In vivo-Bildgebung „neuroinflammatorischer Veränderungen“ mit PET;
Grundlagen und Anwendung bei Parkinson-Syndromen
In vivo imaging of „neuroinflammatory changes“ with PET; Background and Applications in Parkinsonian disorders
Alexander Gerhard
Published in Nuklearmediziner 2016; 39(04): 309-315 doi: 10.1055/s-0042-113849
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In vivo-Bildgebung „neuroinflammatorischer Veränderungen“ mit PET; Grundlagen und Anwendung bei Parkinson-Syndromen
In vivo imaging of „neuroinflammatory changes“ with PET; Background and Applications in Parkinsonian disorders
Alexander Gerhard
Anschrift des Korrespondenzautors:
Dr Alexander Gerhard MD Senior Lecturer in Neurology The University of Manchester
Division of Neuroscience and Experimental Psychology Wolfson Molecular Imaging Centre
27 Palatine Road, Manchester, M20 3LJ, United Kingdom Email: alex.gerhard@manchester.ac.uk
Zusammenfassung
Mikroglia sind residente immunkompetente Zellen des Gehirns, die durch unspezifische Schädigung aktiviert werden. Im aktivierten Zustand exprimieren sie das „translocator protein 18 kD“ (TSPO) - früher peripherer Benzodiazepinrezeptor genannt, an welches hochspezifisch das Isoquinolin PK11195 bindet. Radioaktiv markiert kann das R-Enantiomer [11C] PK11195 als Ligand in der Positronenemissionstomographie (PET) genutzt werden und ermöglicht so die in vivo-Darstellung "aktiver" neuroinflammatorischer Veränderungen.
Mit der [11C](R) PK11195 PET konnte bisher in vivo-Mikrogliaaktivierung bei ischämischen (Schlaganfall), entzündlichen (Multiple Sklerose) und degenerativen (Morbus Alzheimer und Parkinson) Erkrankungen demonstriert werden. In der vorliegenden Kurzübersicht werden die Ergebnisse bei idiopathischem und atypischen Parkinsonsyndromen vorgestellt.
Zusätzlich wurden in den letzten Jahren neue, teilweise 18F-markierte PET-Liganden mit unterschiedlichen Bindungseigenschaften entwickelt, die zum Teil in klinischen Studien evaluiert wurden.
Longitudinale Studien, gelegentlich kombiniert mit therapeutischer Intervention und neuropathologischer Evaluierung, werden helfen, die Beziehung von Lokalisation und Ausmaß der Mikrogliaaktivierung zur klinischen Krankheitsausprägung zu explorieren.
Summary
Microglia are the brain’s resident, immunocompetent cells that can be activated by unspecific (damaging) stimuli. In their activated state they express „translocator protein 18 kD“ (TSPO) - previously called the peripheral benzodiazepine binding site- which binds the isoquinolin PK11195 in a highly specific manner. When radioactively labelled the R- enantiomer [11C]
PK11195 can be used with Positron Emission Tomography (PET) to demonstrate neuroinflammatory changes in vivo.
So far [11C](R) PK11195 PET has been successfully used to show in vivo microglial activation in ischemic (stroke), inflammatory (multiple sclerosis) and degenerative (Alzheimer´s and Parkinson´s disease) conditions.
This short review summarises the findings in idiopathic and atypical Parkinsonian syndromes.
Currently longitudinal studies are in progress to help clarifying the relationship between localisation and extent of microglial activation and the clinical findings in these disorders. This will assist to determine the role of [11C](R) PK11195 PET as a diagnostic tool and a surrogate marker of "neuroinflammation" in therapeutic trials.
a) Einleitung
Die Rolle der Neuroinflammation und insbesondere der Mikroglia-Aktivierung innerhalb der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen hat über die letzten 15 Jahre stark zunehmendes Interesse erfahren.
Eine Schlüsselrolle in der Erforschung dieses Teils des Krankheitsprozesses nimmt die in vivo- Bildgebung mit Positronenemissionstomographie (PET) der Gehirns ein, die es als einzige Methode erlaubt am Patienten selbst nicht invasive, longitudinale, quantitative Untersuchungen von Mikroglia-Aktivierung und anderen inflammatorischen Prozessen des Zentralnervensystems durchzuführen.
Eine erschöpfende Darstellung des gegenwärtigen Wissensstandes zu dieser Thematik ist innerhalb des Formates dieser Übersicht nicht möglich.
Ich beschränke mich daher auf die Vorstellung und Interpretation klinischer (PET)-Studien zu Parkinsonsyndromen, die grundlegende Bedeutung fuer das Verständnis der Pathophysiologie neuroinflammatorischer Prozesse und zur Entwicklung interventioneller/therapeutischer Strategien haben. Zur allgemeinen Thematik Neuroinflammation/ Neurodegeneration möchte ich auf entsprechende Übersichtsarbeiten verweisen (Heneka et al., 2014) (Perry, 2012).
b) Hintergrund
Das Isoquinolin PK11195 verdrängt kompetitiv bestimmte Benzodiazepine, wie zum Beispiel Diazepam, von einer Bindungsstelle, die sich in Struktur und Funktion von dem zentralen, mit dem GABAA-Rezeptor-gekoppelten Rezeptor unterscheidet. Da diese Bindungsstelle vor allem in peripheren Organen und Zellen des hämatogenen Systems, aber nicht im ungeschädigten Zentralnervensystem (ZNS) vorhanden ist, wurde sie als periphere Benzodiazepinbindungsstelle (PBBS) bezeichnet (Hertz, 1993). Der neueren Nomenklatur gemäß wird das Protein als
„translocator protein 18 kDa (TSPO)“ bezeichnet. Die physiologische Funktion des TSPO ist bisher nur unvollständig geklärt. Es ist auf der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert;
neben der bekannten Beteiligung von TSPO an der Steroidbiosynthese werden eine Reihe weiterer, noch nicht hinreichend belegte, Funktionen angenommen (Rupprecht et al., 2010).
Unlängst gelang es die dreidimensionale Struktur des Rezeptors zu entschlüsseln (Jaremko et al., 2014).
Mikroglia sind die residenten Makrophagen des ZNS. Sie reagieren auf eine Reihe von pathologischen Stimuli mit der Expression von immunologisch relevanten Molekülen wie den Zytokinen TNFα und IL1. Hierbei erfolgt die Aktivierung von Mikroglia nicht spezifisch, sondern unspezifisch als Reaktion auf verschiedene pathogene Stimuli wie Trauma, Ischämie, entzündliche und degenerative Veränderungen des ZNS. Der Übergang von Mikroglia vom ruhenden in den "aktivierten" Zustand geschieht häufig bevor andere Zeichen der Gewebeschädigung feststellbar sind, so daß die Aktivierung von Mikroglia als früher Indikator einer "aktiven" ZNS-Schädigung benutzt werden kann (Kreutzberg, 1996). Unter den von aktivierter Mikroglia exprimierten Molekülen findet sich auch das TSPO.
Trotz der Unsicherheit bezüglich der Funktion ders TSPO hat sich für den spezifischen Liganden, das PK11195 (1-(2-chlorophenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3- isoquinolinecarboxamide), eine interessante Anwendung ergeben, die sich auf drei Beobachtungen stützt: (1) Das ungeschädigte Gehirn zeigt nur minimale Bindung des R- Enantiomers des PK11195, (2) nach ZNS-Schädigungen bindet (R)-PK11195 in vivo vor allem an aktivierte Mikroglia, und (3) nach Markierung mit C-11 kann (R)-PK11195 als Ligand in der PET eingesetzt werden (Benavides et al., 1983) (Banati et al., 1997).
Abbildung 1 bitte hier
Abbildung 1: schematische Darstellung von Mikroglia-Aktivierung mit vermehrter TSPO- Expression in den Mitochondrien sowie Bindung von PK11195 an TSPO (modifiziert nach (Venneti et al., 2006))
Neben dem mittlerweile seit etwa 20 Jahren in tierexperimentellen klinischen Studien etablierten und charakterisierten [11C](R) PK11195 sind eine Reihe neuerer TSPO-PET-Liganden entwickelt worden, die gegenüber PK11195 eine Reihe von Vor- und Nachteilen aufweisen (Chauveau et al., 2008).
Ein grundsätzliches Problem aller TSPO-Liganden der zweiten und dritten Generation ist die Tatsache, dass aufgrund eines Polymorphismus unterschiedliche Bindungsaffinitäten für TSPO vorliegen, was eine Stratifizierung der Studienpatienten entsprechend ihres genetischen Status notwendig macht und eine Reihe von Probleme für die Quantifizierung des Signals darstellt (Turkheimer et al., 2015) (Owen et al., 2011).
Ziel der vorliegenden Übersicht ist es, den derzeitigen Stand zur Darstellung neuroinflammatorischer Veränderungen mit TSPO-PET bei neurodegenerativen Parkinson- Syndromen zusammenzufassen.
c) Mikroglia
Mikroglia sind normalerweise ruhende Makrophagen, welche die residenten immunkompetenten Zellen des ZNS darstellen. Neuere „fate mapping studies” haben gezeigt, dass Mikroglia nicht vom Knochenmark, sondern von hämatopoetischen Stammzellen des Dottersacks aus der Embryogenese abstammen (Ginhoux et al., 2010).
Del Rio Hortega erkannte und beschrieb als erster die Rolle der Mikroglia im ZNS und prägte auch den heute gebräuchlichen Namen (del Rio-Hortega, 1932).
Mikroglia machen etwa 10 % der Gesamtzellpopulation des ZNS aus. Unter Bedingungen intakter Blut-Hirn-Schranke und weitgehender Abwesenheit hämatogener Zellen stellen Mikroglia zusammen mit perivaskulären Zellen die vorderste Verteidigungslinie des Immunsystems des Gehirns dar.
Jede neuronale Schädigung induziert die Aktivierung der ruhenden Mikrogliazellen. Aktivierte Mikroglia produzieren eine Vielfalt von proinflammatorischen Molekülen, ändern ihre
Morphologie und werden, falls es zum Zelltod kommt, zu ausgereiften Makrophagen (Gehrmann et al., 1995) (Nimmerjahn et al., 2005).
Mikroglia des ZNS stellt ein Netzwerk der Immunüberwachung und -kontrolle dar. Aktivierte Mikroglia kann eingedrungene Mikroorganismen zerstören, potentiell schädlichen Abfall
entfernen sowie Gewebereparatur durch Wachstumsfaktoren initiieren. Ein besseres Verständnis der interzellulären Signalwege für Mikrogliaproliferation und -aktivierung ist notwendig zur Entwicklung gezielter Interventionen im Bereich der Mikroglia-Aktivierung bei ZNS-
Verletzungen - für ausführliche Übersichtsarbeiten siehe bitte (Kettenmann et al., 2011) (Rezaie and Male, 2002) (Perry et al., 2010) (Prinz and Priller, 2014).
d) Mikroglia-Aktivierung und Neuroinflammation als Teil der neuropathologischen Veränderungen bei Parkinsonsyndromen
Idiopathische Parkinsonerkrankung
Die führende pathologische Veränderung beim idiopathischen Parkinsonsyndrom (Morbus Parkinson) ist die Degeneration der dopaminergen Projektionen der Substantia nigra pars kompakta zum Nukleus caudatus und Putamen.
Die Ablagerung von aus α-synuclein bestehender, intraneuronaler“Lewy bodies“ und „Lewy“- Neuriten sind das neuropathologische Hauptmerkmal des Morbus Parkinson. Hierbei sind die Veränderungen jedoch nicht auf die Substantia nigra beschränkt (Calne and Mizuno, 2004).
Das von Braak vorgeschlagene „staging system“ beschreibt die schrittweise Ausbreitung der Pathologie (Braak et al., 2003). Lewy neuriten und Lewy bodies finden sich zunächst im dorsalen Anteil der Hirnnerven IX/X und im Bulbus olfactorius (Stadium 1). Von der Medulla oblongata ausgehend breitet sich der Krankheitsprozess weiter in der Brücke und im Mittelhirn (Stadium zwei und drei) aus und erreicht dann den cingulären Kortex, den temporalen
Assoziations und Neokortex (Stadium 4-5) sowie schließlich weitere kortikale Regionen (Stadium 6).
Erste Hinweise deuten darauf hin, dass die Ausbreitung der Proteinaggregate einem möglichen Ausbreitungsmechanismus folgen könnte wie er auch in Prionerkrankungen beobachtet wird (Goedert, 2015).
Beim Morbus Parkinson wurde aktivierte Mikroglia zunächst in der Substantia nigra (McGeer et al., 1988) beschrieben, später jedoch auch in Putamen, Hippocampus, transentorhinalen,
cingulären und temporalen Kortizes (Imamura et al., 2005).
Wie aktivierte Mikroglia im Einzelnen zum degenerativen Prozess bei Morbus Parkinson beiträgt ist gegenwärtig nur unvollständig verstanden. Es gibt Hinweise darauf, dass nach MPTP-Toxin-Exposition, nach dem akuten Insult und dem Auftreten von Parkinsonismus die neuroinflammatorische Reaktion noch Jahre nach dem initialen Ereignis besteht (Langston et al., 1999) (McGeer et al., 2003). Ungeklärt ist bisher, zu welchem Zeitpunkt Mikroglia-Aktivierung auftritt und welche Funktion (schädigend/restituierend) sie ausübt,.
Atypische Parkinson-Syndrome
Die typischen pathologischen Veränderungen bei Multisystematrophie (MSA) bestehen aus Neuronenverlust in den nigrostriatalen und olivopontocerebellären Bahnen, einhergehend mit α- synuclein-positiven, glialen cytoplasmatischen Einschluessen in Oligodendrozyten und aktivierter Mikroglia (Ishizawa et al., 2004) (Probst Cousin et al., 1998) (Schwarz et al., 1998).
In PSP (progressive supranukleare Blickparese) findet sich Atrophie von Hirnstamm, Globus pallidus interna, Amygdala, Frontal- und Parietallappen sowie Depigmentierung der Substantia nigra.
Auf mikroskopischer Ebene zeigt sich Neuronenunterganggang in Hirnstamm, okkulomotorischen Kerngebieten, Pallidum, Substantia nigra, Nucleus subthalamicus und frontalem Kortex.
Charakteristisch für die pathologischen Veränderungen bei PSP sind intraneuronale
„neurofibrillary tangles“ (NFTs), die aus „phosphorylated microtubule-associated tau-protein“
und „neuropil threads“ bestehen (Hauw et al., 1994).
Der Zellverlust bei PSP wird von Mikroglia-Aktivierung begleitet (Ishizawa and Dickson, 2001).
Makroskopisch finden sich bei CBD (kortikobasaler Degeneration) unter anderem eine Verschmälerung der kortikalen Gyri, häufig besondere im perirolandischen Kortex. Die Atrophie ist typischerweise asymmetrisch.
Charakteristisch für die mikroskopische Anatomie ist die Phosphotau-Akkumulation in Neuronen von Kortex, Basalganglien, Thalamus und Hirnstamm (Dickson et al., 2002).
Eine genaue Analyse der Verteilung der aktivierten Mikroglia zeigt eine Korrelation mit den makroskopisch betroffenen anatomischen Regionen (Ishizawa and Dickson, 2001).
Die in den oben zitierten Studien beschriebenen neuropathologischen Veränderungen gehen mit Mikroglia-Aktivierung einher.
Die genaue Rolle der Neuroinflammation in diesen neurodegenerativen Erkrankungen ist ungeklärt. Es gibt zwar eine Reihe von Post mortem-Studien und Tierversuchen hierzu, diese haben jedoch prinzipielle methodologischen Grenzen - eine umfangreiche Übersicht hierzu bietet (Perry, 2012).
e) PET-Bildgebung neuroinflammatorischer Veränderungen bei Pakinsonsyndromen
Beim Morbus Parkinson (idiopathisches Parkinsonsyndrom) konnten wir eine Erhöhung des [11C]-(R)-PK11195 BP (Bindungspotential) mit ROI (region of interest) und SPM (statistical parametric mapping)-basierter Analyse in Striatum, Thalamus, Pons, frontalem und cingulären Kortex im Vergleich zu elf Kontrollpersonen zeigen (Gerhard et al., 2006) (Abbildung 2).
Das Ausmaß der Mikroglia-Aktivierung zeigte keine Korrelation mit den klinischen Parametern (Krankheitsdauer oder Schwere) oder mit dem mit[18F]-DOPA PET-gemessenen
präsynaptischen, dopaminergen Defizit.
Acht der Patienten wurden longitudinal weiter beobachtet, und trotz Fortschreitens der Erkrankung zeigte sich keine signifikante Änderung im Ausmaß der Mikroglia-Aktivierung.
Abweichend hierzu fanden Ouchi und Mitarbeiter (Ouchi et al., 2005) in 10 nicht medikamentös behandelten Parkinson-Patienten eine [11C]-(R)-PK11195 BP Erhöhung im Mittelhirn, die invers mit Dopamintransporterbindung ([11C]-CFT PET) und positiv mit dem klinischen Schweregrad (UPDRS) korrelierte.
Möglicherweise können Differenzen in der Auswertungsmethodologie sowie der Patientenpopulation die unterschiedlichen Ergebnisse der beiden Studien erklären.
Abbildung 2 bitte hier
Abbildung 2: Transversale und koronare Schnitte der mit der individuellen Kernspintomographie ko-registrierten „binding potential maps“. Der Parkinson-Patient (C und D) zeigt erhöhte
Bindung in den Basalganglien, Pons und frontalen Regionen, während die gesunde
Kontrollpersonen (A und B) lediglich geringe konstitutive Bindung in Thalamus und Pons aufweist. Der Farbbalken kodiert ein Bindungspotenzial von 0-1.
In einer neueren Studie mit 6 Parkinson-Patienten in einem frühen Krankheitsstadium (mittlerer UPDRS score 7.2) wurde die von Gerhard et al. beschriebene, erhöhte striatale [11C]-(R)-
PK11195 Bindung bestätigt (Iannaccone et al., 2013). In dieser Arbeit wurden ebenfalls Patienten mit Lewy-Body-Demenz untersucht, die neben der subkortikalen Bindung auch ausgedehnte kortikale Mikroglia-Aktivierung zeigten.
Edison und Kollegen untersuchten die Beziehung zwischen Mikroglia-Aktivierung,
Amyloidablagerungen und Glucosemetabolismus mit Hilfe von PET bei Parkinson-Patienten mit und ohne Demenz (Edison et al., 2013). Parkinson-Patienten mit Demenz zeigten ausgedehnte Mikroglia-Aktivierung in den Basalganglien und in kortikalen Regionen, die nur geringfügig ausgedehnter war als in den Patienten ohne Demenz. Interessanterweise zeigten die kognitiv eingeschränkten Patienten eine inverse Korrelation zwischen Mikroglia-Aktivierung und ihrem Mini Mental State-Ergebnis.
Im Gegensatz zu den oben zitierten Studien zeigten die kürzlich von Koshimori et al publizierten Daten keinen Anstieg der TSPO-Exprimierung bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen. In dieser Studie wurde ein Tracer der zweiten Generation von TSPO-Markern, [18F]-FEPPA, verwendet(Koshimori et al., 2015). Es wurde jedoch nur das
Striatum als ‚region of interest‘ definiert, so dass kortikale oder Hirnstammsignale möglicherweise nicht erfasst wurden.
Die erste in-vivo-Studie in atypischen Parkinson-Syndromen wurde bei fünf Patienten mit Multisystematrophie (MSA) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen durchgeführt (Gerhard et al., 2003). Es konnte erhöhte [11C]-(R)-PK11195-Bindung in Nucleus caudatus, Putamen, Substantia nigra und in kortikalen Regionen gemessen werden.
Studien mit dem Tracer [11C]-(R)-PK11195 in atypischen Parkinsonsyndromen mit dominanter Taupathologie konnten ebenfalls ausgeprägte Mikroglia-Aktivierung nachweisen. Bei Patienten mit supranukleaerer Blickparese (PSP) zeigte sich eine erhöhte Bindung in Nucleus caudatus, Pallidum, Substantia nigra, Mittelhirn, Thalamus, Zerebellum und frontalen Regionen (Gerhard et al., 2006). Zwei Patienten wurden nach zehn Monaten erneut untersucht. Hier zeigte sich keine signifikante Veränderung des PET-Signals.
In ähnlicher Weise wiesen viele Patienten mit kortikobasaler Degeneration eine erhöhte [11C]- (R)-PK11195-Bindung in Nucleus caudatus, Putamen, Substantia nigra und frontoparietalen Kortexregionen auf (Gerhard et al., 2004).
Kobylecki und Kollegen (Kobylecki et al., 2013) untersuchten die Beziehung von erhöhter [11C]- (R)-PK11195 BP zu MRI-Markern für Gewebeschädigung. In ihrer Arbeit konnte keine
Beziehung zwischen Mikroglia-Aktivierung und Diffusionsstörung im MR gefunden werden.
In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Studien wurde der Effekt von Minozyklin bei Patienten mit Multisystematrophie (MSA) untersucht und in einer Untergruppe parallel [11C]- (R)-PK11195 PET durchgeführt. Während es in der Verum-Gruppe zu einer deutlichen Reduktion der Mikroglia-Aktivierung kam, war jedoch in der Gesamtstudie kein klinischer Effekt erkennbar (Dodel et al., 2010) (Abbildung 3).
Abbildung 3 hier
Abbildung 3: Veränderungen des [11C]-(R)-PK11195 Bindungspotentials (BP) in MSA-
Patienten. Obere Reihe: Ohne Intervention bleibt die Mikroglia-Aktivierung über zehn Monate stabil.
Untere Reihe: Unter der Behandlung mit Minozyklin zeigt sich nach 24 Wochen ein deutlicher Rückgang der Mikroglia-Aktivierung in den Basalganglien.
Nichtsdestotrotz zeigte die Studie, dass PK11195 PET geeignet ist, den Effekt potentiell antiinflammatorischer Interventionen bei neurodegeneration Erkrankungen zu quantifizieren.
Zurzeit findet eine große klinische Studie bei Patienten mit MCI (mild cognitive impairment) statt, in der der Effekt eines TNF-α Blockers auf die Mikroglia-Aktivierung und den klinischen Verlauf untersucht wird. Hierbei stellen die Veränderungen im PK11195 PET den primären
„outcome parameter“ dar ISRCTN12472821 .
Unlängst wurde ein neuer TSPO-PET-Ligand eingesetzt um die Mikroglia-Aktivierung bei Parkinson-Patienten, die mit AZD3241, einem selektiven und irreversiblen Hemmer der Myeloperoxidase, behandelt wurden, zu untersuchen (Jucaite et al., 2015). AZD3241 übt möglicherweise durch Reduzierung von oxidativem Stress eine hemmende Wirkung auf die Neuroinflammation aus. Mit 11C-PBR28 PET zeigten die Autoren eine Reduzierung des Verteilungsvolumens des Radioliganden nach einer Behandlungsdauer von vier und acht Wochen im Vergleich zur Plazebogruppe, die keinen messbaren Effekt aufwies.
Welche Strukturen gibt es außer TSPO um Neuroinflammation mit PET darzustellen?
Im Verlauf der letzten Jahre wurden neben TSPO weitere Bindungsstellen/Strukturen
identifiziert, die in neuroinflammatorischen Prozessen eine Rolle spielen und für die zur Zeit PET-Liganden evaluiert werden.
Interessant in diesem Zusammenhang ist der Cannabinoid-Rezeptor-Typ 2 (CB2R), der Teil der peripheren Reaktion auf inflammatorische Prozesse ist aber auch in der Regulation von ZNS- Erkrankungen involviert ist, die mit Mikroglia-Aktivierung einhergehen (Cabral et al., 2008) wie Alzheimer-Erkrankung (Ramirez et al., 2005) und Tiermodellen der Huntington Erkrankung (Palazuelos et al., 2009). Basierend hierauf wurden spezifische PET-Liganden wie
beispielsweise [11C]-NE40 entwickelt, welches in klinischen Studien Bindung zu CB2R zeigt (Evens et al., 2012). Erste klinische Studien bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung zeigten jedoch eine erniedrigte Bindung (Ahmad et al., 2016).
Neben Mikroglia-Aktivierung zeigt sich auch bei zahlreichen neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Demenz, eine Proliferation der Astroglia, die mit einer erhöhten
Expression der Monoaminoxidase B (MAO B) einhergeht (Nakamura et al., 1990).
Autoradiographie-Studien an post mortem-Gewebe von Alzheimer-Patienten mit dem radioaktiv markierten, selektiven MAO B-Hemmer [11C]-L-deprenyl (Selegiline) haben spezifische
Bindung in kortikalen Regionen, welche reich an aktivierter Astro- und Mikroglia waren, gezeigt(Gulyas et al., 2011).
Das Deuterium-substituierte Analog [11C]-deuteriodeprenyl (DED) wird als PET-Ligand eingesetzt (Fowler et al., 1995).
DieserTracer ist bisher nicht in Patienten mit Parkinsonsyndromen zum Einsatz gekommen, jedoch in einer Arbeit mit MCI (minimal cognitive impairment)- and Alzheimer Patienten [11C]- DED, in der die MCI-Patienten die höchste Bindung aufwiesen (Carter et al., 2012). Eine
weitere Arbeit aus dieser Gruppe, die longitudinal Astrozytose in sporadischen Alzheimer- Patienten und Genträgern für autosomal dominante Alzheimer Erkrankung untersuchte, zeigte frühe Astrocytose der Genträger die im weiteren Verlauf abnahm (Rodriguez-Vieitez et al., 2016).
Dies legt nahe, dass Astrozytose ein früher Prozess in der sich entwickelnden Alzheimer- pathogenese ist – eine Hypothese, die auch durch Post mortem-Untersuchungen gestützt wird (Kadir et al., 2011)..
Der purinerge Rezeptor P2X7 spielt eine Schlüsselrolle in der Erkennung von α-synuclein- einem wichitgen Protein in der Pathogenese der Parkinson-Erkrankung (Jiang et al., 2015).
Gegenwärtig werden PET- Liganden für P2X7 entwickelt (persönliche Mitteilung, Bert Windhorst, Amsterdam).
Schlussfolgerung/Zusammenfassung
[11C]-(R)-PK11195 PET kann zuverlässig Mikroglia-Aktivierung als Teil der neuropathologischen Veränderungen bei Parkinsonsyndromen in vivo darstellen und quantifizieren.
Aufgrund des minimal-invasiven Charakters der Methode sind longitudinale Studien möglich.
Interessanterweise hat die (relativ geringe) Anzahl von longitudinale Studien (zwischen vier Wochen und 24 Monaten) keine signifikanten Veränderungen in Ausbreitung und Intensität der Mikroglia-Aktivierung gezeigt, obwohl die Patienten sich klinisch verschlechterten.
Die erfolgreiche Etablierung insbesondere des Liganden [11C]-(R)-PK11195 für PET-Studien erlaubt die Darstellung von „in vivo-Pathologie“ und den Einsatz in Therapiestudien, die auf Modulation der Mikroglia-Aktivierung abzielen.
Trotz dieser interessanten Möglichkeiten der Methode bestehen eine Reihe wichtiger, offener Fragen. Gegenwärtig kann durch PET nur ein Teil der neuroinflammatorischen Reaktion – nämlich die vermehrte TSPO-Expression – gemessen werden. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass die Mikroglia-Aktivierung in verschiedenen Stadien neurodegenerativer Erkrankungen verschiedene Funktionen wahrnimmt.
Daneben ist die optimale Methode zur Quantifizierung des PET-Signals von großer Bedeutung, insbesondere in Hinblick auf longitudinale Studien. Die Bestimmung einer anatomisch
definierten Referenzregion ist problematisch, da bei neurodegenerativen Erkrankungen potenziell das ganze Gehirn vom Krankheitsprozess erfasst werden kann. Methodologische Ansätze basierend auf Zeitaktivitätscharakteristiken und Clusteranalyse sind erfolgreich
eingesetzt worden, um gesundes Referenzgewebe zu identifizieren und das [11C]-(R)-PK11195- Signal zu quantifizieren (Turkheimer et al., 2007).
[11C]-(R)-PK11195 als 11C markierter Tracer hat eine nur kurze Halbwertszeit und erfordert daher ein Zyklotron vor Ort, was die klinische Anwendung einschränkt.
Zurzeit wird erhebliche Kapazität darauf verwandt neue TSPO-Liganden zu etablieren. Die unterschiedliche Bindungsaffinität aufgrund des TSPO-Rezeptor- Polymorphismus erschwert jedoch die Quantifizierung der zweiten und dritten Generation von TSPO-Liganden.
Nur direkte Vergleiche der neuen TSPO-Liganden mit [11C]-(R)-PK11195 werden zeigen können, ob sie tatsächlich, wie häufig postuliert, im klinischen Kontext „überlegen“ sind.
Danksagung: Der Autor hat Unterstützung durch das “European Union's Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under grant agreement n° HEALTH-F2-2011-278850 (INMiND)”
erhalten, welches speziell die Erforschung der Rolle von neuroinflammatorischen Prozessen bei neurodegenerativen Erkrankungen zum Ziel hat. Er dankt Dr Iris Trender-Gerhard für die kritische Durchsicht des Manuskripts.
Literatur
Ahmad R, Postnov A, Bormans G, Versijpt J, Vandenbulcke M, Van Laere K. Decreased in vivo availability of the cannabinoid type 2 receptor in Alzheimer's disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016.
Banati RB, Myers R, Kreutzberg GW. PK ('peripheral benzodiazepine')--binding sites in the CNS indicate early and discrete brain lesions: microautoradiographic detection of [3H]PK11195 binding to activated microglia. J Neurocytol. 1997;26(2):77-82.
Benavides J, Quarteronet D, Imbault F, Malgouris C, Uzan A, Renault C, et al. Labelling of
"peripheral-type" benzodiazepine binding sites in the rat brain by using [3H]PK 11195, an isoquinoline carboxamide derivative: kinetic studies and autoradiographic localization. J Neurochem. 1983;41(6):1744-50.
Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 2003;24(2):197-211.
Cabral GA, Raborn ES, Griffin L, Dennis J, Marciano-Cabral F. CB2 receptors in the brain: role in central immune function. Br J Pharmacol. 2008;153(2):240-51.
Calne DB, Mizuno Y. The neuromythology of Parkinson's Disease. Parkinsonism Relat Disord.
2004;10(5):319-22.
Carter SF, Scholl M, Almkvist O, Wall A, Engler H, Langstrom B, et al. Evidence for astrocytosis in prodromal Alzheimer disease provided by 11C-deuterium-L-deprenyl: a multitracer PET paradigm combining 11C-Pittsburgh compound B and 18F-FDG. J Nucl Med.
2012;53(1):37-46.
Chauveau F, Boutin H, Van Camp N, Dolle F, Tavitian B. Nuclear imaging of neuroinflammation: a comprehensive review of [(11)C]PK11195 challengers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;1:1.
del Rio-Hortega P. In: Penfield W, editor. Cytology and cellular pathology of the nervous system. New York: Hafner; 1932. p. 482-584.
Dickson DW, Bergeron C, Chin SS, Duyckaerts C, Horoupian D, Ikeda K, et al. Office of Rare Diseases neuropathologic criteria for corticobasal degeneration. J Neuropathol Exp Neurol.
2002;61(11):935-46.
Dodel R, Spottke A, Gerhard A, Reuss A, Reinecker S, Schimke N, et al. Minocycline 1-year therapy in multiple-system-atrophy: Effect on clinical symptoms and [(11)C] (R)-PK11195 PET (MEMSA-trial). Mov Disord. 2010;25(1):11.
Edison P, Ahmed I, Fan Z, Hinz R, Gelosa G, Ray Chaudhuri K, et al. Microglia, amyloid, and glucose metabolism in Parkinson's disease with and without dementia.
Neuropsychopharmacology. 2013;38(6):938-49.
Evens N, Vandeputte C, Coolen C, Janssen P, Sciot R, Baekelandt V, et al. Preclinical evaluation of [11C]NE40, a type 2 cannabinoid receptor PET tracer. Nucl Med Biol. 2012;39(3):389-99.
Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Xie S, Volkow ND, MacGregor RR, et al. Selective reduction of radiotracer trapping by deuterium substitution: comparison of carbon-11-L-deprenyl and carbon- 11- deprenyl-D2 for MAO B mapping. Journal of Nuclear Medicine. 1995;36(7):1255.
Gehrmann J, Matsumoto Y, Kreutzberg GW. Microglia: intrinsic immuneffector cell of the brain. Brain Res Brain Res Rev. 1995;20(3):269-87.
Gerhard A, Banati RB, Goerres GB, Cagnin A, Myers R, Gunn RN, et al. [11C](R)-PK11195 PET imaging of microglial activation in multiple system atrophy. Neurology. 2003;61(5):686-9.
Gerhard A, Pavese N, Hotton G, Turkheimer F, Es M, Hammers A, et al. In vivo imaging of microglial activation with [(11)C](R)-PK11195 PET in idiopathic Parkinson's disease. Neurobiol Dis. 2006;21(2):404-12. Epub 2005 Sep 21.
Gerhard A, Trender-Gerhard I, Turkheimer F, Quinn NP, Bhatia KP, Brooks DJ. In vivo imaging of microglial activation with [(11)C](R)-PK11195 PET in progressive supranuclear palsy. Mov Disord. 2006;21(1):89-93.
Gerhard A, Watts J, Trender-Gerhard I, Turkheimer F, Banati RB, Bhatia K, et al. In vivo imaging of microglial activation with [(11)C](R)-PK11195 PET in corticobasal degeneration.
Mov Disord. 2004;19(10):1221-6.
Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, Nandi S, See P, Gokhan S, et al. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages. Science. 2010;330(6005):841-5.
Goedert M. NEURODEGENERATION. Alzheimer's and Parkinson's diseases: The prion concept in relation to assembled Abeta, tau, and alpha-synuclein. Science.
2015;349(6248):1255555.
Gulyas B, Pavlova E, Kasa P, Gulya K, Bakota L, Varszegi S, et al. Activated MAO-B in the brain of Alzheimer patients, demonstrated by [11C]-L-deprenyl using whole hemisphere autoradiography. Neurochem Int. 2011;58(1):60-8.
Hauw JJ, Daniel SE, Dickson D, Horoupian DS, Jellinger K, Lantos PL, et al. Preliminary NINDS neuropathologic criteria for Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy). Neurology. 1994;44(11):2015-9.
Heneka MT, Kummer MP, Latz E. Innate immune activation in neurodegenerative disease.
Nature reviews Immunology. 2014;14(7):463-77.
Hertz L. Binding characteristics of the receptor and coupling to transport proteins. In: Giessen- Crouse E, editor. Peripheral Benzodiazeoine Receptors. London: Academic Press; 1993. p. 27- 51.
Iannaccone S, Cerami C, Alessio M, Garibotto V, Panzacchi A, Olivieri S, et al. In vivo microglia activation in very early dementia with Lewy bodies, comparison with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(1):47-52.
Imamura K, Hishikawa N, Ono K, Suzuki H, Sawada M, Nagatsu T, et al. Cytokine production of activated microglia and decrease in neurotrophic factors of neurons in the hippocampus of Lewy body disease brains. Acta Neuropathol. 2005;109(2):141-50. Epub 2004 Dec 24.
Ishizawa K, Dickson DW. Microglial activation parallels system degeneration in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. J Neuropathol Exp Neurol. 2001;60(6):647- 57.
Ishizawa K, Komori T, Sasaki S, Arai N, Mizutani T, Hirose T. Microglial activation parallels system degeneration in multiple system atrophy. J Neuropathol Exp Neurol. 2004;63(1):43-52.
Jaremko L, Jaremko M, Giller K, Becker S, Zweckstetter M. Structure of the mitochondrial translocator protein in complex with a diagnostic ligand. Science. 2014;343(6177):1363-6.
Jiang T, Hoekstra J, Heng X, Kang W, Ding J, Liu J, et al. P2X7 receptor is critical in alpha- synuclein--mediated microglial NADPH oxidase activation. Neurobiol Aging. 2015;36(7):2304- 18.
Jucaite A, Svenningsson P, Rinne JO, Cselenyi Z, Varnas K, Johnstrom P, et al. Effect of the myeloperoxidase inhibitor AZD3241 on microglia: a PET study in Parkinson's disease. Brain.
2015.
Kadir A, Marutle A, Gonzalez D, Scholl M, Almkvist O, Mousavi M, et al. Positron emission tomography imaging and clinical progression in relation to molecular pathology in the first Pittsburgh Compound B positron emission tomography patient with Alzheimer's disease. Brain.
2011;134(Pt 1):301-17.
Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M, Verkhratsky A. Physiology of microglia. Physiological reviews. 2011;91(2):461-553.
Kobylecki C, Counsell SJ, Cabanel N, Wachter T, Turkheimer FE, Eggert K, et al. Diffusion- weighted imaging and its relationship to microglial activation in parkinsonian syndromes.
Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(5):527-32.
Koshimori Y, Ko JH, Mizrahi R, Rusjan P, Mabrouk R, Jacobs MF, et al. Imaging Striatal Microglial Activation in Patients with Parkinson's Disease. PloS one. 2015;10(9):e0138721.
Kreutzberg GW. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci.
1996;19(8):312-8.
Langston JW, Forno LS, Tetrud J, Reeves AG, Kaplan JA, Karluk D. Evidence of active nerve cell degeneration in the substantia nigra of humans years after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine exposure [see comments]. Ann Neurol. 1999;46(4):598-605.
McGeer PL, Itagaki S, Boyes BE, McGeer EG. Reactive microglia are positive for HLA-DR in the substantia nigra of Parkinson's and Alzheimer's disease brains. Neurology. 1988;38(8):1285- 91.
McGeer PL, Schwab C, Parent A, Doudet D. Presence of reactive microglia in monkey substantia nigra years after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine administration. Ann Neurol. 2003;54(5):599-604.
Nakamura S, Kawamata T, Akiguchi I, Kameyama M, Nakamura N, Kimura H. Expression of monoamine oxidase B activity in astrocytes of senile plaques. Acta Neuropathol.
1990;80(4):419-25.
Nimmerjahn A, Kirchhoff F, Helmchen F. Resting microglial cells are highly dynamic surveillants of brain parenchyma in vivo. Science. 2005;308(5726):1314-8. Epub 2005 Apr 14.
Ouchi Y, Yoshikawa E, Sekine Y, Futatsubashi M, Kanno T, Ogusu T, et al. Microglial activation and dopamine terminal loss in early Parkinson's disease. Ann Neurol. 2005;57(2):168- 75.
Owen DR, Yeo AJ, Gunn RN, Song K, Wadsworth G, Lewis A, et al. An 18-kDa Translocator Protein (TSPO) polymorphism explains differences in binding affinity of the PET radioligand PBR28. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;ePub.
Palazuelos J, Aguado T, Pazos MR, Julien B, Carrasco C, Resel E, et al. Microglial CB2 cannabinoid receptors are neuroprotective in Huntington's disease excitotoxicity. Brain.
2009;132(Pt 11):3152-64.
Perry VH. Innate inflammation in Parkinson's disease. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2012;2(9):a009373.
Perry VH, Nicoll JA, Holmes C. Microglia in neurodegenerative disease. Nat. 2010;6(4):193- 201. Epub 2010 Mar 16.
Prinz M, Priller J. Microglia and brain macrophages in the molecular age: from origin to neuropsychiatric disease. Nat Rev Neurosci. 2014;15(5):300-12.
Probst Cousin S, Rickert CH, Schmid KW, Gullotta F. Cell death mechanisms in multiple system atrophy. J Neuropathol Exp Neurol. 1998;57(9):814-21.
Ramirez BG, Blazquez C, Gomez del Pulgar T, Guzman M, de Ceballos ML. Prevention of Alzheimer's disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. J Neurosci. 2005;25(8):1904-13.
Rezaie P, Male D. Mesoglia & microglia--a historical review of the concept of mononuclear phagocytes within the central nervous system. J Hist Neurosci. 2002;11(4):325-74.
Rodriguez-Vieitez E, Saint-Aubert L, Carter SF, Almkvist O, Farid K, Scholl M, et al. Diverging longitudinal changes in astrocytosis and amyloid PET in autosomal dominant Alzheimer's disease. Brain. 2016;139(Pt 3):922-36.
Rupprecht R, Papadopoulos V, Rammes G, Baghai TC, Fan J, Akula N, et al. Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for neurological and psychiatric disorders. Nat.
2010;9(12):971-88.
Schwarz SC, Seufferlein T, Liptay S, Schmid RM, Kasischke K, Foster OJ, et al. Microglial activation in multiple system atrophy: a potential role for NF-kappaB/rel proteins. Neuroreport.
1998;9(13):3029-32.
Turkheimer FE, Edison P, Pavese N, Roncaroli F, Anderson AN, Hammers A, et al. Reference and Target Region Modeling of [11C]-(R)-PK11195 Brain Studies. J Nucl Med. 2007;48(1):158- 67.
Turkheimer Federico E, Rizzo G, Bloomfield Peter S, Howes O, Zanotti-Fregonara P, Bertoldo A, et al. The methodology of TSPO imaging with positron emission tomography. Biochemical Society transactions. 2015;43(4):586-92.
Venneti S, Lopresti BJ, Wiley CA. The peripheral benzodiazepine receptor (Translocator protein 18kDa) in microglia: from pathology to imaging. Prog Neurobiol. 2006;80(6):308-22. Epub 2006 Dec 6.
Abbildung 1
Abbildung 2: Transversale und koronare Schnitte der mit der individuellen Kernspintomographie ko-registrierten „binding potential maps“. Der Parkinson-Patient (C und D) zeigt erhöhte
Bindung in den Basalganglien, Pons und frontalen Regionen, während die gesunde
Kontrollpersonen (A und B) lediglich geringe konstitutive Bindung in Thalamus und Pons aufweist. Der Farbbalken kodiert ein Bindungspotenzial von 0-1.
A
B D
C
Longitudinale Veränderung der Mikroglia Ak3vierung bei MSA
Baseline 10 Monate
Effekt von Minocyclin bei MSA
Baseline 24 Wochen
