DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
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belkeit, Brechreiz und Erbre- chen sind nach wie vor ge- fürchtete Nebenwirkungen einer Chemo-/Radiotherapie. Sie zwingen in manchen Fällen zu einer Reduktion der als wirksam einge- stuften Zytostatikadosis oder zu ei- nem Abbruch einer möglicherweise kurativen Therapie. Man schätzt, daß hierunter etwa 80 Prozent der chemotherapeutisch und etwa 60 Prozent der strahlentherapeutisch behandelten Patienten leiden.Unter den Zytostatika sind be- sonders Cisplatin, Dacarbazin und Cyclophosphamid in hoher Dosie- rung in dieser Hinsicht gefürchtet (1). Übelkeit und Erbrechen können sowohl durch direkte Einwirkungen dieser Substanzen auf den Gastroin- testinaltrakt als auch über eine Che- morezeptor-Triggerzone des ZNS ausgelöst werden. Letzterer Bereich liegt außerhalb der Blut-Hirnschran- ke, kann also durch Wirkstoffe im Blut und Liquor erreicht werden.
Seit längerem ist bekannt, daß unterschiedliche Neurotransmitter an dem Entstehen von Übelkeit und Erbrechen beteiligt sein müssen. So werden beispielsweise für die Reise- krankheit überwiegend cholinerge und histaminerge Mechanismen an- geschuldigt, da Anticholinergika (zum Beispiel Scopolamin) oder Hl-Antihistaminika hierbei unter- drückend wirksam sind. Anticholi- nergika sind aber bei anderen For- men des Erbrechens weitgehend un- wirksam. Da Apomophin bei Ver- suchstieren Erbrechen auslöst, dürf- ten auch Dopamin-Rezeptoren im Emesis-Geschehen involviert sein.
Hierzu paßt, daß Metoclopramid — ein Dopamin-Antagonist — antieme- tisch wirksam ist. Neuere Studien ha- ben allerdings gezeigt, daß Metoclo- pramid in hoher Dosierung weniger
die Dopamin-Rezeptoren als viel- mehr die 5-Hydroxytryptamin3-Re- zeptoren (5HT3) antagonisiert.
Obwohl Serotonin (5-Hydroxy- tryptamin) im Organismus ubiquitär vorkommt, ist seine physiologische Bedeutung nur in Umrissen bekannt.
Mit Hilfe spezifischer Agonisten und Antagonisten ist es in den letzten Jahren gelungen, einige seiner biolo- gischen Funktionen näher zu charak- terisieren. So sind 5HT3-Rezeptoren für die Depolarisation neuronaler Membranen verantwortlich. Sie müs- sen aber auch eine Vermittlerfunkti- on im Schmerzgeschehen (Emesis) sowie bei der Reflexbradykardie be- sitzen.
Von zahlreichen Zytostatika weiß man, daß nach Verabreichung stark erhöhte 5-Hydroxytrypta- minspiegel im Dünndarm gefunden werden. Aller Wahrscheinlichkeit nach wird dieses biogene Amin durch Irritation direkt aus den ente- rochromaffinen Zellen des Dünn- darms freigesetzt (3).
Als spezifische Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin an 5HT3- Rezeptoren konnten neben Metoclo- pramid, Ondansetron*, Granise- tron** (aber auch MDL-7222** und ICS-205-930**) identifiziert werden.
Sie wirken hierbei so selektiv, daß sie nicht mit 5HT 1 beziehungsweise 5HT2-Bindungsstellen interagieren.
Ondansetron und Granisetron werden rasch aus dem Gastrointesti- naltrakt resorbiert; in der Regel wer- den Gipfelplasmakonzentrationen innerhalb von zwei Stunden nach
* in England und Frankreich unter dem Han- delsnamen Zofran® zugelassen, in Deutsch- land ist die Zulassung am 2. November 1990 erfolgt, ebenfalls unter dem Handelsnamen Zofran®. Das Medikament wird voraussicht- lich Ende Dezember 1990/Anfang Januar 1991 erhältlich sein.
** noch nicht zugelassen
Verabreichung erreicht, beide Sub- stanzen werden zum großen Teil in der Leber metabolisiert und über die Faeces ausgeschieden. Die Biover- fügbarkeit des oral verabreichten Ondansetron liegt bei zirka 60 bis 70 Prozent, seine mittlere Halbwerts- zeit bei zirka vier Stunden. Bei Gra- nisetron wurde eine Halbwertzeit bei Gesunden von zirka fünf Stunden er- mittelt.
Mehr als 2500 Chemotherapie- Patienten (Stand Oktober 1990) er- hielten den 5HT3-Antagonisten Gra- nisetron, meist als i.v.-Einzeldosis (3 mg). Bei zirka 85 Prozent der damit behandelten Patienten konnte eine nahezu vollständige Unterdrückung des durch Zytostatika induzierten Erbrechens gesehen werden. Grani- setron erwies sich somit einer hoch- dosierten Gabe von Metoclopramid als signifikant überlegen.
Mittlerweile sind auch über 5000 Chemotherapie-Patienten mit On- dansetron i.v. (8 mg loading dose;
8 mg i.v. vier beziehungsweise acht Stunden nach Chemotherapie) be- ziehungsweise oral (meist 3 x 8 mg/
die) behandelt worden. In verschie- denen Studien erwies sich Ondanse- tron gegenüber hochdosierten Meto- clopramid als signifikant überlegen (4). Die Überlegenheit war am Tag der Zytostatikaverabreichung beson- ders ausgeprägt.
Beide 5HT3 -Antagonisten er- weisen sich auch beim strahlenindu- zierten Erbrechen als besonders wirksam (5).
Die unter 5HT 3-Antagonisten am häufigsten genannten Nebenwir- kungen waren leichte Kopfschmer- zen (zirka fünf bis zehn Prozent), Obstipation (fünf bis zehn Prozent) sowie leichte Sedierung (fünf Pro- zent). Bei repetitiver Gabe stieg die Zahl der Nebenwirkungen nicht si- gnifikant an.
Aus den derzeit verfügbaren pharmakologischen und klinischen Daten ist zu erkennen, daß es sich bei Ondansetron und Granisetron um hochwirksame und selektive 5HT3-Antagonisten handelt. Sie ent- falten ihre Wirkung sowohl bei aku- ter als auch bei verzögert einsetzen- der Emesis nach Chemotherapie be- ziehungsweise Strahlenbehandlung.
Unter beiden 5HT3-Antagonisten
5-HT3-Antagonisten gegen Erbrechen und Unwohlsein nach Zytostatika
Bernd Simon und Peter Miiller
Dt. Ärztebl. 87, Heft 48, 29. November 1990 (71) A-3859
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K NGRESSNOTIZ
werden im Gegensatz zu Meto- clopramid keine extrapyramidalen Reaktionen beobachtet. Die Mehr- zahl der Patienten ziehen diese neue Substanzgruppe altbewährten Anti- emetika eindeutig vor.
Unter üblicher Dosierung lassen sich bei mehr als zwei Drittel aller Patienten das zytostatikainduzierte Übelsein und Erbrechen vollständig unterdrücken. Bei weiteren 20 bis 25 Prozent kommt es zu einer deutli- chen Reduzierung der Zahl der Brechepisoden.
Durch Gabe von Steroidhormo- nen wird die Ansprechbarkeit her- kömmlicher Antiemetika (zum Bei- spiel Metoclopramid) erhöht. Dies gilt offensichtlich auch für eine Kom- bination mit 5HT3-Antagonisten.
Literatur
1. Schmoll, H. J.: The role of ondansetron in the treatment of emesis induced by non-cispla- tin-containing chemotherapy regimens. In:
Ondansetron Symposium, Queen Elizabeth II Conference Centre London. June 29/30, 1989
2. Hawthorn, Jan: The physiological basis of chemotherapy-induced emesis. In: Emesis and Cancer therapy: Current management and future prospects, Vol. 6, No. 3, October 1988
3. Cubeddu, L. X. et al.: Efficacy of ondanset- ron (GR 38032F) and the role of serotonin in cisplatin-induced nausea and vomiting. In:
New Eng. J. Med. Vol. 322, No. 12 (1990) 810-815
4. Marty, M. et al.: Comparison of the 5HT 3 (Serotonin)-Antagonist ondansetron (GR 38032F) with high-dose metoclopramide in the control of cisplatin-induced emesis. In:
New Engl. J. Med. (1990) 816-821
5. Priestman, T. J.; Priestman, S. G.: Studies with ondansetron in the management of ra- diation-induced emesis. In: Ondansetron Symposium. Queen Elizabeth II Conference Centre London. June 29/30,1989
Anschriften der Verfassen
Prof. Dr. med. Bernd Simon Innere Abteilung
Kreiskrankenhaus Schwetzingen Bodelschwinghstraße 11
W-6830 Schwetzingen Privatdozent
Dr. med. Peter Müller Abteilung Innere Medizin IV Medizinische Universitätsklinik Gastroenterologie
Bergheimer Straße 58 W-6900 Heidelberg
In den letzten Jahren haben brusterhaltende Therapieverfahren Einzug in den medizinischen Alltag gefunden, die es gilt, sinnvoll mit der Strahlen- und adjuvanten Systemthe- rapie zu kombinieren.
Seit der letzten Consensus-Con- ference in Washington im September 1985 liegen bisher lediglich Stan- dardrichtlinien für die adjuvante Therapie beim nodal-positiven Mammakarzinom vor, nicht dagegen beim nodal-negativen Mammakarzi- nom (siehe Deutsches Arzteblatt 83, 248-250, 1986).
Ziel dieser neuen Konferenz war nun, Stellung zu folgenden Fragen zu nehmen:
1. Bedeutung der Mastektomie im Vergleich zur brusterhaltenden The- rapie?
2. Optimale Techniken der Brust- erhaltung?
3. Bedeutung der adjuvanten Thera- pie bei Patientinnen mit nodal-nega- tivem Mammakarzinom?
4. Wie sollen Prognosefaktoren im Management des nodal-negativen Mammakarzinoms eingesetzt wer- den?
5. Richtung weiterer Forschung?
Zusammenfassung und Schluß- folgerung:
1. Die brusterhaltende Therapie ist für die Mehrzahl der Frauen die be- vorzugte Methode zur Primärthera- pie des Mammakarzinoms im Stadi- um I/II (T1-3, No/To-2, N1), da die erzielten Überlebensdaten mastek- tomierter Patienten vergleichbar sind.
2. Die empfohlenen Techniken für ein brusterhaltendes Vorgehen sind:
Lokale Exzision des Primärtumors mit tumorfreien Absetzungsrändern,
axillärer Lymphonodektomie (Level I und II) und Bestrahlung der Brust mit 45-50 Gy ( ± Boost von 10-15 Gy)
3. Patientinnen mit nodal-negativem Mammakarzinom sollten weiter möglichst an klinischen Studien teil- nehmen.
4. Durch adjuvante Chemo- oder Tamoxifen-Therapie sind Lokal- und Fernmetastasierungsraten beim no- dal-negativen Mammakarzinom ein- deutig verringert. Außerhalb klini- scher Studien muß ihr Einsatz je- doch mit jeder Patientin sorgfältig besprochen und entschieden wer- den.
5. Außerhalb klinischer Studien ist bei Patientinnen mit nodal-negativen Tumoren 5 1 cm eine adjuvante Therapie nicht erforderlich.
6. Zur genauen Einschätzung des in- dividuellen Rezidiv- und Todesrisi- kos stellen bisher Prognosefaktoren keine verläßliche Möglichkeit dar.
Prof. Dr. med. Manfred Kaufmann, Heidelberg
Prof. Dr. med. Walter Jonat,. Hamburg Prof. Dr. med. Wolfgang Eiermann, München Prof. Dr. med. Heinrich Maass, Hamburg Prof. Dr. med. Gunther Bastert, Heidelberg
Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med.
Manfred Kaufmann Universitäts-Frauenklinik Voßstraße 9
W-6900 Heidelberg
Brusterhaltende Operation und adjuvante Therapie beim Mamma-Karzinom
National Institutes of Healths (NIH), Washington D. C.
Consensus Development Conference 1990
A-3860 (72) Dt. Ärztebl. 87, Heft 48, 29. November 1990
