Beitrag von Studien zur Qualitätssicherung. tssicherung. Martin Gramatzki Hämatologie / Internistische Onkologie Medizinische Klinik III rnberg

Beitrag von Studien zur Qualit

Beitrag von Studien zur Qualit ä ä tssicherung tssicherung

Martin Gramatzki Martin Gramatzki

HHäämatologie / Internistische Onkologiematologie / Internistische Onkologie Medizinische Klinik III

Medizinische Klinik III Friedrich

Friedrich--Alexander UniversitAlexander Universitäät Erlangen-t Erlangen-NNüürnbergrnberg

Wieviel Tumorpatienten werden in klinischen Studien behandelt?

<5% aller Erwachsenen

>60% aller Kinder

Studienformen

Studienformen in in der Onkologie der Onkologie

Phase 1

Phase 1 StudieStudie ToxizitäToxizitätt und Dosisund Dosis Phase 2

Phase 2 StudieStudie WirksamkeitWirksamkeit (Tumorentit(Tumorentitäätt,, DosisDosis-- Wirkung

Wirkung--BeziehungBeziehung,, VerträVerträglichkeitglichkeit)) Phase 3

Phase 3 StudieStudie Therapeutisches Ansprechen Therapeutisches Ansprechen verglichen mit dem

verglichen mit dem Standard, Standard, Vertr

Verträäglichkeitglichkeit Phase 4

Phase 4 StudieStudie ÜberwachungÜberwachung des des NebenwirkungsNebenwirkungs-- profils nach Zulassung

profils nach Zulassung Therapieoptimierungsstudien

Therapieoptimierungsstudien KombinationKombination von von bewäbewährtenhrten Medikamenten oder

Medikamenten oder TherapiemodaliTherapiemodali-- ttääten zu Behandlungskonzeptenten zu Behandlungskonzepten

Wozu Wozu sind sind klinische klinische Studien Studien sinnvoll sinnvoll ? ?

Arzneimittelentwicklung / Arzneimittelentwicklung / Arzneimittelsicherheit

Arzneimittelsicherheit

Unabh

Unabhäängiges aufwendiges ngiges aufwendiges Monitoring

Monitoring (GCP) (GCP)

Zulassung/Marktf

Zulassung/Marktfäähigkeithigkeit

Therapieoptimierung Therapieoptimierung

Zentrale Diagnostik Zentrale Diagnostik

Studientreffen Studientreffen Publikationen Publikationen

Beste Behandlungsweise Beste Behandlungsweise

•• neue Standardsneue Standards

•• EvidenzbildungEvidenzbildung

•• QualtQualtäätssicherungtssicherung

Ist Ist die die Studienteilnahme Studienteilnahme ein ein individueller individueller Gewinn

Gewinn f f ü ü r r den den Patienten Patienten ? ?

Entry into clinical trials is associated with higher survival Entry into clinical trials is associated with higher survival

Stiller Ca, Br. J. Cancer, 70: 352, 1994 Stiller Ca, Br. J. Cancer, 70: 352, 1994

Clinical trials are more likely to have a positive rather than a Clinical trials are more likely to have a positive rather than a

negative effect on outcome negative effect on outcome

Braunholtz DA et al., J. Clin. Epidemiol. 54: 217, 2001 Braunholtz DA et al., J. Clin. Epidemiol. 54: 217, 2001

……there are insufficient data that enrolment in clinical trials there are insufficient data that enrolment in clinical trials leads to improved outcomes

leads to improved outcomes……

Peppercorn JM et al., Lancet 363, 263, 2004 Peppercorn JM et al., Lancet 363, 263, 2004

Therapie von malignen Tumoren Therapie von malignen Tumoren

• • Chirurgie Chirurgie

• • Radiotherapie Radiotherapie

• • Chemotherapie Chemotherapie

• • Hormontherapie Hormontherapie

• • Stammzelltherapie Stammzelltherapie

• • Immuntherapie / Targeted Therapy Immuntherapie / Targeted Therapy

• • Signaltransduktionshemmer / Targeted Therapy Signaltransduktionshemmer / Targeted Therapy

Arzneimittelzulassungsstudien beim Multiplen Myelom Arzneimittelzulassungsstudien beim Multiplen Myelom

Studie 040

Studie 040--001 (001 (Millenium Pharmaceuticals):Millenium Pharmaceuticals):

Paraproteinverlauf

Paraproteinverlauf eines Patienten unter Velcadeeines Patienten unter Velcade

0 20 40 60 80 100 120 140

06.09.2002 20.09.2002 04.10.2002 18.10.2002 01.11.2002 15.11.2002 29.11.2002 13.12.2002 27.12.2002 10.01.2003

IgM (g/l)

Velcade (4x in 3 W) Velcade (4x in 3 W) + DEX

Therapieoptimierungsstudien beim M. Hodgkin Therapieoptimierungsstudien beim M. Hodgkin

Ü Ü berlebensraten f berlebensraten f ü ü r Patienten mit r Patienten mit M. Hodgkin M. Hodgkin in in Abh Abh ä ä ngigkeit ngigkeit von von der Zeit der Zeit

(V. Diehl, D (V. Diehl, DÄÄB)B)

(V. Diehl, D (V. Diehl, DÄÄB)B)

HD9 HD9 - - Studie Studie (M. Hodgkin): (M. Hodgkin): Freiheit Freiheit von von Therapieversagen Therapieversagen (FFTF)

(FFTF) je nach Behandlungsarm je nach Behandlungsarm

(V. Diehl, D (V. Diehl, DÄÄB)B)

Therapie

Therapie mit mit CD20 Antik CD20 Antik ö ö rper Rituximab rper Rituximab

bei bei einem einem Patienten Patienten mit mit rezidiviertem rezidiviertem follikul follikul ä ä rem NHL rem NHL

April 1997

April 1997 Oktober 1997Oktober 1997

F C M F C M F

C M F C M

F C M F C M

F C M F C M

F C M F C M F

C M F C M

F C M F C M

F C M F C M

RITUXIMAB

RITUXIMAB 2 X

RITUXIMAB 2 X

RITUXIMAB RITUXIMAB

RITUXIMAB

FCM Chemotherapie mit CD20 Antikšrper Rituximab

(German low grade lymphoma study group)

FCM Chemotherapie mit CD20 Antikörper Rituximab

(German low grade lymphoma study group)

FCMFCM 15% CR, 38% PR15% CR, 38% PR 53% OR53% OR FCM+Rituximab

FCM+Rituximab 36% CR, 53% PR36% CR, 53% PR 89% OR89% OR

Coiffier

Coiffier et al. NEJM, 2002et al. NEJM, 2002

Das Ereignis

Das Ereignis--freie freie ÜÜberleben von Patienten mit DLBC berleben von Patienten mit DLBC

aggressivem NHL ist besser mit Chemotherapie plus Rituximab aggressivem NHL ist besser mit Chemotherapie plus Rituximab

4 3

2 1

0 1.0

.9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0

Post-Rituximab

Pre-Rituximab

Time (years) Time (years) Percent SurvivalPercent Survival

Aggressives

Aggressives NHL (DLBC): Progressionsfreies NHL (DLBC): Progressionsfreies Ü Ü berleben berleben nach nach Behandlungszeitraum Behandlungszeitraum (n=294) (n=294)

L. Sehn (BCCA). ASH 2003 L. Sehn (BCCA). ASH 2003

4 3

2 1

0 1.0

.9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0

Post-Rituximab

Pre-Rituximab

Time (years) Time (years) Percent SurvivalPercent Survival

Aggressives

Aggressives NHL (DLBC): NHL (DLBC): Progressionsfreies Progressionsfreies ÜÜberlebenberleben nachnach Behandlungszeitraum;Behandlungszeitraum; PatientenPatienten >60>60 JahreJahre (n=167)(n=167)

L. Sehn (BCCA), ASH 2003 L. Sehn (BCCA), ASH 2003

Studien bei Akuter

Studien bei Akuter lymphatischer lymphatischer LeukLeukäämiemie

15-55 (65) J > 55 (65) J

GMALL 06/99

(Rekrut. beendet)

ALL-Elderly

(Rekrut. beendet)

B-Vorläufer, T-ALL B-ALL

Burkitt, Hochmaligne B-NHL T-LBL

ALL

Lymphoblastische u.a. NHL

GMALL-STI

MRD 01/01 Ph/BCR-ABL+

Therapiestudien f

Therapiestudien füür akute r akute lymphatischelymphatische LeukäLeukämie und mie und lymphoblastische

lymphoblastische LymphomeLymphome

GMALL-STI

Elderly 15-55 (65) J > 65 J

GMALL 07/2003 ALL-Elderly

1/2003 T-LBL

(in Anlehnung an GMALL 07/03)

Stratifikation:

Therapieoptionen:

Information:

Informationszentrum im Kompetenznetz Leukämien

(N.Gökbuget, D.Hoelzer)

www.kompetenznetz-leukaemie.de

GMALL B-ALL/NHL 2002

15-55 J > 55 J

Begleitstudie mit Rituximab

01/81

Induktion Reinduktion

Übersicht Übersicht üüber das therapeutische Vorgehen in 5 konsekutiven GMALL Studienber das therapeutische Vorgehen in 5 konsekutiven GMALL Studien

((GGökbugetökbuget et al, Hem/Oncol Clinet al, Hem/Oncol Clin of North America, 14: 1307, 2000)of North America, 14: 1307, 2000)

Konsolidierung Konsolidierung II

02/84

03/87

04/89

05/93

Stratifikation

SR HR SR HR SR T

HR R

SR T

BMT

BMT

R HR

Hochdosis

Hochdosis CytarabinCytarabin//MitoxantroneMitoxantrone Hochdosis Methotrexat/

Hochdosis Methotrexat/AsparaginaseAsparaginase

Konventionelle Dosis Konventionelle Dosis Konsolidierungszyklus Konsolidierungszyklus

Abkz

Abkz.:.:SR, Standard riskSR, Standard risk; T, T; T, T--ALL; HR, High ALL; HR, High riskrisk;; BMT,

BMT, Bone marrow transplantationBone marrow transplantation; R, ; R, RandomisierungRandomisierung Konventionelle Erhaltung

Konventionelle Erhaltung Intensivierte Erhaltung Intensivierte Erhaltung

Gesamt

Gesamt ü ü berleben berleben adulte adulte B B - - ALL in GMALL Studien ALL in GMALL Studien

((HoelzerHoelzer et al, et al, BloodBlood 87: 495, 1996)87: 495, 1996)

ALL 01/81:

ALL 01/81: 0.000.00 (N=9)(N=9) B-B-NHL83:NHL83: 0.490.49 (N=24)(N=24) B-B-NHL86:NHL86: 0.510.51 (N=35)(N=35)

Jahre Jahre PP

(G(Göökbugetkbuget//HoelzerHoelzer,),)

GMALL Studie

GMALL Studie f f ü ü r adulte r adulte B B - - ALL ALL

36%36%

45%45% 51%51%

10%10%

00 10 10 2020 30 30 4040 50 50 6060 7070 8080 9090 100100

Gesamt

Gesamt-- ALLALL 1978 81 1978 81--9898

T-T-ALLALL 1978 81 1978 81--9898

B

B--ALL ALL BurkittBurkitt 1978 81

1978 81--9898

PhPh+ ALL+ ALL 1978 81 1978 81--9898

8%8%

70%70%

10%10%

8%8% 0%0%

Therapieentwicklung und Prognose Therapieentwicklung und Prognose

in den Subgruppen der ALL in den Subgruppen der ALL

Heilungsrate (%)Heilungsrate (%)

(G(Göökbugetkbuget//HoelzerHoelzer,),)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

1980-84 1985-89 1990-94 1995-1999

COSS: Erfassung p

COSS: Erfassung p ä ä diatrischer diatrischer Osteosarkom

Osteosarkom - - Patienten (D) Patienten (D)

Kinder < 15 Jahre;

Kinder < 15 Jahre;

Jahresbericht Deutsches Jahresbericht Deutsches Kinderkrebsregister 1999 Kinderkrebsregister 1999

(Bielack(Bielack, Diaserie GPOH), Diaserie GPOH)

97% 97%

COSS-Studien

Qualitätssicherung

• interdisziplinäre Therapieprotokolle

(lokale & systemische Tumortherapie; Supportivtherapie)

• zentrale Beurteilung - Pathologie - Radiologie

• konsiliarische Beratung - Lokaltherapie (OP; RT) - Chemotherapie

(Bielack(Bielack, Diaserie GPOH), Diaserie GPOH)

COSS: Operationsarten im Verlauf

J ClinJ Clin OncolOncol20:77620:776-790, 2002-790, 2002 (Bielack(Bielack, Diaserie GPOH), Diaserie GPOH)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

'80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97

Amputation RPL Resektion

Ziele

Ziele von von klinischen Studien klinischen Studien in in der Onkologie der Onkologie

1.1. Austestung neuer Arzneimittel Austestung neuer Arzneimittel und Verfahrenund Verfahren

2.2. Optimierung verschiedener Medikamente Optimierung verschiedener Medikamente und / und / oder Verfahrenoder Verfahren 3.3. Grundlage fGrundlage füür eine Evidenzr eine Evidenz--basierte optimale Behandlungbasierte optimale Behandlung

4.4. ÜberprÜberprüfen einer Behandlung üfen einer Behandlung an an einem einem gut gut charakterisierten charakterisierten Patientenkollektiv

Patientenkollektiv

Gr Gr ü ü nde f nde f ü ü r r die die Nichtteilnahme Nichtteilnahme an an klinischen Studien

klinischen Studien in in der Onkologie der Onkologie

(nach (nach Lara et al., J. Lara et al., J. ClinClin. . OncolOncol. 19: 1728, 2001). 19: 1728, 2001)

1. 1. Studieneinschlu Studieneinschlu ß ß nicht ernsthaft erwogen nicht ernsthaft erwogen 2. 2. Arzt h Arzt h ä ä lt lt Patient Patient f f ü ü r zu schlecht r zu schlecht

3. 3. Protokoll ist zu strikt Protokoll ist zu strikt in den in den Ausschlu Ausschlu ß ß kriterien kriterien

4. 4. Randomisierung wird vom Patienten nicht Randomisierung wird vom Patienten nicht gew gew ünscht ü nscht

5. 5. Entfernung vom Studienort Entfernung vom Studienort

6. 6. Versicherungsfragen Versicherungsfragen

Fazit Fazit : :

Patienten

Patienten in in Studien einbringen Studien einbringen , , weil weil … …

1. 1. neue Arzneimittel verfü neue Arzneimittel verf ügbar werden gbar werden . .

2. 2. optimale Therapieans optimale Therapieans ä ä tze geboten werden tze geboten werden . .

3. 3. dem Patienten besondere Aufmerksamkeit zuteil dem Patienten besondere Aufmerksamkeit zuteil wird wird . .

4. 4. nur nur so kontinuierlich so kontinuierlich die die Tumortherapie optimiert Tumortherapie optimiert werden kann

werden kann. .