Archiv "Hepatotoxizität durch Kava-Kava: Risikofaktoren und Prävention" (13.12.2002)

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K

ava-Präparate mit den Kava-Py- ronen als Inhaltsstoffe der Wur- zelstockextrakte von Kava-Kava (Piper methysticum) erfreuen sich bei der Behandlung von generalisierten Angststörungen leichten und mittle- ren Grades weltweit großer Beliebt- heit (5, 8, 11).

Ihre klinische Wirksamkeit ist durch zahlreiche Studien belegt (3, 5, 8), wobei im Gegensatz zu chemisch- definierten Anxiolytika weder das Ri- siko einer sich aufbauenden Abhän- gigkeit noch eine störende Sedierung zu befürchten ist (5). Ähnlich anderen pflanzlichen Mitteln (3, 14) und vielen chemisch-definierten Arzneimitteln (15) ist die Einnahme von Kava-Pro- dukten jedoch nicht ohne Nebenwir- kungen (3, 11), dies trifft insbesondere auch auf hepatotoxische Reaktionen zu (1, 12).

Trotz breiter Anwendung von Ka- va-Extrakten über viele Jahre bei zahl- reichen Patienten wurde erst seit dem Jahr 2000 vermehrt über hepatotoxische Reaktionen berichtet. Damals

publizierte die internationale Kon- trollstelle in der Schweiz die Krank- heitsverläufe von acht Patienten (12), von denen zwei im Jahre 2001 ausführ- licher beschrieben wurden (4, 9). In Deutschland erschienen Einzelfallbe- richte in den Jahren 1998 (13) und 2001 (2, 7, 10).

Zusätzlich zu diesen vier Fallberich- ten gingen beim Institut für Arzneimit- tel- und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn weitere Meldungen über vermu- tete hepatotoxische Wirkungen von Kava-Präparaten bei 15 Patienten ein, bei denen ein Kausalzusammenhang lebhaft diskutiert wurde (1). Den Be- richten aus der Schweiz (12) und Deutschland (1) ist zu entnehmen, dass bei vielen der betroffenen Patienten eine überhöhte Dosierung von Kava- Pyronen, eine lange Therapiedauer und häufig auch eine Co-Medikation mit potenziell hepatotoxischen Arz- neimitteln bestand.

Risikofaktoren

Überdosierung

Als übliche Dosis für Kava-Pyrone wurden 60 bis 120 mg/d empfohlen, die jedoch von einem großen Teil der betroffenen Patienten mit einer toxischen Leberschädigung unter der Ein- nahme von Kava-Präparaten nicht eingehalten und erheblich überschrit- ten wurde. Überhöhte Dosierungen fanden sich bei Patienten sowohl in Deutschland (Tabelle 1) (1, 2, 7) als auch in der Schweiz (Tabelle 2) (4, 6, 9, 12), sie lagen mit bis zu 480 mg/d oft um ein Mehrfaches über der empfohlenen therapeutischen Dosierung von 60 bis 120 mg/d Kava-Pyronen.

Es ist davon auszugehen, dass bei den betroffenen Patienten die Überdosie- rung von Kava-Pyronen einen wich- tigen Risikofaktor für die Entstehung einer toxischen Leberschädigung darstellt. Ähnlich den Kava-Extrakten verursachen bei Überdosierung auch zahlreiche chemisch-definierte Arz-

Deutsches ÄrzteblattJg. 99Heft 5013. Dezember 2002 AA3411

Hepatotoxizität durch Kava-Kava

Risikofaktoren und Prävention

Zusammenfassung

Kava-Pyrone sind Inhaltsstoffe der Wurzel- stockextrakte von Kava-Kava (Piper methysti- cum) und können sehr selten infolge Überdosie- rung und langer Therapiedauer, vereinzelt aber auch bei normaler Dosierung und kurzer Behandlung, auf metabolisch-idiosynkratischer Grundlage zu toxischen Leberschäden führen.

Trotz des Vertriebsverbots in Deutschland und einigen anderen Ländern ist die Einnahme von frei käuflichen Kava-Extrakten als pflanzliches Mittel zur Behandlung von leichten und mittel- schweren generalisierten Angststörungen welt- weit ungebrochen. Zur Prävention hepatotoxi- scher Nebenwirkungen durch Kava-Extrakte ist daher eine ärztliche Verschreibungspflicht unter strikter Beachtung der Indikation, der normalen Tagesdosis von 120 mg , maximal 210 mg, Kava- Pyrone, und der Begrenzung der Therapiedauer auf üblicherweise einen Monat, maximal zwei Monate, geboten. Auch sollten die Leberwerte (GPT und γγ-GT) vor und während der Behandlung

bestimmt werden. Eine begleitende Medika- tion unter Einschluss von potenziell hepatotoxi- schen Arzneimitteln, insbesondere auch Beta- blockern und Antidepressiva, sollte ebenso wie Alkoholkonsum vermieden werden. Es ist zu er- warten, dass durch einige dieser Maßnahmen die hepatotoxischen Risiken durch Kava-Extrak- te minimiert werden können.

Schlüsselwörter: Kava-Kava, Kava-Pyrone, toxi- sche Leberschäden, Risikofaktoren, Prävention

Summary

Hepatotoxicity of Kava-Kava:

Risk Factors and Prevention

Kavapyrones are constituents of root extracts of kava kava (piper methysticum) that may cause toxic liver disease due to overdosage and prolonged duration of therapy very seldomly.

This can also happen in rare instances due to a metabolic idiosyncratic reaction at a normal

dosage and with short duration of therapy.

Despite prohibition of distribution in Germany and few other countries the consumption of the over-the-counter available kava extracts as treatment for general anxiety syndromes is being continued world wide. To prevent hepa- totoxic side effects by kava extracts a medical prescription is strongly suggested under strict adherence to the indication, allowing a usual daily dosage of 120 mg, maximal 210 mg, kavaypyrone for usually 1 month, maximal 2 months. Moreover, the determination of liver enzymes (ALT and γγ-GT) before and during the therapy should be performed. A concomitant medication including potentially hepatotoxic drugs, especially betablocking and antidepres- sant agents, as well as alcohol consumption should be avoided. By some of these measures the hepatotoxic risks by kava kava might well be minimized.

Key words: kava kava, kavapyrones, toxic liver disease, risk factors, prevention

Medizinische Klinik II (Direktor: Prof. Dr. med. Rolf Tesch- ke), Klinikum Stadt Hanau

Rolf Teschke

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´ Tabelle 1^´

Zusammenstellung von Patientendaten mit vermuteten Lebererkrankungen unter der Einnahme von Kava-Extrakten*

Nr. Patient/ Alter Geschlecht Therapiedauer- Kava-Pyrone Komedikation Verlauf Kausalitätsbeurteilung

Referenz (Jahre) (Monate) (mg/d) BfArM MCA

01 BfArM, 1993 39 weiblich 3 210 Pille, Diazepam gut ++ +

02 BfArM, 1994 69 weiblich 24 bis 210 Johanniskraut gut + +

Maaloxan

03 BfArM, 1994 50 weiblich 1,5 210 Furosemid gut ++ +

Atenolol Terfenadin

04 BfArM, 1998 81 weiblich 3 120 Hydrochlorothiazid letal ++ –

Crataegus

05 BfArM, 1999 33 weiblich 4 180 Cisaprid gut ++ +

06 BfArM, 1999 35 weiblich 3 120 Johanniskraut gut ++ +

07 BfArM, 2000 50 weiblich 7 60 Östrogene, Gestagene LTX ++ +

Saß et al. Metformin, Glimeprid

2001 (10)

08 BfArM, 2000 23 weiblich 4 240 Rizatriptan LTX +/++ +

Brauer et al. Pille letal

2001 (2)

09 BfArM, 2001 56 weiblich ? ? ? gut ? ?

10 BfArM, 2001 56 weiblich ? ? L-Thyroxin, Estradiol, gut +++ ++

Omeprazol, Losartan

11 BfArM, 2001 32 männlich 3 240 Baldrian LTX (2x) ++ ++

12 BfArM, 2001 36 männlich 1,5 70 – gut ++ 0

13 BfArM, 2001 45 weiblich mehrere 120 Artischockenpräparat gut ++ 0

Monate

14 BfArM, 2002 50 weiblich 3,5 240 Pille, Cyclandelat gut/Ci? + 0

15 BfArM, 2002 46 weiblich 1 360 – gut ++ 0

16 BfArM, 2002 ? weiblich 0,25 ? Sulfasalazin gut +/++ 0

Diclofenac Progesteron Omeprazol

Butylscopolaminiumbromid

17 BfArM, 2002 61 weiblich 3 120 Omeprazol LTX ++ +

Cholspasmin letal

Ginkgo-biloba-Extrakt

18 BfArM, 2002 48 weiblich 6 ? – LTX + –

19 Strahl et al. 39 weiblich 6 60 Pille gut +++ ++

1998 (13) Paroxetin

Johanniskraut

20 Kraft et al. 60 weiblich 12 480 Etilefrin LTX ++ +

2001 (7) Piretanid

* nach Angaben des BfArM (1), der pharmazeutischen Unternehmen und der publizierten Berichte (2, 7, 10, 13). Patientin Nr. 9 ist mit Nr. 10 (unzureichend dokumentierte Reexposition) identisch. Die Beurteilung der Kausalität erfolgte auch durch die MCA (Medicines Control Agency, London, Assessment Report 8. Juli 2002). Kausalität: –, unwahrscheinlich; 0, nicht beurteilbar; +, möglich; ++, wahrscheinlich; +++, sicher. LTX, Lebertransplantation; Ci, Zirrhose

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neimittel wie zum Beispiel Acetylsali- cylsäure, Chloraldehyd, Ibuprofen, Iso- niazid, Mercaptopurin, Methotrexat, Paracetamol, Paraldehyd, Phenylbuta- zon und Tetracycline toxische Leber- schäden (14, 15). Daraus ergibt sich zwangsläufig, dass in Analogie zu chemisch-definierten Arzneimitteln und pflanzlichen Mitteln auch bei den Kava- Extrakten die empfohlene Dosierung eingehalten werden sollte, um Neben- wirkungen wie toxische Lebererkran- kungen zu vermeiden.

Lange Therapiedauer

Ein weiterer wichtiger Risikofaktor für die Entstehung toxischer Leber- schäden durch Kava-Extrakte ist in der häufig sehr langen Therapiedauer zu sehen, die im Extremfall 2 Jahre be- trug (Tabelle 1) (1). Von insgesamt 15 beurteilbaren Verläufen fanden sich immerhin 12 Patienten mit toxischen Lebererkrankungen, die drei Monate oder länger Kava-Pyrone eingenom- men hatten (Grafik 1). Bei sieben die- ser 12 Patienten waren die Kava-Pyro- ne überhöht dosiert gewesen, während die restlichen fünf die empfohlene Do- sierung von 60 bis 120 mg pro Tag eingehalten hatten.

Auch unter prognostischen Aspek- ten ist eine lange Therapiedauer mit Kava-Pyronen ein großer Risikofak- tor. Aus den auswertbaren Verläufen von 15 Patienten geht hervor, dass alle drei mit Kava-Pyronen behandelten Patienten bei einer Therapiedauer von zwei Monaten oder weniger eine toxische Leberschädigung aufwiesen, die reversibel war und keiner Lebertrans- plantation bedurfte (Grafik 2). Dabei war die gute Prognose für die ersten beiden Monate unabhängig davon, ob die Dosierung von Kava-Pyronen 120 mg/d oder > 120 mg/d betrug. Im Gegensatz dazu ist eine längere Thera- piedauer von drei Monaten und mehr mit potenziell lebensbedrohlichen Ri- siken verbunden einschließlich Leber- transplantation und tödlichem Ver- lauf. Die relativ schlechte Prognose bei einer Therapiedauer von drei Monaten ist unabhängig davon, ob die Therapie mit Kava-Pyronen in einer Dosierung von 120 mg/d oder > 120 mg/d durchgeführt wurde. Aus diesen

Daten ist zu schließen, dass eine The- rapiedauer von drei Monaten mit einem inakzeptablen Risiko verbunden ist.

Berücksichtigt man allein die ersten beiden Behandlungsmonate bei einer Dosierung von bis zu 210 mg Kava-Py- rone pro Tag, so trat lediglich bei jeweils einem Patienten nach 1,5 Mona- ten bei einer Dosierung von 70 mg und von 210 mg Kava-Pyrone pro Tag eine toxische Leberschädigung auf, die re- versibel war (Tabelle 1, Grafik 1, 3).

Aus diesen Daten kann der Schluss ge- zogen werden, dass bei Einhaltung einer Dosierung von 120 mg und sogar darüber bis 210 mg Kava-Pyrone pro Tag innerhalb eines Monats eine toxische Leberschädigung nicht aufgetreten ist und eine Therapie mit Kava- Pyronen möglichst auf einen Monat beschränkt bleiben sollte. Um eine größtmögliche Sicherheit zu gewähr- leisten, wird außerdem eine Bestim- mung der GPT und γ-GT vor und während der Therapie empfohlen, da eine bestehende Lebererkrankung eine Kontraindikation für eine Behand- lung mit Kava-Pyronen darstellt und bei Auftreten von erhöhten Leberwer- ten während der Therapie die Einnah- me der Medikamente beendet werden muss. Die Begrenzung der Behand- lung mit Kava-Extrakten auf einen Monat, in besonderen Fällen auf zwei Monate, ist auch deshalb sinnvoll, weil Kava-Extrakte nur für leichte und mittelschwere Formen von Angststörun-

gen indiziert sind, die üblicherweise innerhalb eines Monats gut therapiert werden können. Bei Therapieversagen kommen dann chemisch-definierte Anxiolytika und nicht-medikamentö- se Maßnahmen zur Anwendung.

Nichtbeachtung der Indikation

Schwere Angststörungen sind eine klare Kontraindikation für Kava-Ex- trakte, da sie hierfür nicht die notwen- dige Wirksamkeit zeigen. Wenn Kava- Pyrone unter diesen Umständen dennoch zum Einsatz kommen, neigen die Patienten rasch zu einer zum Teil er- heblichen Dosissteigerung und auch zu einer oft langen, mehrmonatigen Therapie, in Extremfällen bis zu zwei Jahren. Infolge der überhöhten Dosierung und langen Therapiedauer ist das Risiko dadurch bedingter toxischer Leberschäden erheblich erhöht.

Schwere Angsterkrankungen sind auch keine Indikation für eine kombi- nierte Behandlung von Kava-Extrak- ten mit Johanniskraut und chemisch- definierten Anxiolytika oder Antide- pressiva (13).

Nicht selten werden Kava-Produkte auch bei Befindlichkeitsstörungen eingesetzt, die keine Indikation für eine Behandlung mit Kava-Extrakten darstellen. Auch hier ist die Gefahr einer überhöhten Dosierung und langen Therapiedauer gegeben, da Kava-Ex- trakte bei Befindlichkeitsstörungen nicht wirksam sind, auch nicht in über- A

A3414 Deutsches ÄrzteblattJg. 99Heft 5013. Dezember 2002

´ Tabelle 2 ^C^´

Zusammenstellung der Daten von 24 Patienten aus der Schweiz und Deutschland mit vermuteter Hepatotoxizität durch Einnahme von Kava-Extrakten

Überhöhte Dosierung normale Dosierung (> 120 mg/d) (120 mg/d)

(n) (n)

Schweiz

– Escher et al. (4) 1 –

– Russmann et al. (9) 1 –

– Stoller (12) 4 –

– Hellwig (6) 1 1

Deutschland

– Strahl et al. (13) – 1

– Kraft et al. (7) 1 –

– Saß et al. (10) – 1

– Brauer et al. (2) 1 –

– BfArM (1) 7 5

Summe 16 8

(4)

höhten Dosierungen oder bei langer Therapiedauer.

In gleicher Weise sind depressive Syndrome keine Indikation für Kava- Extrakte. Dennoch finden sie hierbei häufig Anwendung, oft auch in über- höhter Dosierung und über einen langen Zeitraum, da sie bei dieser Indi- kation nicht wirksam sind (1, 7). Bei Einnahme von Kava-Extrakten findet sich nicht selten auch eine Co-Medika- tion mit Johanniskraut (Tabelle 1) (1, 7, 13) sowie chemisch-definierten An- xiolytika und Antidepressiva (Tabelle 1) (1, 13), was als weiterer Hinweis für die Nichtbeachtung der Indikation für Kava-Extrakte anzusehen ist.

Die ärztliche Verschreibungspflicht von Kava-Extrakten ist für die Beur- teilung der Indikation dringend geboten, aber auch für die Festlegung der maximalen Tagesdosis, der Therapie- dauer und der Termine für die notwen- digen Laboruntersuchungen.

Fortgesetzte Einnahme

Verschiedentlich sind Kava-Extrakte in erhöhter Dosierung weiterhin eingenommen worden, obwohl bereits klinische Zeichen einer Lebererkran- kung aufgetreten waren (4, 6). In Ana- logie zu anderen chemisch-definierten Arzneimitteln (15) nimmt das Ausmaß der toxischen Leberschädigung erheblich zu und die Prognose verschlech- tert sich, wenn die Einnahme des Ka- va-Präparates nicht beendet wird. So ist bei zwei Patienten eine Lebertrans- plantation notwendig geworden, die trotz Symptomen einer Lebererkran- kung die Kava-Extrakte für weitere vier und zwei Wochen (4, 6) eingenommen hatten.

Komedikation

Bei nahezu allen Patienten bestand während einer Therapie mit Kava- Extrakten eine gleichzeitige Medikati- on mit oft mehreren Arzneimitteln, dies trifft in gleicher Weise für die Spontanmeldungen an das BfArM (Tabelle 1) (1) wie auch für die publi- zierten Fälle zu (7, 9, 10, 12, 13). Bei der Vielzahl der potenziell hepatotoxischen Arzneimittel (14, 15) kann es im Einzelfall schwierig sein, dem Kava-

Extrakt oder den anderen eingenommenen Arzneimitteln allein oder ge- meinsam die beobachtete hepatotoxische Reaktion zuzuschreiben.

Alkohol

Bei einer einzigen Patientin wurde ein einmaliger Alkoholkonsum als auslö- sende Ursache für das Auftreten einer toxischen Leberschädigung durch Ka- va-Extrakte vermutet (9).

Lebererkrankungen

In Analogie zu verschiedenen chemisch-definierten Arzneimitteln mit potenziell hepatotoxischen Eigen-

schaften (15) kann auch für Kava-Extrakte angenommen werden, dass eine vorbeste- hende oder gleichzeitig auf- getretene Lebererkrankung ein weiterer Risikofaktor für die Entstehung einer toxischen Reaktion darstellt. Bei einer Patientin fand sich im Rahmen einer möglichen hepatotoxischen Reaktion durch Kava-Extrakte auch eine akute Hepatitis durch das Epstein-Barr-Virus, was anhand eines positiven IgM- Titers gesichert werden konnte (9).

Alter

Schwere toxische Leberschä- den traten unabhängig vom Alter auf, am häufigsten sind sie jedoch bei Patienten im Alter zwischen 30 und 39 Jahren nachweisbar (Grafik 4) (1). Lebertransplantatio- nen waren in allen Alters- gruppen zwischen 20 und 69 Jahren notwendig, jeweils 1 Todesfall trat im Alter von 20 bis 29, 60 bis 69 und 80 bis 89 Jahren auf.

Defizienz von Zytochrom P450 2D6

Bei insgesamt zwei Patientin- nen erfolgte eine Phenotypi- sierung der Aktivität des Cytochrom P450 2D6 mit Debrisoquin als Substrat (9), wobei der Krankheits- verlauf einer Patientin bereits früher beschrieben worden war (13). Bei dieser Patientin war ein Reexpositi- onstest mit dem zuvor eingenommenen Kava-Extrakt positiv ausgefallen.

Beide Patientinnen zeigten eine er- niedrigte Aktivität des Zytochrom P450 2D6 und waren daher als langsa- me Metabolisierer einzustufen (9). Da die Prävalenz der Zytochrom-P450- 2D6-Defizienz bei 9 Prozent liegt, wurde die Wahrscheinlichkeit, dass zwei konsekutive Patientinnen bezüg- lich dieses Enzyms defizient sind, auf weniger als 0,01 Prozent geschätzt. Es liegt daher die Vermutung nahe, dass Grafik 2

Darstellung des klinischen Verlaufs von Patienten (n = 15) mit vermuteten toxischen Leberschäden durch Kava-Ex- trakte in Abhängigkeit von der Behandlunsgdauer und der maximal pro Tag eingenommenen Menge von Kava-Pyro- nen. Lebertransplantationen (LTX) wurden bei 4 Patientin- nen und einem Patienten durchgeführt (1, 2, 7, 10. 13).

Grafik 1

Darstellung der täglich eingenommenen Mengen von Kava-Pyronen und der Therapiedauer bei Patienten mit vermuteten toxischen Leberschäden durch Kava-Extrak- te (1, 2, 7, 10, 13).

(5)

eine Zytochrom-P450-2D6-Defizienz als ein Risikofaktor für eine hepatotoxische Reaktion nach Anwendung von Kava-Extrakten anzusehen ist. Da zahlreiche Arzneimittel und auch Al- kohol über das Zytochrom P450 2D6 abgebaut werden und als mögliche In- hibitoren fungieren können (14, 15), kann die Einnahme dieser Substanzen einschließlich Betablocker und Paro- xetin (Tabelle 1) einen zusätzlichen Risikofaktor für die Entstehung einer hepatotoxischen Reaktion durch Ka- va-Extrakte darstellen.

Reexposition

Eine ungewollte Reexposition ist bei einer Patientin beschrieben worden (13), bei einer weiteren Patientin ist eine solche wegen fehlender Doku- mentation nicht beurteilbar (Tabelle 1). Eine Reexposition mit Kava-Ex- trakten bei bekannter oder vermuteter hepatotoxischer Reaktion gilt als erheblicher Risikofaktor, da die La- tenzzeit verkürzt und das hepatotoxische Potenzial wesentlich gesteigert ist. Reexpositionsteste sind aus ärztli- cher Sicht heute obsolet.

Herstellungsverfahren

Zunächst war vermutet worden, dass vor allem azetonische Extrakte von Kava-Kava zu einer toxischen Leber- schädigung führen würden (12). Es zeigte sich jedoch, dass auch ethanoli- sche Extrakte hepatotoxische Neben- wirkungen verursachen können (1, 2, 7, 13).

Häufigkeit

In den Jahren 1991 bis Mitte 2002 ist in der Schweiz und in Deutschland über acht Patienten berichtet worden, die eine normale Dosierung von Kava- Extrakten eingenommen und eine möglicherweise hierdurch verursach- te toxische Leberschädigung erlitten hatten (Tabelle 2). In den Jahren 1991 bis 1999 sind von ethanolischen und acetonischen Kava-Extrakten schät- zungsweise 240 Millionen Tagesdosen abgegeben worden (6, 12), bis Mitte 2002 insgesamt wahrscheinlich mehr

als 300 Millionen Tagesdosen entspre- chend 10 Millionen Monatsdosen. Bei acht Patienten mit einer normalen Dosierung von Kava-Extrakten und 16 Patienten mit überhöhter Dosie- rung (Tabelle 2) ergibt sich daraus eine Häufigkeit von jeweils 1 : 1,25 Millio- nen beziehungsweise 1 : 0,625 Millio- nen Monatsdosen für toxische Leber- schäden durch Kava-Pyrone. Wenn jedoch die Beurteilung der Kausalität durch die MCA berücksichtigt wird (Tabelle 1), ergibt sich eine noch nied- rigere Häufigkeit. Andererseits ist aber auch die übliche Dunkelziffer in Betracht zu ziehen.

In den letzten Jahren ist in Deutsch- land ein allgemeiner Anstieg von toxi-

schen Leberschäden zu be- obachten, die möglicherwei- se durch Kava-Extrakte ver- ursacht wurden (Tabelle 3) (1). Der Anstieg betrifft jedoch allein Patienten mit Überdosierung und nicht solche mit normaler Dosierung von Kava-Extrakten. Deren Zahl war mit ein bis zwei Fäl- len pro Jahr konstant.

Klinische Symptomatik

Patienten mit einer toxischen Leberschädigung durch Kava- Extrakte gaben eine Reihe von Beschwerden wie Übel- keit, Oberbauchbeschwerden, Inappetenz, Gewichtsabnah- me und Gelbverfärbung der Skleren und der Haut an (1, 2, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13). Ge- legentlich wurde auch eine Dunkelverfärbung des Urins bemerkt (4, 7). Die nach Ein- nahme von Kava-Extrakten beobachtete Symptomatik im Rahmen einer toxischen Leberschädigung ist relativ einheitlich, unspezifisch und unabhängig davon, ob die Medikation in überhöhter oder normaler Dosierung eingenommen wurde und ob die Therapiedauer kurz oder lang war. Ähnliche Sympto- me finden sich auch bei toxischen Leberschäden durch chemisch- definierte Arzneimittel (14, 15) und andere pflanzliche Mittel (14). Auf- grund der klinischen Symptomatik lässt sich daher oft nicht entscheiden, ob bei einer Komedikation mit anderen potenziell hepatotoxischen Arz- neimitteln diese als alleinige oder be- teiligte verursachende Substanzen für die toxische Lebererkrankung verant- wortlich sind oder ob der Einnahme des Kava-Extraktes die alleinige Ursa- che zuzuschreiben ist (1, 12). Daher kann bei Komedikation meist nur ein möglicher Kausalzusammenhang zwischen Kava-Einnahme und toxischer Lebererkrankung angenommen werden.

A

Grafik 3

Darstellung des klinischen Verlaufs bei Patienten (n = 6) mit vermuteter toxischer Leberschädigung bei normaler Dosierung von bis zu 120 mg Kava-Pyrone/d in Abhängig- keit von der Therapiedauer. Eine Lebertransplantation (LTX) wurde bei 2 Patientinnen durchgeführt ( 1, 10, 13).

Grafik 4

Grafik 4: Darstellung des klinischen Verlaufs bei Patien- ten (n = 18) mit vermuteten toxischen Leberschäden durch Kava-Extrakte in Abhängigkeit vom Lebensalter.

Lebertransplantationen (LTX) wurden bei 5 Patientinnen und einem Patienten durchgeführt (1, 2, 7, 10, 13).

(6)

Die übliche Latenzzeit bis zur Ent- stehung einer toxischen Leberschädi- gung durch Kava-Extrakte ist für einen Zeitraum bis zu zwei Jahren be- schrieben worden (Tabelle 1 ) (1). Die zweijährige Latenzzeit ist für eine arzneimittelbedingte Leberschädigung möglich aber eher untypisch. Bei ein- zelnen anderen Medikamenten ist allerdings eine Latenzzeit von bis zu zehn Jahren beschrieben worden (15).

Die Latenzzeiten bei den übrigen Pati- enten erlauben prinzipiell die Ein- schätzung eines mutmaßlichen Zu- sammenhangs zwischen der Medika- menteneinnahme und der Ausbildung der toxischen Leberschädigung. Selbst wenn aufgrund der Latenzzeit eine toxische Leberschädigung durch Kava- Extrakte prinzipiell infrage kommt, so

kann die Diagnose nur nach siche- rem Ausschluss anderer Lebererkran- kungen einschließlich nichttoxischer Genese gestellt werden (14, 15), was nur vereinzelt vollständig beschrieben wurde, häufig aber nicht möglich war (1, 12).

Laborbefunde

Patienten mit einer durch Kava-Ex- trakte hervorgerufenen Leberschädi- gung zeigen meist nur eine geringe Erhöhung der γ-GT (γ-Glutamyltrans- ferase) (13), während die Transamina- sen oft deutlich gesteigert sind (9, 12, 13) mit höheren Werten für die GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) im Vergleich zur GOT (Glutamat-Oxala-

cetat-Transaminase) (4,9, 13). Das Bi- lirubin kann wechselnd erhöht sein (12), der Quick-Wert ist normal (12) oder pathologisch erniedrigt (3, 12, 13).

Ein Lymphozytentransformations- test wurde lediglich bei einer einzigen Patientin mit vermuteter toxischer Le- berschädigung durch ein Kava-Prä- parat durchgeführt, nachdem die Zei- chen der Leberschädigung nicht mehr vorhanden waren (9). Dieser Lympho- zytenstimulationstest zeigte eine starke und konzentrationsabhängige T-Zell- Reaktivität gegenüber dem eingesetz- ten Präparat. Dies ist kompatibel mit einer immunologischen Reaktion, die möglicherweise durch reaktive Meta- bolite von Kava-Pyronen hervorgeru- fen wurde.

Histologische Befunde

Die meisten histologischen Befunde der Leber zeigen eine nekrotisierende Hepatitis (1, 12), gelegentlich findet man auch eine Eosinophilie (4, 12). Ei- ne Eosinophilie in der Leber ist jedoch nicht typisch für eine arzneimittelbedingte Leberschädigung und findet sich auch bei anderen Lebererkran- kungen einschließlich Hepatitis B, He- patitis C und Alkohol-Hepatitis. Die histologische Diagnose einer kava- bedingten Leberschädigung ist nur dann möglich, wenn aufgrund der Anamnese sowie laborchemischer und serologischer Untersuchungen arznei- mittelunabhängige Lebererkrankun- gen und Leberschäden durch potenziell hepatotoxische, chemisch-definierte Arzneimittel bei nachgewiesener Komedikation sicher ausgeschlossen sind (14, 15).

Verlauf und Therapie

Ähnlich vielen chemisch-definierten Arzneimitteln (14, 15) kann auch die Einnahme von Kava-Extrakten zu einer leichten bis mäßigen Erhöhung der Transaminasen im Serum führen, die rasch rückläufig ist (1). Leichte Er- höhungen der Leberwerte findet man allerdings auch bei vielen allgemei- nen Erkrankungen, sodass die Ursa- Empfehlungen für die Behandlung mit Kava-Pyronen

>Ärztliche Verschreibungspflicht, klare Indikationsstellung (leichte bis mittelschwere, generalisierte Angst- störungen; Depression ist keine Indikation)

>Übliche Tagesdosis 120 mg Kava-Pyrone, maximal 210 mg

>Begrenzung der Packungsgröße auf eine Monatspackung

>Einhaltung der üblichen Therapiedauer von einem Monat, maximal zwei Monaten

>Kontrolle der Leberwerte (GPT und y-GT) vor und während der Behandlung, optional auch am Ende der Behandlung (wichtig für eventuelle spätere erneute Behandlung)

>Vermeidung einer begleitenden Medikation unter Einschluss von Substraten und Inhibitoren für das Zytochrom P450 2D6 und potenziell hepatotoxischen Medikamenten, insbesondere auch Beta-Blockern und Antidepressiva

>Verzicht auf Alkoholkonsum Textkasten

´ Tabelle 3 ^C^´

Zusammenstellung der Daten von in Deutschland gemeldeten Patienten mit vermuteten toxischen Leberschäden durch Kava-Extrakte seit 1991 (1)

Jahr Patienten

gesamt Kava-Pyrone Kava-Pyrone

(n) überdosiert normaldosiert

(n) (n)

1991 0 0 0

1992 0 0 0

1993 1 1 0

1994 2 2 0

1995 0 0 0

1996 0 0 0

1997 0 0 0

1998 2 0 2

1999 2 1 1

2000 2 1 1

2001 4 2 2

2002 (1. Hälfte) 3 2 1

(7)

A

che von leicht erhöhten Leberwerten letztendlich oft nicht geklärt werden kann.

Sofern unter der Einnahme von Ka- va-Extrakten eine schwere toxische Lebererkrankung auftritt, ist sie nach Absetzen der Medikation meist reversibel (1, 12). Allerdings sind auch le- bensbedrohliche Lebererkrankungen beobachtet worden (Tabelle 1) (1, 12), die bei einer Patientin ohne vorange- gangene Lebertransplantation zum Tode geführt hat, während zwei weiteren Patientinnen trotz Lebertrans- plantation nicht geholfen werden konnte. Darüber hinaus war bei fünf Patienten eine Lebertransplantation notwendig, bei einem von ihnen sogar eine zweimalige. In Einzelfällen ist eine Therapie mit Cortison durchge- führt worden (1).

Prävention

Kava-Extrakte können toxische Le- berschäden auslösen, wobei eine metabolisch-idiosynkratische Genese vor- herrschend ist und zusätzlich überhöh- te Dosierungen und eine lange The- rapiedauer maßgeblich beteiligt sind.

Da Kava-Extrakte weltweit vertrie- ben und eingenommen werden und ein Vertriebsverbot nur in wenigen Ländern ausgesprochen wurde, sollten wegen der sehr seltenen, aber lebensbedrohlichen hepatotoxischen Neben- wirkungen eine Reihe von Empfeh- lungen diskutiert und beachtet werden (Textkasten).

Resümee

Toxische Lebererkrankungen durch Kava-Extrakte sind sehr selten, aber potenziell lebensbedrohend. Strikte Einhaltung der empfohlenen Dosie- rung, kurze Therapiedauer und regel- mäßige Kontrollen der Leberwerte sind mögliche und wichtige Maßnah- men der Prävention.

Manuskript eingereicht: 7. 8. 2002, revidierte Fassung angenommen: 15. 10. 2002

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3411–3418 [Heft 50]

Literatur

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Anschrift des Verfassers:

Prof. Dr. med. Rolf Teschke Medizinische Klinik II Klinikum Stadt Hanau Leimenstraße 20 63450 Hanau

E-Mail: rolf_teschke@klinikum-stadt-hanau.de

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat im Deutschen Ärzteblatt (2002; 99: A 314 [Heft 5]) über das hepatotoxische Risiko unter der Therapie mit Kava-Kava und Kavain- haltigen Arzneimitteln berichtet. Das Bundesinstitut für Arznei- mittel und Medizinprodukte (BfArM) hat mit Bescheid vom 14. Juni 2002 mit sofortiger Wirkung die Zulassung für Kava- Kava-(Piper-methysticum-)haltige und Kavain-haltige Arznei- mittel einschließlich homöopathischer Zubereitungen mit einer Endkonzentration bis einschließlich D4 widerrufen. Die ausführ- liche Begründung des BfArM kann im Internet unter www.

bfarm.de/de_ver/aenderungen.html abgerufen werden (Dtsch Arztebl 2002; 99:A 1921 [Heft 27]). MWR

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) spielen bei der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankun- gen, in deren Mittelpunkt die 5-Ami- nosalicylsäure steht, eine untergeord- nete Rolle.

Die Epidemiologen aus Birming- ham berichten über eine Analyse von Nebenwirkungen unter 4,7 Millionen Verschreibungen von Sulfasalazin und 2,8 Millionen Verordnungen von Me- salazin in den Jahren 1991 bis 1998.

Eine interstitielle Nephritis wurde nur während einer Mesalazintherapie beobachtet mit einer Häufigkeit von 11,1 pro eine Million Verschreibungen.

Eine akute Pankreatitis wurde sieben- mal häufiger bei einer Mesalazinthe- rapie (7,5/1 000 000) als bei einer Sul- fasalazintherapie beobachtet. Schwer- wiegende Hauterkrankungen wurden durch Sulfasalazin nicht beobachtet, Blutbildveränderungen waren signifi- kant häufiger bei Patienten, die Sulfa- salazin zur Behandlung einer rheuma- toiden Arthritis erhielten, als bei Patien- ten mit chronisch entzündlichen Darm- erkrankungen.

Aufgrund der Spontanmeldungen an das Committee on Safety of Medicines of the UK kommen die Autoren zu dem Schluss, dass Mesalazin keine Vor- teile, die Arzneimittelsicherheit betref- fend, gegenüber Sulfasalazin bei der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bietet. Sie weisen darauf hin, dass während der Therapie mit Mesalazin ein Nierenmonitoring

sinnvoll sei. w

Ransford RAJ, Langman MJS: Sulphasalazine and me- salazine: serious adverse reactions re-evaluated on the basis of suspected adverse reaction reports to the Com- mittee of Safety of Medicines. Gut 2002; 51: 536–539.

Prof. M. J. S. Langman, Queen Elisabeth Hospital, Edg- baston, Birmingham B 15 2 TH, GB. E-Mail: m.j.s.lang man@bgan,ac,zj

UAW von Sulfasalazin und Mesalazin

Referiert