstudien mit Mängeln 2. Real World Populationen

3. Häufig Unter- oder Überdosierungen 4. Schlechte Adhärenz

5. Wechselwirkungen mit Mahlzeiten und Medikamenten

(32)

DOAK Fehldosierungen

Berliner Vorhofflimmern Register ¹ off-label 26%, davon 85% unterdosiert

Erlangen Stroke Unit Aufnahmen ² off-label 34%, davon 77% unterdosiert

USA ³ off-label 13%, davon 73% unterdosiert

nterdosierung erhöht Thrombembolien & kardiovaskuläre Krankenhausaufnahmen ^3,4 Überdosierung erhöht die Gesamtsterblichkeit ^3,4

1) Tütüncü & Häusler

2) Stoll et al. Ischemic stroke and dose adjustment of oral Factor Xa inhibitors in patients with atrial fibrillation

3) Steinberg et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry 4) Steinberg et al. Frequency and Outcomes of Reduced Dose Non-Vitamin K Antagonist Anticoagulants: Results From ORBIT-AF II

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DOAK Fehldosierungen

Berliner Vorhofflimmern Register ¹ off-label 26%, davon 85% unterdosiert

Erlangen Stroke Unit Aufnahmen ² off-label 34%, davon 77% unterdosiert

USA ³ off-label 13%, davon 73% unterdosiert

Unterdosierung erhöht Thrombembolien & kardiovaskuläre Krankenhausaufnahmen ^3,4 Überdosierung erhöht die Gesamtsterblichkeit ^3,4

1) Tütüncü & Häusler

2) Stoll et al. Ischemic stroke and dose adjustment of oral Factor Xa inhibitors in patients with atrial fibrillation

3) Steinberg et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry 4) Steinberg et al. Frequency and Outcomes of Reduced Dose Non-Vitamin K Antagonist Anticoagulants: Results From ORBIT-AF II

(34)

Niereninsuffizienz

2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation

(35)

Niereninsuffizienz

GFR nach Cockcroft-Gault

(36)

48 Jahre, 153kg, VHF

(37)

48 Jahre, 153kg, VHF

Breuer et al.Ischemic Stroke in an Obese Patient Receiving Dabigatran; N Engl J Med 368;25

(38)

Gewicht

(39)

Adhärenz

Blaschke et al. Adherence to Medications: Insights Arising from Studies on the Unreliable Link Between Prescribed and Actual Drug Dosing Histories, Annual Review of Pharmacology 52(1):275-301

(40)

DOAK-Wechselwirkungen



Dronedaron, Verapamil, Amiodaron, Chinidin



Erythromycin, Clarithromycin



HIV-Proteasehemmer



Fungostatika



Tyrosinkinasehemmer

(41)

Einnahme



Rivaroxaban…….Mahlzeit, da sonst Bioverfügbarkeit auf 60%

fallen kann

Dabigatran-Kapseln dürfen nicht geöffnet werden, da

Bioverfügbarkeit um 75% steigt

(42)

Einnahme



Rivaroxaban MIT Mahlzeit, da sonst Bioverfügbarkeit auf 60%

fallen kann

Dabigatran-Kapseln dürfen nicht geöffnet werden, da

Bioverfügbarkeit um 75% steigt

(43)

Einnahme



Rivaroxaban MIT Mahlzeit, da sonst Bioverfügbarkeit auf 60%

fallen kann



Dabigatran-Kapseln dürfen nicht geöffnet werden, da

Bioverfügbarkeit um 75% steigt

(44)

Real World vs. Zulassungsstudien

1. Zulassungsstudien mit Mängeln 2. Real World Populationen

3. Häufig Unter- oder Überdosierungen 4. Schlechte Adhärenz

5. Wechselwirkungen mit Mahlzeiten und Medikamenten

Bleiben oft

unerkannt,

da Messungen

fehlen

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Unser OAK-Traum

Effekt der Antikoagulation genauso wie bei

Antihypertensiva und Antidiabetika messen zu können

(46)

WIR machen den Unterschied

https://cmajnews.com/2018/09/11/how-many-doctors-do-we-actually-need-cmaj-109-5646/

(47)

IRGENDEINE OAK bei VHF

NNT Schlaganfall / Jahr

Sekundärprophylaxe 12

Primärprophylaxe 37

Hart et al 1999: Meta-analysis

(48)

(49)

Stroke Prevention in Atrial Fibrallation Risk Tool

(SPARCtool)

(50)

DOAK: Korrekte Dosis



Niere



Gewicht



Alter



Medikamente mit Wechselwirkungen kontraindiziert

(51)

Intensive Aufklärung bei allen OAK



Hohe Wirksamkeit von OAK bei VHF



Regelmäßige Einnahme ist jedoch Voraussetzung



Cave sonstige Blutverdünner



Cave Operationen und Eingriffe

(52)

(53)

Regelmäßige strukturierte Wiedervorstellungen



1 Monat nach Erstverschreibung



Anschließend alle 3-12 Monate



GFR ≤ 60ml/min => alle GFR/10 Monate

(54)

Regelmäßige strukturierte Wiedervorstellungen



Thrombembolien oder Blutungen



Nebenwirkungen



Adhärenz



Begleitmedikation



Labor: Hämoglobin. DOAK: Nieren- und Leberfunktion



Modifizierbare Risikofaktoren für Schlaganfall und Blutung



Reevaluation der korrekten Dosis

(55)

Selbstmanagement Marcumar TTR > 80%

(56)

10 Jahre DOAK eine Zwischenbilanz. Enrico Völzke