Intermolekulare Wechselwirkungen bestimmen unser Leben

(1)

Schwache Bindungen

Molekulare Erkennung und Supramolekulare Chemie

Burkhard König

Universität Regensburg

(2)

Intermolekulare Wechselwirkungen bestimmen unser Leben

Grundlegende physikalische Eigenschaften

z. B. Siedepunkte

Wasser + 100

^o

C

Methanol + 65

^o

C

Methan - 164

^o

C

H O H

C H

₃

O

H

C H

₃

H

(18)

(32)

(16)

(3)

Intermolekulare Wechselwirkungen bestimmen unser Leben

Alltagsgegenstände

z. B. Teflonpfanne

F F F

F F F F

F F F

n

H

O H

CH₃ H O

O O O

O O

O

n

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

+ - + + +

+ + + - - - - -

- -

-

(10)

+ - + + +

+ + + - - - - -

-- -

-

(11)

1000 100 10 [KJ/mol] 1

Van-der-Waals 0.5 - 5

N Cl

C N Cl -N^...Cl-

3 - 5 (calcd.)

C C

840

C N

C O C C

C C C Si

C F

I I O H

C O H F

890

610 740

415

486

360 465

151 565 301

AlH₃ 160

covalent, metallic, ionic (1000 - 50) _{H O}

H O H

21 H

N O O

O (CH₂)₄ R

O

O (CH₂)₄

O N R

N O

O (CH₂)₄ R

O

O (CH₂)₄

N R

O

CT complexes 5 - 50

inclusion in hydrophobic cavity 30 hydrogen bonds 8 - 40

dipole-dipole 4 - 25

B O O

N

N N

N

Cu +

F₃CSO₃^- N N Zn²⁺

N N

OH₂

2 ClO₄^-

Lewis acids kinetically

labile

complexes reversible

bonds

Chemische Bindungen

(12)

N N N

N

O

O H N

R

H

R

H N H N N

N N

O

O N

H R

N H

H N

N N N

O O

H N R H

R H N

H

N N

N N O

O

N H R H

R N H

H N N

N N

O

O N

H R H

R N

H N H

N

N N O

O

N H R

H R

N H H N N

N N

O

N O H R

H R

N H 6 H

(13)

N N

Bu N H N H

H H

N H H

N N O H

O O

Et Et H

+

N N

O H

O O

Et Et H

N N Bu

N H N H

H H

N H H

N N O H

O O

Et Et H

N N

Bu N H N H

H H

N H H

N N

O H

O O

Et Et H

N N

Bu N H N H

H H

N H H

(14)

N N

Bu N H N H

H H

N H H

N N

O H

O O

Et Et H

+

N N

Bu N H N H

H H

N H H N

N O

H

O Et O Et

H

N N

Bu H N

H

N H H

N H

H

N O N H

O O Et

Et

H

N N

Bu N H H

H N H N

H H

N N

O H

O O

Et Et H

(15)

“It is not the strongest of the species that survive, nor the most intelligent,

but the one most responsive to change”

Charles Darwin

1809-1882

(16)

6096 KJ/mol 6056 KJ/mol

∆∆∆∆ Energie = 0.64 %

(17)

(18)

! Selektive Bindung von Ionen

! Exkurs: Bestimmung von Bindungskonstanten

! Enzymmodelle

! Peptiderkennung

! Chemie der Endiine

(19)

! Selektive Bindung von Ionen (H-Brücken)

! Exkurs: Bestimmung von Bindungskonstanten

! Enzymmodelle (koordinative Bindungen)

! Peptiderkennung (H-Brücken)

! Chemie der Endiine (reversible kovalente Bdg.)

(20)

Das Antibiotikum Valinomycin

(21)

Das Antibiotikum Valinomycin

(22)

Hofmeister Serie: ClO₄^- > SCN^- > I^- > NO₃^- > Br^- > Cl^->

HCO₃^-~CH₃CO₂^-~SO₄^2-~HPO₄^2-

Na

⁺

(95 pm)

Ca

²⁺

(97 pm)

Zn

²⁺

(74 pm)

K

⁺

(133 pm)

PO

₄³^-

SO

₄²^-

SCN

^-

NO

₃^-

NO

₂^-

Cl

^-

(181 pm)

(23)

Natürliches Vorbild und einfaches Modell

Zink-Finger Proteindomäne Synthetischer Ionophor

N H N H O

N NH

O O

N H S N H

S H S

O O N O

-

NBu

₄⁺

(24)

calculated structures (DFT-method) crystal structure

(neutron diffraction)

(25)

140 pm

-

N H N H O

O N

O O H N H N O

H H

N N

O

H H

(26)

140 pm N H

N H O

O N

O O H N H N O

H H N N

O

N N

-

(27)

Schön, aber leider unlöslich

(28)

140 pm N H

N H O

O N

O O H N H N O

H H N N

O

O O

O

-

(29)

O N

H₂ NH₂

O X O

X

NH S NH

N H N H O N

NH

O O

NH S NH

S S

Cl Cl S

H O

N

H₂ NHBoc

O

SCN NCS

O

SCN NCS

O N H₂ O

NH₂

NH S NH

X = NHBoc X = NH₂ Boc₂O

HBr CS₂

+

Verdünnung

70 %

85 % 80 - 90%

55 %

Synthese

(30)

(31)

Exkurs: Bestimmung von Bindungskonstanten

H + G C

C = H-G

Voraussetzung für die Bestimmung der Bindungskonstante:

Durch die Aggregatbildung ändert sich eine physikalische Eigenschaft, z.B. chemische Verschiebung im NMR, UV- Absorption, Emission, Redox-Potential usw. (Sonde).

Zwei Fälle möglich: Gleichgewichtseinstellung ist schneller als das Messverfahren (meistens) oder langsamer (selten, nur NMR).

(32)

NMR-Titration

N N

O O H

N N

O H H

S (CH₂)₄ CO₂Me N

N

O O H

N N

O H H

S (CH₂)₄

CO₂Me

+

K_a

K_d

CDCl₃, 25^oC δδδδ = 6.85

δδδδ = 8.80

H

G

C

Biotinmethylester

H + G C

(33)

NMR-Titration

δδδδ _obs

δδδδ _C = δδδδ _inf δδδδ _G = δδδδ ₀

δδδδ

_obs

- δδδδ

₀

= ∆δ ∆δ ∆δ ∆δ

ppm

6.85 8.80

7.35

(34)

NMR-Titration

K_a

= [C]

[H] [G] = [C]

([H]

⁰

- [C]) ([G]

⁰

- [C])

δδδδ

_{obs =}

^[G]

⁰

^{- [C]}

[G]

⁰

[C]

[G]

⁰

δδδδ

₀₀₀₀

₊ δδδδ

_inf

with x = [C]

[G]

⁰

_: δδδδ

_{obs =}

^x ⁽⁽⁽⁽ δδδδ

_inf

- δδδδ

₀₀₀₀

⁾ + δδδδ

₀₀₀₀

Change in chemical shift (fast exchange on NMR time scale):

Concentration of the aggregate:

[C] = 1/2 ([G]

⁰

+ [H]

⁰

+ 1/K

_a

) - 1/4 ([G]

⁰

+ [H]

⁰

+ 1/K

_a

)

²

- [G]

⁰

[H]

⁰

(35)

NMR-Titration

ho st [m m ol/L ]

0 2 4 6 8 10 12 14

∆∆∆∆ δδδδ

0 1 2 3

[g uest] = 2 m m o l/L

!

!!

! 50000 L/m ol

"

" 5000 L/m ol

##

## 500 L/m ol

$$$

$ 50 L/m ol

(36)

NMR-Titration

1/[host]

0 2 4 6 8 10 12

1/∆δ∆δ∆δ∆δ

0 2 4 6 8 10 12

Benesi-Hildebrand Auftragung: Achtung: Gilt nur wenn [G]⁰ >> [H]⁰ oder [H]⁰ >>[G]⁰ so das [G]⁰ ≅ [G] or [H]⁰≅ [H].

(37)

NMR-Titration

Job´s Plot Analyse

m o le fractio n X

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

∆ δ∆ δ∆ δ∆ δ x mole fraction X

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7

(38)

NMR-Titration

Wasserstoffbrückenbindung oder Deprotonierung ? Das 1:1 Verdünnungsexperiment gibt die Antwort.

N N

O

O O

HO H

N N

O

O O

HO

H N

N N

N H H

N

N N

N H H

N

N N

N H H

H N

N

O

O O

O H

+

K_a

K_d ^CDCl₂₅oC³^,

δδδδ = 5.6

δδδδ = 6.6

H

G

C

+

-

~ H⁺

(39)

UV-Titration

wavelength [nm]

500 550 600 650 700 750 800 850

rel. absorption

0 2 4 6 8 10 12 14 16

added ligand [mol/l]

0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05

wavelength [nm]

610 620 630 640 650 660 670

(40)

guest/host ratio

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

δδδδ [ppm]

7.60 7.65 7.70 7.75 7.80 7.85

molar ratio X

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

∆δ∆δ∆δ∆δ. X

0.000 0.005 0.010 0.015 0.020 0.025 0.030 0.035

N H N H O N

NH

O O

HN S HN

S H S

N H N H O N

NH

O O

NH S NH

S H S

+

O O N O

DMSO, RT

O O N O

- -

NBu₄⁺

Titration im NMR !

(41)

molar ratio X

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

δ [ppm]

7.6 7.8 8.0

Br

^-

Cl

^-

I

^-

NO

₃^-

HSO

₄^-

K₁₁ = 1.2 K₁₁ = 400 K₁₁ = 58

K₁₁ = 17

Titration im NMR !

(42)

pKa of corresponding acid

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

K 11

1 10 100 1000

I-

Cl- Br-

SO4²-

NO3-

CH3CO2- CN-

F-

HSO4-

Je basischer das Anion, um so fester die Bindung

(43)

Perfekter Bromid-Ionen Rezeptor

(44)

(45)

Metallkomplexe als Rezeptoren

Hämoglobin

(46)

N N

N H H

H H

Zn²⁺ N OH₂

2 ClO₄

-

lg K = 5.6 H₂O pKa = 7.9

N H O O

N

N N

N H H

H H

Zn²⁺ N O O

ClO₄

-

H₂O, ClO₄^-, H⁺

ClO₄

-

N O O

N N

N H H

H

Zn²⁺N

Metallkomplexe als Rezeptoren

(47)

Kalorimetrische-Titration

-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 14

16 18 20 22 24 26 28 30

Time (min)

µcal/sec

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-5 -4 -3 -2 -1 0

Molar Ratio

kcal/mole of injectant

(48)

Vitamin-bindende Polymere

B. König, H.-C. Gallmeier, R. Reichenbach-Klinke, Chem. Commun. 2001, 2390 - 2391.

O +

N N

H 1) pH 10

2) TFA

3) Zn(ClO₄)₂, 80^oC

N N N

R O

H O

pH = 7.4 pH = 5.4 HClO₄

N N N

N

H H

H O

H Zn²⁺

2 ClO₄^-

ClO₄^- O

H N

N N

N

O O

R

Zn²⁺

H N N

N N

H H

N N N

N

H H

H O

H Zn²⁺

2 ClO₄^-

Boc Boc

Boc

(49)

a) b) c)

Vitamin-bindende Polymere

(50)

a) b) c) d)

Vitamin-bindende Polymere

(51)

DNA-Reparatur durch das Enzym Photolyase

O N

N

OR O

H O

O O

N N

O O H

O

P O O RO

O N

N

OR O

H O

O O

N N

O O

O

RO P

O O

H H

N N O

O R H N

N O

O N

N O

O

R R

H H

N N

O C

O

R H

N N

N O

O N

H

R2 *

N N O

O R

H

N N O

O R

H e^-

e^-

UV-damage Photolyase

(52)

Ein chemisches Photolyase Model

S₂O₄^2-

Reduction

1.

Excitation

2.

_Light

3.

N N O

H

O COOBn

N N O

H

O N

N O

O H H

COOBn BnOOC

N N

O H

O BnOOC

UV damage

N N N

N Zn²⁺

N

O N

N N

O

O R

H

H H

2 ClO₄^-

electron transfer

4.

Back electron transfer

(53)

HPLC assay

0 20 40 60 80 100 120

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Conversion (%)

time / min

CH₃CN ^N

N N N

Zn²⁺

N O N

N N

O O R

H

H H

2 C lO₄^- N N

N N

O O R

H

10^-4 mol/L thymine dimere

Ein chemisches Photolyase Model

(54)

(55)

Das ββββ-Faltblattmotiv in Peptidstrukturen

NH NH

NH

O

O O

R

NH

HN

NH O

O

R R

NH

NH O

O

R R

NH NH

NH

O

O O

R

NH

NH O

O

R R

NH NH

HN

O

O O

R

R HN

HN

HN O

O

R R

NH

NH O

O

R R

NH

NH O

O

R R

a) b)

c)

(56)

Alzheimer, BSE und Creutzfeldt Jacob Erkrankung

Scrapie

BSE

CJD

(57)

Alzheimer, BSE und Creutzfeldt Jacob Erkrankung

N N

N N O

N

O CH₃

H N O

H O R N

O

H R H

H R H N

R H O

O N

H

OMe O

H₃C N

H H H H

H

A D

A D D

D A A

D A

3.7 2.7 3.7 2.7

(58)

Modulare Synthese an Polymerträgern

P

(59)

Modulare Synthese an Polymerträgern

P

(60)

Modulare Synthese an Polymerträgern

P

(61)

Modulare Synthese an Polymerträgern

P

(62)

Modulare Synthese an Polymerträgern

Peptid, Protein

(63)

Die Bausteine: Heteroaromatische Aminosäuren

N N

PG N O

O H

H PG

R¹ N H N

PG MeO

O O H

PG N

PG R²

N O

O

H

R¹

PG O

H N N

N N H O

O

H PG

H R

O N N

O H O

H N

N O H

O

H RO

N H

N N

H O

N N

N H O

H O

R R

N N N

H O O

R H

R N N

O

H O

N N H

O

N H

N H O

H O N

N N H

OR O

N H

N N

H O

H O N OR

H O

(64)

(65)

Naturstoffe: Endiin Antibiotika

T

_cyc

Calicheamicin γγγγ

^I ₁

Nucleophil

O S

O

HO H

O

NHCO

₂

Me

O NH

O OH

O

O OMe NEt

Me S O

Me I

O

OMe OMe

OH HO MeO

Me O S S Me

H

OH

(66)

reactive

chemical signal reactive, but

kinetically locked

E

"

Ein Molekül mit Auslösemechanismus ?

B. König, Eur. J. Org. Chem. 2000, 381 - 385.

(67)

W. Pitsch,M. Klein, M. Zabel, B. König, J. Org. Chem. 2002, 67, 6805.

O O

O

O H H

O

O OH

OH

O O

OH

OH O

O OTHP

O

OTHP

OTHP O

H O H

O DMSO, (COCl)₂,

EtN(i-Pr)₂, DCM VCl₃, Zn

75 %

(CH₃)₂C(OCH₃)₂, Säure

80 % +

n-BuLi, DMSO, THF, 45 °C, 1 h

82 %

and R,R isomer

82 %

THP =

Synthese

(68)

W. Pitsch,M. Klein, M. Zabel, B. König, J. Org. Chem. 2002, 67, 6805.

Struktur

(69)

(70)

“Pull the trigger !”

O O B R

O H

reaktiv

R-B(OH)₂ Zucker

stabil