Stratifizierung hinsichtlich des Nachwei- ses disseminierter Tumorzellen durchge- führt, ebenso erfolgte kein Monitoring disseminierter Tumorzellen, sodass die Annahme der Wirksamkeit des Antikör- pers 17-1A gegen diese Tumorzellen aus- schließlich auf Analogieschlüssen be- ruht. Wir stimmen den Autoren jedoch ausdrücklich zu, dass immuntherapeuti- sche Ansätze (oder auch andere, zum Beispiel in Entwicklung befindliche Stra- tegien des molekularen Targeting) gene- rell hervorragende Instrumente sind, welche es gilt, in kontrollierten Studien stratifiziert anhand des Nachweises dis- seminierter Tumorzellen zu überprüfen.
Literatur
1. Funke I, Schraut W: Meta-analyses of studies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated. J Clin Oncol 1998;
16 (2): 557–566.
2. Heiss MM, Allgayer H, Gruetzner KU et al.: Individual de- velopment and u-PA-receptor expression of disseminat- ed tumor cells in bone marrow – A reference to early sy- stemic disease in solid cancer. Nature Med 1995; 1 (10):
1035–1039.
3. Izbicki JR, Hosch SB, Pichlmeier U et al.: Prognostic value of immunohistochemically identifiable tumor cells in lymph nodes of patients with completely resected eso- phageal cancer. N Engl J Med 1997; 337 (17): 1188–
1194.
4. Pietsch AR, Allgayer H, Beyer BCM et al.: Minimal resi- duale Tumorerkrankung beim kolorektalen Karzinom:
Prognostische Bedeutung des perioperativen Tumorzell- nachweises und folgender Verlaufsuntersuchungen. In:
Enke A et al., eds.: Langenbecks Arch Chir, Chirurg Fo- rum 2000 f experim u klin Forschung. Berlin, Heidelberg:
Springer: 119–121.
Priv.-Doz. Dr. med. Markus M. Heiss Dr. med. Heike Allgayer, PhD Dr. med. Ilona Funke
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Friedrich W. Schildberg Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians-Universität München
Marchioninistraße 15, 81377 München
Schlusswort
Wie Heiss et al. richtig anmerken, zeigt sich in der Mehrzahl der untersuchten Tumorentitäten keine Korrelation der lymphatischen Mikrodissemination mit der Mikrodissemination ins Knochen- mark. Dennoch entwickeln sowohl Pati- enten mit einer lymphatischen Dissemi- nation als auch jene mit einer Dissemina- tion ins Knochenmark signifikant häufi- ger Fernmetastasen. Somit scheint die Mikrodissemination in die Lymphkno- ten ebenso wie diejenige ins Knochen-
mark ein Indikator für eine systemische Tumorerkrankung zu sein. Unbestreit- bar ist, dass die prognostische Relevanz der Knochenmarksdissemination bei den untersuchten Tumorentitäten unter stan- dardisierten Bedingungen an großen Fallzahlen untersucht werden muss, um herauszufinden, ob sich die Ergebnisse der kleineren Kollektive bestätigen las- sen. Auch die Nachbeobachtungszeit muss ausreichend lang sein, da eine La- tenzzeit von 10 bis 15 Jahren bis zum Auftreten eines Rezidivs insbesondere beim Mammakarzinom keine Seltenheit ist (Tumor Cell Dormancy).
Die Aussagekraft der von der Mün- chener Arbeitsgruppe zitierten Meta- analysen ist eher gering, da hier hetero- gene Daten, die mit teilweise überalter- ten Methoden erhoben worden sind, herangezogen wurden. Vergleicht man neuere Arbeiten, so zeigt sich eine deut- lich geringere Varianz in den ermittelten Detektionsraten. Insbesondere zum Mammakarzinom gibt es jüngere Studi- en mit großen Fallzahlen, welche einen unabhängigen prognostischen Einfluss nachweisen (2, 4).
Eine Standardisierung der Untersu- chungsverfahren ist gleichwohl dringend erforderlich. Diesbezüglich wurde bereits 1995 eine internationale Studiengruppe (ISHAGE tumor cell evaluation commit- tee) unter Leitung von K. Pantel etabliert.
Durch Ringversuche konnten objektive Kriterien für die Auswertung der immun- zytochemisch gefärbten Präparate erar- beitet werden (1). Wir stimmen mit Heiss et al. darin überein, dass außerhalb von Studien derzeit keine Therapieempfeh- lungen aufgrund des Nachweises einer minimalen residualen Tumorerkrankung ausgesprochen werden sollten. Insbeson- dere der Einsatz des neuen Detektions- verfahrens Maintrac kann für Routine- untersuchungen zum derzeitigen Stand nicht empfohlen werden. Diese Methode, welche uns bisher weder aus der Literatur noch aus Fachgesprächen bekannt ist, sollte zunächst in klinischen Studien vali- diert werden.
Neben der prognostischen Aussage liegt der wichtigste Aspekt des von uns referierten Forschungsgebiets in der Identifizierung biologisch und therapeu- tisch relevanter Moleküle auf den disse- minierten Tumorzellen. Die von Heiss et al. zitierte Studie und unsere eigenen Er-
gebnisse zeigen, dass das maligne Poten- zial disseminierter Karzinomzellen im Knochenmark heterogen ist (5–7) und daher in zukünftigen Studien näher un- tersucht werden sollte. Des Weiteren eröffnet sich die Möglichkeit eines longi- tudinalen Therapiemonitorings der resi- dualen Tumorlast. Neuere Studien wei- sen darauf hin, dass ins Knochenmark disseminierte Tumorzellen sehr hetero- gen auf eine adjuvante Chemotherapie ansprechen und dass die überlebenden Zellen Zielstrukturen für eine mögliche Antikörpertherapie aufweisen (3). Die intensive molekulare Analyse dieser Zellen könnte dazu beitragen, die Er- folgschancen adjuvanter Therapiefor- men beim individuellen Patienten besser abschätzen zu können.
Literatur
1. Borgen E, Naume B, Nesland JM, Kvalheim G, Beiske K, Fodstad O et al.: Standardisation of the immunocytoche- mical detection of cancer cells in bone marrow and blood: I. Establishment of objective criteria for the eva- luation of immunostained cells. J Cytotherapy; in press.
2. Braun S, Pantel K, Muller P, Janni W, Hepp F, Kentenich CR et al.: Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, II, or III breast cancer [see comments]. N Engl J Med 2000; 342 (8): 525–533.
3. Braun S, Kentenich CRM, Janni W, Hepp F, De Waal J, Willgeroth F et al.: Lack of effect of adjuvant chemo- therapy on the elimination of single dormant tumor cells in bone marrow of high-risk breast cancer patients. J Clin Oncology; in press.
4. Diel IJ, Kaufmann M, Costa SD, Holle R, von Minckwitz G, Solomayer EF et al.: Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status. J Natl Cancer Inst 1996;
20: 1652–1658.
5. Pantel K, Schlimok G, Kutter D, Schaller G, Genz T, Wie- becke B et al.: Frequent down-regulation of major histo- compatibility class I antigen expression on individual micrometastatic carcinoma cells. Cancer Res 1991; 51:
4712–4715.
6. Pantel K, Schlimok G, Braun S, Kutter D, Lindemann F, Schaller G et al.: Differential expression of proliferation associated molecules in individual micrometastatic carci- noma cells. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1419–1424.
7. Putz E, Witter K, Offner S, Stosiek P, Zippelius A, Johnson J et al.: Phenotypic characteristics of cell lines derived from disseminated cancer cells in bone marrow of pati- ents with solid epithelial tumors: establishment of wor- king models for human micrometastases. Cancer Res 1999; 59 (1): 241–248.
Prof. Dr. med. Jakob R. Izbicki Priv.-Doz. Dr. med. Stefan B. Hosch Chirurgische Klinik und Poliklinik Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hossfeld Medizinische Klinik und Poliklinik Prof. Dr. med. Klaus Pantel Frauenklinik und Poliklinik Universitätskrankenhaus Eppendorf Martinistraße 52, 20246 Hamburg M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 97½½½½Heft 51–52½½½½25. Dezember 2000 AA3513
