70. Jahrgang • Heft 12 • 20. Juni 1994

iitschrift fürlUlgemeinmedizm 12/94

70. Jahrgang • Heft 12 • 20. Juni 1994

J

Gastkommentar:

Thesen der AOK zur Zukunft des Gesund­

heitswesens Metastasierendes Nierenzellkarzinom:

neue Chancen durch Zytokine?

Wichtig für die Nach­

sorge: immunologische Werte hei

Mammakarzinom Taxol und Taxane -

was ist an diesen neuen Mitteln wirklich

dran?

Zytostatische Chemo­

therapie: Heilung, die zu Zweittumoren füh­

ren kann...

Forum Qualität:

Alte Patienten in der Praxis

HIPPOKRATES VERLAG GMBH • STUTTGART

-2-

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den), Aorten- und/oder Mitralstenose, orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen, erhöhtem intrakraniellen Druck (Anstieg bisher nur bei hoher i.v. Dosis beobachtet).In der Schwangerschaft und Stillzeit nur auf Anordnung des Arztes einzunehmen (tierexp. Unters, unauffällig). Nebenw.: Anfangs häufig Kopfschmerz und gelegentl. Hypotension mit Reflextachykardie, Benommenheit, Schwindel- und Schwächegefühl. Selten Übelkeit, Erbrechen, Flush, Hautallergien, Kollapszustände mit Bradykardie und Synkopen. In Einzelfällen exfoliative Dermatitis. Bei starkem Blutdruckabfall selten Verstärk, der Angina pectoris. Bei kontinuierl. Anw. von Nitroverbin­

dungen innerh. v. 24 h Toleranz und Kreuztoleranz beobachtbar. Beeinträchtig, der aktiven Verkehrsteilnahme oder Maschinenbedien. möglich, insbes. im Zusammen­

hang mit Alkohol. Wechselw.: Vasodilatatoren, Antihypertensiva, ß-Blocker, Ca-Antagonisten, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol können die Blut­

drucksenkung verstärken. Bei Nitratvorbehandlungen ggf. höhere Dosis für gewünschte Effekte. Verstärkung der Dihydroergotaminwirkung. Wirkungsabschwächung von Heparin. Dos./Anw.: 1 bis 3 Spraygaben ggf. unter RR-Kontrolle wiederholt sublingual. Vor erstem Gebrauch und nach längerer

Nichtbenutzung 1 x ansprühen. Weiteres siehe Fachinfo. Hinw.: Inhalt und Verfalldatum beachten. Spray rechtzeitig ersetzen. Nach

Gebrauch nicht gewaltsam öffnen oder verbrennen. Nicht gegen Flammen oder auf glühende Körper sprühen. Handelst.: 1 Flasche PoHL BOSKAMP DM 17,83; Klinikpackung. G. Pohl-Boskamp GmbH & Co., 25551 Hohenlockstedt. (11.93/Inpress 3048 / Bild: Stock Imagery/BAVARIA).

Glosse

Die zehn AOK-Thesen zur Weiterentwicklung

des Gesundheitswesens

Wenn man auf den nächsten Seiten den Gastkommentar des neuen Vorstands­

vorsitzenden des AOK-Bundesverbandes, Peter Kirch, liest, stößt man zunächst auf einige Ungereimtheiten: So ist z. B. von einer »neuen Patientenorientierung der Ärzte« die Rede (für Allgemeinärzte alter Kaffee) oder von der (Fehl-) Einschätzung, dem Hausarzt würde die Neuregelung des Labors »im Durch­

schnitt netto .. . ein zusätzliches Einkommen von 9000-10000 DM jährlich bringen«. Dies sollte jedoch niemand dazu verleiten, in den Thesen nicht auch grundsätzlich Neues und Interessantes zu entdecken.

Zum ersten Mal spricht die AOK nicht nur von der Stärkung des Hausarztsy­

stems und von Hausärzten als strategischen Partnern, sondern auch vom Pri­

märarztsystem (als einem von mehreren Angeboten) mit eingeschriebenen Patienten und der Koordinationsrolle des Hausarztes als »gate-keeper«. Mehr noch: »Über kombinierte Budgets, die Morbiditätsaspekte der eingeschriebenen Patienten und Patientinnen berücksichtigen müßten, könnte der Hausarzt auch alle veranlaßten Leistungen steuern«. Das hieße, daß Hausärzte auch z. B.

Krankenhäuser oder Spezialisten auswählen könnten, die für ihre Patienten die besten Leistungen zum günstigsten Preis anbieten. In Großbritannien und Schweden bestehen bereits positive Erfahrungen mit dieser Budgetverwaltung.

Das neue Hausarztmodell soll sich, so die AOK-Thesen, im Wettbewerb mit verschiedenen anderen Versorgungsformen (z. B. »Gesundheitszentren, ob nun in kommunaler, freigemeinnütziger oder privater Trägerschaft oder mit Eigen­

einrichtungen der Krankenkasse«) bewähren. Da wird man sicherlich noch einmal genau hinsehen müssen, unter welchen Umständen sich ein derartiges Konkurrenzsystem in die Realität umsetzen läßt. Von vornherein abschrecken lassen sollte man sich aber durch solche Zusatzpläne nicht.

Die Thesen der AOK sind im Zuge der gesetzlich vorgegebenen Öffnung und konkurrenzbetonten Neuorientierung entstanden, der sich auch alle anderen Krankenkassen stellen müssen. Die AOK hat anscheinend einen Anfang ge­

macht, ihre bisherige Zuschauerrolle zugunsten einer aktiven Unterstützung der primärärztlichen Position aufzugeben. Andere Kassenverbände werden folgen.

Von der Thesenformulierung bis zur überprüfbaren Politik wird noch einige Zeit vergehen, die wir Hausärzte - in erster Linie Fachärzte für Allgemeinmedizin - nutzen müssen. Wir sollten die Chance ergreifen und uns an der jetzt verstärkt aufkommenden Diskussion um die Neugestaltung des künftigen Gesundheits­

wesens an vorderster Stelle beteiligen.

Ihr

Prof. Dr. med.

Michael M. Kochen, MPH Abteilung Allgemeinmedizin Georg-August-Universität Robert-Koch-Str. 42 37075 Göttingen

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te; Zur Dauerbehandlung der koronaren Herzkrankheit. Zur Vorbeugung von Angina pectoris-Anfällen. Gegenanzei- gen: Oberempfindlichkeit gegenüber Nitroverbindungen; Schock oder Kreis­

laufkollaps, ausgeprägte Hypotonie, {systolischer Blutdruck < 90 mm Hg), kardiogener Schock, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, konstrikti- ve Perikarditis, Perikardtamponade, primäre pulmonale Hypertonie. Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwa­

chung ist erforderlich bei akutem Herzin­

farkt mit niedrigen Füllungsdrücken: eine Blutdrucksenkung unter 90 mm Hg sollte vermieden werden; Aorten- und, oder Mitralstenose, Neigung zu orthostati- schen Kreislaufregulationsstörungen, Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen.

Minitrans 5 bzw. 10 ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris- Anfalls. Schwangerschaft und Stillzeit Strenge Indikationsstellung. Nebenwir kungen: Häufig bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen (“Nitratkopfschmerz") Gelegentlich wird bei der Erstanwen dung, aber auch bei einer Dosiser­

höhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder eine orthostatische Hypotensi­

on beobachtet, die mit einer reflektori­

schen Erhöhung der Pulsfrequenz (Reflextachykardie), Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwä^he- gefühl einhergehen können. Selten: Übel­

keit, Erbrechen, flüchtige Hautrötungen (Flush), allergische Hautreaktionen, Kol­

lapszustände, gelegentlich mit bradykar- den Herzrhythmusstörungen und Synko­

pen. ln seltenen Fällen kann mit einem starken Blutdruckabfall eine Verstärkung der Angina pectoris-Symptomatik auftre- ten (paradoxe Nitratwirkung). An der Applikationsstelle des Pflasters können gelegentlich Hautrötungen mit oder ohne Juckreiz sowie ein brennendes Gefühl oder eine allergische Kontaktder- matitis auftreten. Eine leichte Hautrö­

tung verschwindet in der Regel ohne Gegenmaßnahmen nach Entfernung des Pflasters. In Einzelfällen kann eine exfo­

liative Dermatitis auftreten. Eine Tole­

ranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurde beschrieben.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammen­

wirken mit Alkohol. Wechselwirkungen;

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von MinitranS durch die gleich­

zeitige Anwendung von: Vasodilatatoren, Antihypertensiva, ß-Blockern, Kaiziu- mantagonisten, Neuroleptika, tricycl, Antidepressiva, Alkohol. GTN verstärkt die Wirkung von DHE und schwächt die Wirkung von Heparin ab. Art und Dauer der Anwendung: Jedes MinitranS 5 bzw.

10 Pflaster ist in einem kleinen und zum Schutz versiegelten Behälter verpackt.

Die Klebeschicht ist mit einer Schutzfolie überzogen, welche kurz vor der Anwen­

dung auf die Haut zu entfernen ist. Das Pflaster soll wegen möglicher Toleranz­

entwicklungen täglich nur ca. 12 Stunden auf die Haut geklebt werden, so daß ein therapiefreies Intervall von 12 Stunden erreicht wird. Das gebrauchte Pflaster ist so zu beseitigen, daß ein Mißbrauch (z.B. durch Kinder) verhindert wird. Eine zusätzliche antianginöse Therapie mit Arzneimitteln, die keine Nitroverbindun­

gen enthalten, sollte für das nitratfreie Intervall in Betracht gezogen werden.

Darreichungsformen, Packungsgrößen und Preise: MinitranS 5; 10 Pflaster (NI) 14,35 DM, 30 Pflaster (N2) 39,50 DM, 100 Pflaster (N3) 121.45 DM; MinitranS 10: 10 Pflaster (NI) 18,15 DM, 30 Pflaster (N2) 49,98 DM, 100 Pflaster (N3) 153,65 DM.

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INHALT *** INHALT *** INHALT ***

Hippokrates Verlag GmbH Stuttgart 70. Jahrgang, Heft 12

Gastkommentar

Thesen zur Weiterentwicklung des Gesundheits­

wesens P. Kirch

471

Schwerpunkt

Zytokine heim Nierenzellkarzinom

W. Höppner, G. Gebert, R. Werdin und K. Dreikorn Mammakarzinom: Veränderungen im zellulären Immunsystem

U. Müller, S. Leippold, W. Bayer und K. Schmidt Taxol und Taxane

M. Jaeger

latrogene Karzinogenese nach zytostatischer Chemotherapie

M. R. Berger Service Box

Infizierungen durch Blutprodukte U. M. Moebius

473

480

489

494

479 500

Therapiestudie

Der Einfluß von mikronisiertem Fenofibrat auf

kardiovaskuläre Bisikofaktoren 510 A. Pfützner, A. Ambrosch, Th. Forst und J. Beyer

-

5

Serie

Ultraschallphänomene (39):

Fischauge H. D. Bundschu Online Magazin Pharma News Kongreß extra Kongreßberichte Forum Qualität Buchbesprechungen Medizinische Baritäten Impressum

516

-7- 502 504 517 506 519 499, 515 -41- 504

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-6-

Wie wird das Gesundheitswesen in Zukunft ausse- hen? Wenn es nach der AOK geht, könnte sich für die Hausätze einiges ändern, er soll als »Lotse«

mehr »Steuerungskompetenz« erhalten. So könnte z. B. dafür gesorgt werden, daß Patienten nicht mehr im Gesundheitssystem »umherirren«.

Gastkommentar: Thesen zur Weiterentwicklung des Gesundheitswesens

Seite 471

§

aV A 9> sV eV

~ ® ^ B^2 * 83 ' 04'85 ' 06 ' 87 ' 88 ' 89 S= ”

Wenn Patienten mit Nierenzellkarzonimen Metastasen haben, ist die Prognose im allgemeinen schlecht: Weniger als 20% überleben nach deren Erstfeststellung noch 2 Jahre. Könnten Zytokine hier Erfolge bringen? Die Auto­

ren sprechen zumindest davon, daß die Therapieansätze zu »gewisser Hoffnung berechtigen« ...

Zytokine heim metastasierenden Nierenzellkarzinom Seite 473

Ein bereits stark gestörtes Immunsystem bei einem Tumorpatienten kann man durch immun- modulatorisch wirksame Biosubstanzen unter­

stützen, um einem Rezidiv oder einer Meta­

stasierung vorzubeugen. Grundlage dafür ist allerdings die Kenntnis des derzeitigen Zustan­

des des Abwehrsystems, um Fehlbehandlungen zu vermeiden!

Mammakarzinom: Veränderungen im zellulären Immunsystem Seite 480

Abbildungen:

Titelbild: Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Mäuse- leukämie-Zellen für die experimentelle Krebsforschung (Foto:

Bayer AG).

Seite -6- oben: H.-J. Klemann, Mitte: H. Beider, unten: aus Silber­

nagel. A. und Despopoulos, A.: Taschenatlas der Physiologie.

Thieme Verlag Stuttgart 1991.

I-*—VtV"--►

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Granulozyten < ^ "■» Ihrombozyien Monozyten ^ Erythrozyten

Vortäuferzelle

Prägung Im .Bursaäquivalent"

Immunkompetenzerwerb im Thymus

T- und B-Lymphozyten kreisen im Blut- und Lymphsystem

T-Lymphozyt B-Lymphozyt

Antigen-KontaktX

Aktivierung Aktivierung ^

^Vermehrung Vermehrung;

Makrophage Lymphoblasten

y

Lymphoblasten

Plasma-

Lymphokin- produzierertde

y f- Gedächtnis- Immunglobuline

online *** online *** online ***

7

RAGE - Selbsthilfegruppe nach Radiotherapie

Die Radiotherapie ist für viele Frauen ein essentieller Bestandteil einer Brust­

krebstherapie. Leider werden die langfri­

stigen Nebenwirkungen einer Radiothe­

rapie vielfach ärztlicherseits nicht ange­

messen wahrgenommen. Das gilt insbe­

sondere für neurologische Beein­

trächtigungen, obwohl seit 1966 über 100 Arbeiten zu der Entwicklung irreversi­

bler Schädigungen des Plexus brachialis nach Bestrahlung veröffentlicht worden sind. Die Inzidenz wird mit 1-4% ange­

geben, eine effektive Therapie ist bisher nicht bekannt. Betroffene Frauen bekom­

men mitunter zu hören, sie sollten sich nicht beklagen, schließlich sei ihr Krebs geheilt, ln Großbritannien hat sich eine Selbsthilfegruppe, Radiotherapy Action Group Exposure, gegründet. Die Frauen, die sich zusammengefunden haben, lei­

den an schweren Schmerzen oder Bewe­

gungsunfähigkeit im Arm, was teilweise Amputationen erforderlich machte. Die wesentlichen Ziele von RAGE sind: be­

troffenen Frauen bestmögliche Hilfe zu vermitteln, Behandlungsweisen zu for­

dern, die Frauen künftig derartige Pro­

bleme ersparen und ein Recht auf Kom­

pensation gerichtlich klären zu lassen.

Die Ergebnisse der Befragungen von über 1000 Frauen durch RAGE zeigen, daß sich die Schädigungen in bestimmten Krankenhäusern und Behandlungsjah­

ren häufen. Ist weniger die individuelle Empfänglichkeit als vielmehr die Tech­

nik das Problem? Bezüglich der notwen­

digen Strahlendosen und Bestrahlungs­

technik besteht unter Radiologen keine

Einigkeit. (ChR)

Sikora, K.: Enraged about radiotherapy.

BMJ 1994; 308: 188-189.

OTC-Analgetika; häufig Ursache für Ulkusblutungen

Der anerkannte Zusammenhang zwi­

schen dem Gebrauch nichtsteroidaler Antiphlogistika, vor allem Acetylsalicyl­

säure (ASS), und peptischen Ulzeratio- nen wurde vornehmlich in Studien be­

legt, in denen die Medikamente ärztlich verschrieben worden waren.

Während 2 Jahren wurde in einer Klink in Atlanta, USA, bei allen erwachsenen Patienten mit endoskopisch belegten Blu­

tungen im oberen Gastrointestinaltrakt (421) die Einnahme freiverkäuflicher und verschriebener nichtsteroidaler An­

tiphlogistika erfragt. Häufigste Blu­

tungsursachen waren peptische Ulzera in Magen (31%) und Duodenum (26%).

Seltener waren Ösophagusvarizen (9%) und akute Gastritiden (6%). Bei 10% der

Patienten wurde keine Blutungsursache gefunden. 56% aller Patienten berichte­

ten, während der Woche vor der Klinik­

aufnahme nichtsteroidale Antiphlogi­

stika eingenommen zu haben. Am häu­

figsten wurde der Gebrauch freiverkäuf­

licher ASS (35%) oder anderer Mittel (9%) angegeben. Ärztlich verschriebene ASS oder andere Antiphlogistika wurden deutlich seltener eingenommen (6 bzw.

14%). Die Medikamenteneinnahme war eher mit Magen- als mit Duodenalblutun­

gen und eher mit Ulkusblutungen als mit Blutungen anderer Ursache assoziiert.

Einen kausalen Zusammenhang kann die Studie nicht belegen. Dennoch halten die Autoren freiverkäufliche Analgetika an­

gesichts ihrer häufigen Einnahme für eine wesentliche Ursache von Ulkusblu­

tungen. (ChR)

Wilcox, C. M., et al: Striking prevalence of over-the-counter nonsterroidal anti­

inflammatory drug use in patients with upper gastrointestinal hemorrhage.

Arch. Intern. Med. 1994; 154: 42-46.

Klimakterische Beschwerden:

Nachtkerzenöl wirkungslos

Bisher wurde der medikamentösen Be­

handlung von Frauen mit klimakteri­

schen Beschwerden, die keine hormonel­

len Präparate einnehmen können oder wollen, relativ wenig Aufmerksamkeit geschenkt.

In der Laienpresse wird mitunter das freiverkäufliche Öl der Nachtkerze als wirksames Mittel gegen vasomotorische klimakterische Beschwerden propagiert.

Das Öl enthält Gamolensäure, eine Vor­

läufersubstanz des Prostaglandins E^, welches theoretisch keinen positiven Ef­

fekt auf vasomotorische Symptome ha­

ben kann. Trotzdem wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie dem klinischen Nutzen dieses Öls nachgegan­

gen. 56 Frauen, die täglich mindestens dreimal Hitzewallungen oder Schweiß­

ausbrüche hatten, erhielten 6 Monate lang Nachtkerzenöl (2 x täglich 4 x 500 mg + 10 mg Vitamin E) oder Plazebo.

Nur 18 Frauen in der Verumgruppe und 17 in der Plazebogruppe führten über den ganzen Zeitraum Tagebücher über ihre Symptomatik. Verglichen wurden die Symptome während des Zyklus vor Therapiebeginn und des letzten Behand­

lungszyklus. Alle Frauen tendierten zu einer Abnahme der Symptomatik, wobei die Verbesserungen in der Plazebo­

gruppe deutlicher, teilweise signifikant waren. Nachtkerzenöl hat somit keinen Vorteil gegenüber Plazebo in der Behand­

lung klimakterischer Beschwer den.(ChR) Chenoy, R.. et al.: Effect of oral gamole- nic acid from evening primrose oil on menopausal flushing. BMJ 1994. 308:

501-503.

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-

8

online *** online *** online *** online *** online

Akuter Herzinfarkt; erfolgrei­

che Ultraschallangioplastie

Thrombotische Verschlüsse peripherer Arterien können seit kurzem durch Ul­

traschallangioplastie erfolgreich rekana- lisiert werden. Inzwischen ist ein System mit derart flexiblem Katheter entwickelt worden, daß auch ein Einführen in die Koronararterien möglich ist. Die Anwen­

dung dieses Systems wurde jetzt bei ei­

ner 48jährigen Frau mit akutem Myo­

kardinfarkt beschrieben. Durch einen angiographisch nachgewiesenen Throm­

bus in der linken Koronararterie wurde zunächst ein Führungsdraht geschoben, über den die Ultraschallsonde geschoben wurde. Nach fünfminütiger Ultraschall­

applikation war der Verschluß passier­

bar. Die verbliebene Stenose betrug 64%.

Eine Ballonangioplastie am folgenden Tag verbesserte diesen Wert auf 40%.

Während durch die Ballondilatation der Thrombus nicht aufgelöst und die Gefäß­

wand unkontrollierbar verletzt wird, kann durch die Ultraschallenergie ein Thrombus aufgelöst werden, zumindest teilweise. Die Autoren sehen in der Ul­

traschallangioplastie eine potentielle Al­

ternative zur Ballonangioplastie plus

Thrombolyse. (ChR)

Hamm, Ch., et al: Coronary ultrasound thrombolysis in a patient with acute myocardial infarction. Lancet 1994;

343: 605-606.

Neuer Malariaimpfstoff?

Weltweit sind über 100 Malaria-Anti- gene, also Moleküle der Malariaparasi­

ten, die eine Immunantwort stimulieren, bekannt. Der Gen-Pool von Plasmodium falciparum, dem gefährlichsten Malaria­

parasiten in Afrika, wandelt sich ständig.

Entsprechend schwierig ist die Entwick­

lung eines wirksamen Impfstoffes. Wäh­

rend man früher nach Möglichkeiten suchte, den Parasiten während seines Weges vom infizierenden Moskito zur Le­

ber des infizierten Menschen zu zerstö­

ren, richten sich die neueren Vakzine- Entwicklungen gegen spätere Stadien des Parasitenzyklus. Diese „Anti-blood- stage“-Vakzinen sollen die Vermehrung des Parasiten verhindern. Plasmodium falciparum vermehrt sich alle 2 Tage um das Zehnfache. Bei der von dem kolum­

bianischen Wissenschaftler Manuel Pa- tarroyo entwickelten Malaria-Vakzine

»SPf66« handelt es sich um ein syntheti­

sches Peptid, welches drei Antigene aus der asexuellen Blutphase des Parasiten und ein Sporozoitenantigen enthält.

Nachdem diese Vakzine bereits in Süd­

amerika an etwa 20000 Menschen ge­

prüft worden war, liegen nun die Ergeb­

nisse von Phase-l/2-Studien im Kilom-

bero-Distrikt, Tansania, vor. Die Einwoh­

ner von Kilombero werden jährlich rund SOOmal von malariainfizierten Moskitos gestochen, während der Regenzeit 20-25mal pro Nacht; mehr als zwei Drit­

tel der Einwohner sind infiziert, und knapp 20% der Parasiten sind gegen Chloroquin resistent. Die Phase-1/2-Stu- dien wurden an 45 tansanischen Kin­

dern ausgeführt, um herauszufmden, ob die Vakzine unter Bedingungen intensi­

ver Malaria-Übertragung inakzeptable Nebenwirkungen verursachen kann. Da das nicht der Fall zu sein scheint, haben nun Phase-3-Studien an über 600 Klein­

kindern begonnen, die zeigen müssen, ob die Vakzine tatsächlich die Zahl und Schwere von Malariafällen reduzieren kann. Mit Ergebnissen ist gegen Ende dieses Jahres zu rechnen. In 3-8 Jahren könnten die Vakzine für den routinemä­

ßigen Gebrauch zur Verfügung stehen.

WHO Press Release 13/94. (ChR)

Ambulante Brustkrebsopera­

tionen ohne Komplikationen

In aller Regel werden Brustkrebsopera­

tionen im Krankenhaus vorgenommen, mit einem postoperativen Aufenthalt von 1 bis 7 Tagen Dauer. Eine an einer chir­

urgischen Klinik in Florida durchgeführte Untersuchung zeigt, daß die meisten die­

ser Operationen ohne erhöhtes Kompli­

kationsrisiko auch ambulant möglich sind. Während zwei Jahren wurde dort allen Frauen mit bioptisch belegtem, operablem Mammakarzinom die Mög­

lichkeit der ambulanten oder stationären Operation angeboten. Das ambulante Vorgehen war kontraindiziert, wenn nach Meinung des Hausarztes oder des Anästhesisten eine postoperative Über­

wachung notwendig war ; das war wäh­

rend des Studienzeitraums bei drei Frauen der Fall. Bei 221 Patientinnen im Alter zwischen 34 und 90 Jahren wurden 223 Operationen vorgenommen: 31 mo­

difizierte radikale Mastektomien, 101 partielle Mastektomien mit Entfernung der axillären Lymphknoten, 11 totale Mastektomien, 69 partielle Mastekto­

mien und 11 axilläre Lymphknotenresek­

tionen (ohne Mastektomie). Es traten keine Todesfälle, keine Wundinfektionen und keine Komplikationen auf, die eine IClinikeinweisung notwendig gemacht hätten.

Im Vergleich zu stationär behandelten Patientinnen scheint der ambulante Ein­

griff von den Frauen leichter verarbeitet zu werden. Auch war der Gebrauch von Schmerzmitteln geringer, doch wurden häufiger langwirkende Lokalanästhetika

benutzt. (ChR)

Goodman, A., et al : Definitive surgery for breast cancer performed on an out­

patient basis. Arch. Surg. 1993; 128:

1149-1152.

Dynorm* 0,5/1,072,5/5,0. Wirkstoff: Cilazapril 1 H2O. Zusam­

mensetzung: 1 Filmtablette Dynorm 0,5 enthält 0,522 mg, 1 Film­

tablette Dynorm 1,0 enthält 1,044 mg, 1 Filmtablette Dynorm 2,5 ent­

hält 2,61 mg, 1 Filmtablette Dynorm 5,0 enthält 5,22 mg Cilazapril 1 H2O. Anwendungsgebiet: Essentielle Hypertonie. Gegenanzei­

gen: Überempfindlichkeit gegen Cilazapril. Angloneurotlsches Odem (auch in der Anamnese). Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere). Zustand nach Nierentransplantation. Hämody- namisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hyper­

trophe Kardiomyopathie. Primärer Hyperaldosteronismus. Schwan­

gerschaft, Stillzeit. Mangels Therapieerfahrungen: renale Hyperto­

nie, schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <

40 ml/min), Dialyse, primäre Lebererkrankung oder Leberinsuffi­

zienz, unbehandelte, dekompensierte Herzinsuffizienz, obstruktive Atemwegserkrankungen, Kinder. Kritische Nutzen-Risiko-Abwä- gung bei Proteinurie (< 1 g/Tag), klinisch relevanten Elektrolytstö­

rungen, gestörter Immunreaktion oder Koilagenkrankheiten und bei gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie. Hinweis: Zu Therapie­

beginn intensive Überwachung von Biutdruck und/oder repräsen­

tativen Laborparametern bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssig- keltsmangel, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Do­

sisreduktion!), bei Patienten mit schwerer Hypertonie, bei Patienten mit gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz, bei älteren Patienten (> 65 Jahre). Während Therapie keine Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril-methallylsulfonat-high-flux-Membranen. Ne­

benwirkungen: Herz, Kreislauf: Gelegentlich zu Therapiebeginn, sowie bei Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Diuretika- Vorbe­

handlung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie und bei Erhöhung der Diuretika- und/oder Cilazapril-Dosierung, zu starker Blutdruck­

abfall (incl. orthostatische Hypotonie), mit Schwindel, Schwächege­

fühl, Sehstörungen, selten mit Synkope. Einzelfälle: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardin­

farkt, TIA, cerebraler Insult. Niere: Gelegentlich Auftreten oder Ver­

stärkung von Nierenfunktionsstörungen, in Einzelfällen akutes Nie­

renversagen. Selten Proteinurie. Atemwege: Gelegentlich Husten, Bronchitis; selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, vereinzelt Broncho­

spasmus, Glossitis, Mundtrockenheit. Für/tCE-Hemmer in Einzelfäl­

len beschrieben: angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Kehl­

kopf, Rachen und/oder Zunge. Gastrointestinaltrakt: Gelegentlich gastrointestinale Störungen; selten Erbrechen, Durchfall, Verstop­

fung, Appetitlosikeit, Für ACE-Hemmer in Einzelfällen beschrieben:

cholestatischer Iktems, Hepatitis, Pankreatitis, Ileus. Haut, Gefäße:

Gelegentlich allergische Hautreaktionen, selten ürtikaria, Pruritus oder angioneurotisches Ödem, In Einzelfällen schwere Hautreaktio­

nen (z. B. Erythema multiforme). Hautveränderungen mit Fieber, My­

algien, Arthralgien, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukopenie und/oder erhöhten ANA-Titern. Für ACE- Hemmer in Einzelfällen beschrieben:

psoriaiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Alopezie, Ony- cholyse, Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik. Nervensystem:

Gelegentlich Kopfschmerzen, Müdigkeit, selten Benommenheit, De­

pressionen, Schlafstörungen, Impotenz, Parästhesien, Gleichge­

wichtsstörungen, Vferwirrtheit, Dhrensausen, Geschmacksverände- rungenZ-verlust. Labor: Gelegentlich /\bfall von Hämoglobin, Häma­

tokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl. Selten Anämie, Throm­

bozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie. Einzelfälle: Agranulozy- tose/Panzytopenie; Hämolyse/hämolytische /tnämie (Zusammen­

hang mit ACE-Hemmer nicht gesichert). Selten Anstieg von Harn­

stoff, Kreatinin oder Kalium (Diabetiker!), /\bfall von Natrium. In Ein­

zelfällen Erhöhung von Bilirubin und Leberenzymen. Hinweise: Bei notfallmäßiger Dialyse/Hämodialyse mit Polyacrylnitril-methallyl- sulfonat-high-flux-Membranen während Therapie mit Cilazapril, Gefahr anaphylaktoider Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Wechselwirkungen: Anal­

getika, Antiphlogistika (z. B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), Koch­

salz (Blutdrucksenkung vermindert). Antihypertensiva (insb. Diure­

tika), Narkotika, Anästhetika (Blutdrucksenkung verstärkt). Kalium, kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) sowie andere Arzneimittel (z. B. Heparin) (Kaliumspiegel erhöht). Al­

kohol (Wirkungsverstärkung von Alkohol). Lithium (Lithiumausschei­

dung verlängert. Regelmäßige Kontrolle der Lithium-Serumkonzen­

tration). Allopurinol, Z^ostatika, Immunsuppressiva, systemische Corticoide, Procainamid (Leukopenie, Blutbildveränderungen ver­

stärkt). Handelsformen und PackungsgröBen: Dynorm 0,5: 30 Filmtabletten DM 37,51; 50 Filmtabletten DM 58,39; 100 Filmtablet­

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nachgewiesener Schweinefleischallergie nicht angezeigt. Nebenwirkungen: Keine bekannt.

Dosierung: Siehe Gebrauchsinformation. Packungsgrößen und Preise (einschi. MwSt.): Panzytrat* 10.000:50 Kps. (NI) DM 28,08,100 Kps.

(N2) DM 51,49. 200 Kps. (N3) DM 94,42. Klinikpackung. Panzytrat' 25.000:50 Kps. (NI) DM 52,24. 100 Kps. (N2) DM 93,61.200 Kps. (N3) DM 171,81 .Klinikpackung. Panzytrat' 40.000:50 Kps. (NI) DM 88,04.100 Kps. (N2) DM 161,40.200 Kps. (N3) DM 295,91. Klinikpackung. (Stand:

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[1 ^Nordmark

Gastkommentar 471

Peter Kirch

Thesen zur Weiterentwicklung

des Gesundheitswesens

zender des AOK- Bundesverbandes

Alternativen zur

Kostendämpfungspolitik

Reformpolitik im deutschen Gesundheitswesen war in den letzten Jahrzehnten zumeist reine Kostendämpfungspolitik. Doch trotz wiederhol­

ter Eingriffe des Gesetzgebers wollte sich Sta­

bilität nicht einstellen. Kaum war das Ausga­

benniveau in der gesetzlichen Krankenversi­

cherung um einige Milliarden abgesenkt, kaum waren die Leistungen für die Versicherten wie­

der einmal gekürzt, so stellte sich die alte Ko­

stendynamik wieder ein und führte zu erneu­

ten Defiziten und zur nächsten politischen In­

tervention. Erst die außergewöhnliche politi­

sche Konstellation im Jahre 1992 machte echte Reformen möglich.

Nachdem sich endlich die Erkenntnis durchge­

setzt hat, daß auch im Gesundheitswesen die Ressourcen begrenzt sind, schöpfen Ärzte, Krankenhäuser und Krankenkassen nun ge­

meinsame Rationalisierungsreserven, ln die­

sem Stabilisierungsprozeß sind wichtige Er­

folge zu verzeichnen. So ist es den Kranken­

kassen inzwischen gelungen, mit der Kassen­

ärztlichen Bundesvereinigung einen Vertrag über die hausärztliche Versorgung abzuschlie­

ßen. Damit wird die ambulante ärztliche Ver­

sorgung zum Nutzen der Patienten neu geglie­

dert in eine hausärztliche Versorgung und eine fachärztliche Versorgung. Weiter wurde zu­

mindest ein erster Schritt zur Verbesserung der Vergütung der hausärztlichen Leistungen durch Einsparungen im Laborbereich getan.

Die AOK geht davon aus, daß die Neuregelun­

gen dem Hausarzt im Durchschnitt netto, d. h.

abzüglich der Verluste durch die Neuregelung des Labors, ein zusätzliches Einkommen von 9000,— bis 10000,— DM jährlich bringen wird.

Dies stellt eine merkliche Verbesserung der hausärztlichen Vergütung dar. Wichtig ist auch, daß es sich hier um eine Pauschalvergütung handelt. Der Hausarzt erhält diese Vergütung für fast alle von ihm abgerechneten Behand­

lungsfälle. Die Vergütung wird also auch für

jene Fälle gewährt, in denen ein besonderer hausärztlicher Betreuungs- oder Koordinie­

rungsaufwand nicht entsteht. Die Höhe der Be­

wertung ist daher nur mit Blick auf das Gesamt­

ergebnis beurteilbar, also unter Berücksichti­

gung der Gesamtfallzahl und der sich dadurch ergebenden Umsatz- bzw. Einkommenssteige­

rung. Das aus der Umstrukturierung des La­

bors freiwerdende Honorarvolumen läßt eine höhere Bewertung der hausärztlichen Vergü­

tung zur Zeit nicht zu. Die Spitzenverbände der gesetzlichen Krankenkassen und die Kassen­

ärztliche Bundesvereinigung wollen jedoch ge­

meinsam bis Anfang 1996 eine weitere Verbes­

serung der hausärztlichen Vergütung errei­

chen. Die Umsetzung aller Regelungen des Ge­

sundheitsstrukturgesetzes wird frühestens 1995 geschafft sein. Im deutschen Gesundheits­

wesen wird es dann freie Kassenwahl für die Versicherten geben, eine engere Verzahnung von ambulanter und stationärer Versorgung mit einer Stärkung des Hausarztsystems, die Umstellung des Honorierungssystems in der stationären Versorgung im Interesse der Pati­

enten, Ärzte und Pflegekräfte sowie eine Posi­

tivliste verordnungsfähiger Medikamente im Interesse einer qualitativ hochstehenden Arz­

neimittelversorgung.

Weitere Reformpläne

Die AOK betrachtet die Reform des deutschen Gesundheitswesens damit jedoch nicht als ab­

geschlossen. Eine weitere Reform ist notwen­

dig, um mit einer Steigerung von Qualität und Wirtschaftlichkeit das Gesundheitswesen den gewandelten gesundheitlichen, sozialen und ökonomischen Anforderungen anzupassen.

Den Startschuß zu einer neuen Reformdebatte hat Bundesgesundheitsminister Seehofer mit einem Gutachtenauftrag an den Sachverstän­

digenrat der Konzertierten Aktion im Gesund­

heitswesen gegeben. Ein erster Sachstandsbe- richt, der jetzt von den Sachverständigen über­

geben wurde, deutet jedoch daraufhin, daß die

Einsparungen im Laborbe­

reich - ein er­

ster Schritt zur Verbesserung der haus­

ärztlichen Vergütung

Die AOK rech­

net mit zusätz­

lichen Haus­

arzteinkommen von etwa 10000 DM jährlich

Z. Allg. Med. 1994; 70: 471-472. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1994

472

Der Hausarzt als »Lotse«:

mehr Steue­

rungskompe­

tenz

Versicherte sollen wählen können, oh sie die übliche Versorgung wollen oder sich bei einem Hausarzt ein- schreiben

Gutachter auf dem falschen Weg sind. Zwar fordern sie selbst in ihrem Zwischenbericht, Rationalisierung müsse vor Rationierung im Gesundheitswesen gehen. Bevor Leistungen für die Versicherten zu kürzen seien, müßten Wirt­

schaftlichkeitsreserven mobilisiert werden.

Nach konkreten Möglichkeiten systemkonfor­

mer Rationalisierung sucht man jedoch verge­

bens. Statt dessen führen die vom Sachverstän­

digenrat vorgestellten Modelle zu einer Ratio­

nierung von Gesundheitsleistungen durch Aus­

grenzungen aus dem Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung.

Leistungen ausgrenzen?

Diese Optionen mag mancher Arzt mit dem Blick auf die Honorardeckelung zunächst für interes­

sant halten, denn eine Ausgrenzung von Lei­

stungen aus dem Paket der gesetzlichen Kran­

kenversicherung könnte ja neue Möglichkeiten zur privaten Abrechnung ohne Kostenbegren­

zung eröffnen. Doch diese Vorstellungen sind nicht realistisch. Wer meint, auf ein Zurück­

schneiden der gesetzlichen Krankenversiche­

rung setzen zu können, um sich neue Einkom­

menspotentiale zu erschließen, macht seine Rechnung ohne die Politik und ohne Rücksicht auf die Interessen der Versicherten. Auch Ärzte können kein Interesse an der Differenzierung des Versorgungsniveaus je nach Geldbeutel ih­

rer Patienten haben. Nicht nur die ärztliche Ethik steht dem entgegen. Auch die Einkommen vieler Ärzte würden bei einer Niveauabsenkung stark sinken. Die AOK hat der bisher auf Lei­

stungsausgrenzungen ausgerichteten Diskus­

sion jetzt ihre eigenen Vorstellungen zur Wei­

terentwicklung des Gesundheitswesens in Form von 10 Thesen entgegengesetzt und in die öf­

fentliche Diskussion eingebracht.

Nach Ansicht der AOK sollen Versicherte künf­

tig wählen können, ob sie die heute übliche Versorgung wollen oder ob sie sich verbindlich für eine bestimmte Zeit bei einem Hausarzt einschreiben lassen. Wenn die Krankenkasse mit Hausärzten Verträge vereinbaren kann, die ein Umherirren der Patienten im Gesundheits­

system ausschließen und Doppel- und Mehr­

fachuntersuchungen, unnötige Labortests und Röntgenuntersuchungen vermeiden helfen, können solche Versorgungsformen kostengün­

stiger als heute sein. Gedacht ist in diesem Zusammenhang auch daran, dem Hausarzt als

»Lotse« der gesundheitlichen Versorgung mehr Steuerungskompetenz zu geben. Über kombi­

nierte Budgets, die Morbiditätsaspekte der ein­

geschriebenen Patienten berücksichtigen müß­

ten, könnte der Hausarzt auch alle veranlaßten Leistungen steuern.

Die AOK verspricht sich von alternativen Struk­

turangeboten eine höhere Qualität wie auch mehr Wirtschaftlichkeit der medizinischen Versorgung. Das Hausarztmodell ist dabei eine Versorgungsstruktur, die sich im Wettbewerb der verschiedenen Versorgungsformen bewäh­

ren soll. Zusätzlich könnten sich Gesundheits­

zentren, ob nun in kommunaler, freigemein­

nütziger oder privater Trägerschaft, im Wett­

bewerb mit dem Hausarztmodell und den üb­

lichen Einzel- oder Gruppenpraxen oder mit Eigeneinrichtungen der Krankenkassen um die Patienten bemühen. Sinnvoll und politisch machbar sind Reformen, die das bestehende System optimieren, Fehlsteuerungen ausschal­

ten und den Krankenkassen die Möglichkeit geben, im Interesse von Patienten, Versicher­

ten und Beitragszahlern aktiv zu werden. Die AOK setzt dabei auch auf die Bereitschaft ihrer Vertragspartner von seiten der Ärzteschaft, neue Versorgungsstrukturen zu erproben. Die AOK will die gesundheitliche Versorgung nicht revolutionieren, sondern reformieren. Dazu brauchen wir Spielraum für Erprobungsrege­

lungen und Modellversuche.

Mit Interesse und Sympathie beobachtet die AOK einen Einstellungswandel in der Ärzte­

schaft und deren Vertretungen. Hinter den in­

ternen Auseinandersetzungen der Ärzteschaft um Einkommenszuwächse deutet sich eine neue Patientenorientierung der Ärzte an. In Zukunft werden Ärzte im sich wandelnden Ge­

sundheitssystem vor allem dann medizinisch wie wirtschaftlich erfolgreich sein, wenn sie den kranken Patienten als mündige Person se­

hen und sich stärker an seinen Bedürfnissen orientieren. Die AOK sieht vor allem in den Hausärzten strategische Partner für die jetzt anlaufende Diskussion und lädt sie ein, sich an dieser Diskussion um die Ausgestaltung von Reformoptionen zur patientengerechten die Weiterentwicklung des Gesundheitswesens ak­

tiv zu beteiligen.

Peter Kirch

Vorstandsvorsitzender des AOK-Bundesverbandes Kortreiker Str. 1

53177 Bonn

Originalarbeit 2SXIA 473

W. Höppner, G. Gebert, R. Werdin und K. Dreikorn

Zytokine beim metastasierenden Nierenzeiikarzinom

Neue Behandlungsmöglichkeiten

Urologische Klinik (Direktor: Prof. Dr.

K. Dreikorn), Zentralkrankenhaus St.-Jürgen-Straße, Bremen

Das Nierenzeiikarzinom (NCC) kann bislang nur durch eine operative Therapie kurativ be­

handelt werden (19, 22, 45, 46). Der Eckpfeiler in der Therapie des Nierenzellkarzinoms ist die radikale Tumornephrektomie. Dabei wird die tumortragende Niere enbloc mit Fettkapsel so­

wie die ipsilaterale Nebenniere entfernt (Ahh. 1) und eine lokoregionäre Lymphknotenausräu­

mung durchgeführt (46). War der Tumor lokal

Frühere Ansätze in der Behandlung des me­

tastasierenden Nierenzellkarzinoms

Die lokale Bestrahlungstherapie prä- oder post- operativ erbrachte keine besseren Überlebens­

raten gegenüber der alleinigen Operation (26), das gleiche gilt für die Radiatio lokoregionärer Metastasen (15).

Das Nierenzeiikarzinom erwies sich in zahlrei­

chen Studien der letzten Jahre als besonders resistent gegen Chemotherapeutika (19, 66). Als eine Ursache dieser Multidrugresistance konnte das P 170 Glykoprotein nachgewiesen werden (33), möglicherweise kann in Zukunft die Chemoresistenz des NCC medikamentös durchbrochen werden (29). Als derzeit effektiv­

stes Mono-Chemotherapeutikum gilt Vinblastin (63), allerdings werden kaum Ansprechraten über 10% beschrieben. Im übrigen läßt sich der natürliche Krankheitsverlauf des metastasier­

ten NCC zur Zeit durch eine Mono- oder Poly­

chemotherapie kaum beeinflussen (51). Diese Feststellung gilt auch für die Hormontherapie z.B. mit Gestagenen (19, 23), s. Tabelle 2.

Verschiedene Immuntherapieformen sind in den späten siebziger und frühen achtziger Jah­

ren auch klinisch eingesetzt worden. Hier sind zu nennen das BCG durch Morales (1976), der Transferfaktor durch Montie (1977), eine aktive Immunisierung mit behandeltem Tumormate­

rial durch Tykkä und Tallberg (1978) und die passive Immunisierung mit xenogener Immun- RNA durch Skinner (1976). Von Ansprechraten zwischen 0 und 14% wurde berichtet. Trotz ermutigender Anfangsberichte ist ein wirklicher Vorteil vor allem im Hinblick auf die Überle­

bensraten bei diesen Therapieformen gegen­

über einer wirkungslosen Hormontherapie im Endeffekt kaum erkennbar (17, 22).

begrenzt (Tab. 1), d. h. auf die Niere be­

schränkt, liegt die 5-Jahres-Überlebenswahr- scheinlichkeit bei über 60% (55). Auch die Aus­

bildung eines Tumorthrombus in die V. renalis oder V. cava ohne Metastasen (Stadium III b, Tab. 1) verschlechtert die Prognose nur unwe­

sentlich (3, 27). Die 2- wie auch die 5-Jahres- Überlebensrate sinkt drastisch, wenn bei der Operation bereits Metastasen gefunden wer­

den oder diese im weiteren Verlauf neu auftre- ten (Abb. 2). Von den Patienten mit Lymphkno­

tenmetastasen zum Operationszeitpunkt leben nach einem Jahr etwa nur noch 50%, bei sol­

chen mit Fernmetastasen nur 25%. Bei Patien­

ten im Stadium I oder II nach Robson leben nach einem Jahr mehr als 90%. Metastasen stellen den entscheidenden Prognosefaktor dar.

Die Suche nach therapeutischen Möglichkeiten für die Patienten im fortgeschrittenen Stadium des Nierenzellkarzinoms stellt heute wie auch

Lediglich lokal begrenzte Nierenzellkarzinome (Tl/2 NO MO) haben nach einer radikalen Tu­

mornephrektomie eine gute Prognose. Lokal fortgeschrittene Tumoren (T3/4 NO MO oder Tl-4 NI-3 MO) weisen ein hohes Risiko auf, Fernmetastasen zu entwickeln. Eine kurative Therapie metastasierender Nierenzellkar­

zinome ist nicht verfügbar. Allerdings konnten neuere Therapieansätze mit Kombinationen von Zytokinen Ansprechraten von über 30%

erzielen. Ob »Response« dann auch Lebensver­

längerung bedeutet, ist zur Zeit noch nicht zu sagen. Wir berichten über frühere und aktuelle Behandlungsschemata und stellen ein eigenes Therapieregime vor, bei dem das Zytostatikum Vinblastin mit den Zytokinen alpha 2b-lnterfe- ron und Interleukin 2 kombiniert wird. Die An­

sprechrate liegt vorläufig bei 33%, die Neben­

wirkungen sind in den meisten Fällen vertret- und beherrschbar.

Eckpfeiler der Therapie ist die radikale Tumor­

nephrektomie

Metastasen stellen den ent­

scheidenden Prognosefaktor dar

Zum InhaK

Z. Allg. Med. 1994; 70: 473-479. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1994

Zytokinei

Tabelle 1: Stadieneinteilungen beim NCC

TNM-Stadium Robson-Klassifikation

Tl: Tumor innerhalb der Niere und < 2,5 cm Durchmesser T2; Tumor innerhalb der Niere und > 2,5 cm Durchmesser T 3 a; Kapselüberschreitung, aber innerhalb der Gerotaschen

Faszie

T3b; Thrombus in V. renalis/cava

T 4: Infiltration auch außerhalb der Gerotaschen Faszie

I: Tumor innerhalb der Niere II; Invasion ins perirenale Fett III a: regionale Lymphknoten positiv III b: Einbruch in die V. cava

IV: Einbruch in benachbarte Organe, extraregio­

närer Lymphknotenbefall, Fernmetastasen

Zytokine sind immunologisch aktive Pro­

teine: Inter- ferone, Inter- leukine und Wachstums­

faktoren

in den letzten Jahrzehnten eine große Heraus­

forderung in der urologischen Onkologie dar.

Einsatz von natürlichen und rekombinanten Zytokinen

Seit Quesada et al. vor 10 Jahren erstmals über die Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit Interferon berichteten (38), ist das wissen­

schaftliche Interesse an den Interferonen und

<M « <» u> <o K oe; <» P.: Mi P»l Ifti tO| Kl eo! Ö»1 o

<Ml «Mi Ml Ml Mi Mi Mi Mi M: Mi «

Abbildung 1: Tumornepbrektomie-Präparat. Niere längs aufgescbnitten. Typisches Nierenzellkarzinom im oberen Pol

Stadium II Stadium III b

Stadium I

Stadium IV Stadium III a

Jahre

Zytokine (biological response modifiers):

immunologisch aktive Proteine

• Koordination interzellulär ablaufender Kom­

munikationssignale (z.B. Entzündung)

• Interaktion mit Makrophagen, Lymphozyten und Fremdgewebe

• Agieren in einem integrierten, kaskadenartig ablaufenden Netzwerk

• Unterteilung in Interleukine, Interferone, Wachstumsfaktoren.

den weiteren »biological response modifiers«

(Zytokine) explosionsartig gestiegen. Es han­

delt sich bei den Zytokinen um immunologisch aktive Proteine, die in Interaktion mit Makro­

phagen, Lymphozyten und Fremdgewebe tre­

ten und an der Koordination interzellulär ab­

laufender Kommunikationssignale (z. B. bei ei­

ner Entzündung) beteiligt sind. Die Zytokine werden unterteilt in Interferone (alpha, beta, gamma), Interleukine (bislang sind mehr als 10 bekannt), Tumornekrosefaktoren und Wachs­

tumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF u. v. a.). Anwen­

dung in der Therapie des metastasierten NGC fanden in sehr unterschiedlichen Dosierungen die drei Interferone, alpha-Tumornekrosefak- tor und das Interleukin 2 (1, 7, 30, 34, 37, 41, 49, 65).

In der Monotherapie scheinen nach Litera­

turübersicht die alpha-Interferone (alpha 2 a oder alpha 2 b) gegenüber beta- und gamma- Interferonen eine höhere Wirksamkeit zu zei-

Tabelle 2; Remissionsraten bei metastasiertem NCC (Literaturübersicht nach Rühben/Weißbach 1989)

Therapie n Remission

Abbildung 2: Überlebensraten von 346 Patienten nach radikaler Tumornepbrektomie (nach Schmiedt et al., 1982).

Spontan Nephrektomie Gestagene Chemotherapie Autovakzination Interferone

1380 571 657 407 193 840

0,4%

0,7%

3,4%

5,7%

13,6%

18,3%

Zytokine Originalarbeit

4

gen (21, 30, 42). Verglichen mit dem zunächst eingesetzten humanen Leukozyten Interferon können die rekombinanten Interferone als gleich wirksam eingestuft werden (13, 21, 65).

Ähnliche Ergebnisse (bis 20% Ansprechraten) wie mit Interferon alpha konnten mit Inter­

leukin 2 (1) erzielt werden (Abb. 3), allerdings waren die Nebenwirkungen (intravenöse Ap­

plikation) vor allem bei den Bolus-Injektionen erheblich höher. Erst Atzpodien und Kirchner konnten 1991 zeigen, daß mit subkutan verab­

reichtem Interleukin wesentlich geringere Ne­

benwirkungen auftraten und keine Einbußen in der Wirksamkeit beobachtet wurden (5).

Die Kombination von Zytokinen zeigt höhere Ansprechraten als die Monotherapie (21, 30, 42, 48), dies gilt insbesondere für die Kombi­

nation von alpha-Interferon und Interleukin 2 (Abb. 3), wobei die nebenwirkungsreiche i.v.- Applikation offensichtlich zugunsten der sub­

kutanen Gaben verlassen werden kann (4, 13).

In etwa einem Drittel der Fälle mit metastasier­

tem NGC kann bei Anwendung dieser Zytokine mit einem Ansprechen gerechnet werden (9, 13, 37, 42, 50).

Rosenberg stellte bereits 1987 ein weiteres Verfahren vor (47). Seine Arbeitsgruppe inku­

bierte Patienten-Lymphozyten mit IL 2 ex vivo und erhielt nach 3 bis 4 Tagen sogenannte

»Lymphokinaktivierte Killerzellen« (LAK), die dann reinfundiert und mit Interleukin 2 (i.v.) kombiniert wurden. Mit diesem aufwendigen und nebenwirkungsreichen Regime wurden von Rosenberg bis zu 35% Remissionsraten, von anderen Arbeitsgruppen jedoch zum Teil auch deutlich schlechtere Ergebnisse mitgeteilt (35), so daß der Stellenwert unklar ist (13).

Eigene Erfahrungen mit Kombinationen von Zytokinen

Von Januar 1989 bis zum Juni 1992 wurden in unserer Klinik 30 Patienten mit einem metasta­

sierten Nierenzellkarzinom durch Einsatz von Zytokinen unter Studienbedingungen behan­

delt. Jeder Fall wurde ausführlich im Verlauf dokumentiert. Die wichtigsten Einschlußkrite­

rien: Radikale Tumornephrektomie, radiolo­

gisch nachgewiesene Progression, Karnofsky- Index über 70% bei Studienbeginn, schriftli­

ches Einverständnis, Kreatinin unter 1,5 mg/%, keine gravierenden Blutbildveränderungen, kein Zweitkarzinom. 23 Patienten waren

□ Interleukin 2 (IL 2) lnterferon(INF)alpha 1 1 INF alpha'^Vinblastin INF alpha * IL 2

%

30

15

Ansprechraten

14

/

27

1

öö

CR + PR

Abbildung 3: Mono- versus Kombinationstberapie beim metastasierten NCC (nach de Riese et al., 1991).

Die Kombina­

tion von Zyto­

kinen zei^

höhere An- sprechraten als die Monothera­

pie

Abbildung 4: Patient F. W., 66 Jabre. Ein Jabr nach Tu­

mornephrektomie pulmonale Filialisierung. Beginn der Be­

handlung mit Gamma-Interferon und alpha-Tumornekrose- faktor

Es wurden 30 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkar­

zinom behan­

delt

Abbildung 5: Patient F. W. Röntgen-Thoraxaufnahme 4 Mo­

nate nach Therapiebeginn. Vollständige Rückbildung der Lungenmetastasen

Originalarbeit Zytokine

Erhebliche Nebenwir­

kungen: Fieber bis 40 °C, grip­

peähnliche Symptome und Knochen­

schmerzen

Eigenes Thera­

pieschema:

alpha 2-Inter- feron, Inter­

leukin 2 und Vinblastin

männlich, 7 weiblich mit einem Altersdurch­

schnitt von 55,4 (42-66) Jahren. Metastasen­

lokalisation bei Behandlungsbeginn: Lunge 19 X, Retroperitoneum 13 x, Mediastinum 10 x, Pleura 7 x, Skelett 6 x, Leber 3 x.

Abbildung 6: Patient F. W. Abdomen-CT bei Feststellung der Metastasierung. Linksseitige Tumorformationen auf dem M. psoas (Nierenloge)

Abbildung 7: Patient F. W. 4 Monate nach Therapiebeginn mit Zytokinen. Progression der retroperitonealen Filialisie- rung, »mixed response« (bei simultaner Rückbildung der Lungenfiliae)

W 350 C 40

.Abbildung 8: Patient F. W. Vollständige Rückbildung auch der retroperitonealen Metastasen weitere 9 Monate später.

Insgesamt nun komplette Remission (CR)

Therapieschemata und Ergebnisse

Die ersten 10 Patienten wurden im Rahmen einer multizentrischen Studie (57) mit wöchent­

lichen Infusionen (24 Stunden stationär) von Tumornekrosefaktor alpha (TNF) sowie subku­

tanen Gaben dreimal wöchentlich durch den Patienten selbst von Gamma-Interferon behan­

delt. Die Nebenwirkungen insbesondere der TNF-Gaben waren erheblich. Sie bestanden in erster Linie in Fieber bis 40 °C und ausgespräg- ten grippeähnlichen Symptomen mit z. T. star­

ken Knochenschmerzen. Wir beobachteten eine Ansprechrate (komplette Remissionen = CR und partielle Remissionen = PR) von 20%, wobei der Patient mit kompletter Remission interessanterweise einen sogenannten »mixed response« zeigte. Zunächst bildeten sich die Lungenmetastasen völlig zurück (Abb. 4 und 5), während die retroperitonealen Tumorrezidive zunächst progredient waren (Abb. 6 und 7). Im Verlauf bildeten sich aber auch diese komplett zurück (Abb. 8). Inzwischen lebt der Patient völlig beschwerde- und tumorfrei seit 41 Mo­

naten.

Nach Abschluß dieser Studie setzten wir kon­

trolliert Alpha-Interferon zur Behandlung der fortgeschrittenen Nierenzellkarzinome ein. In einer Serie von 8 konsekutiven Fällen gaben wir nach einer Einschleichphase Alpha 2 b-INF in einer Dosierung von dreimal 10 Mio. Einhei­

ten pro Woche sowie zusätzlich gemäß den Schemata von Getto et al. (1986) und Bergerat et al. (1988) Vinblastin 0,1 mg/kg Körperge­

wicht alle 3 Wochen i.v. Wir beobachteten ein Ansprechen (PR) bei einem Patienten und keine komplette Remission. Ermutigt durch positive Ergebnisse (10, 28, 49, 50) und anwendungs­

freundlichere Applikationsmöglichkeiten (4) kombinierten wir in einem eigenen Thera­

pieschema alpha 2-Interferon mit Interleukin 2. Wir verzichteten dabei nicht auf Vinblastin, so daß unser Dreifachkombinationsschema als

»Immunchemotherapie« zu bezeichnen ist. Ein Therapiekurs läuft über 6 Wochen, wobei die Interleukin-Gaben unter stationären Bedingun­

gen verabreicht werden (s. Abb. 9). Das Inter­

feron spritzt sich auch hier der Patient selbst.

Nach 2 Zyklen ist das erste komplette Re-Sta- ging vorgesehen.

12 Patienten sind mittlerweile nach diesem Schema behandelt worden, wobei insgesamt 39 Zyklen verabreicht wurden. Resultate (Abb. 10): 2 komplette Remissionen (16,7%), 2 partielle Remissionen (16,7%). Ein Patient mit