Archiv "Diagnostik und Therapie von Lungenkrebs: Erste Leitlinie mit hoher Evidenz" (26.11.2010)

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DIAGNOSTIK UND THERAPIE VON LUNGENKREBS

Erste Leitlinie mit hoher Evidenz

Die Diagnostik und Behandlung von Lungentumoren erfordern ein hochdifferenziertes Vorgehen, soll die Versorgung der Patienten dem aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechen. Die vor kurzem publizierte S3-Leitlinie gibt Orientierung.

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it etwa 33 000 Neuerkran- kungen pro Jahr gehört der Lungenkrebs neben dem Prostata- karzinom zu den häufigsten Krebs- erkrankungen bei Männern. Bei den Frauen steht das Bronchialkarzinom auf Platz drei der Rangliste der Häu- figkeit. Nicht zuletzt die ungünstige Prognose der Erkrankung – die Fünfjahresüberlebensrate liegt bei 15 bis 18 Prozent − zeigt, dass weitere Verbesserungen der Versorgung von Patienten erforderlich sind.

Circa 1 400 Artikel bewertet Seit kurzem gibt es mit einer S3-Leitlinie für das Lungenkarzi- nom erstmals Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie auf hohem Evidenzlevel: Circa 1 400 Litera- turstellen wurden bewertet, Kern- aussagen formuliert und daraus ein Konsens für eine AWMF-Leitlinie hergestellt (Pneumologie 2010; 64, Suppl. 2: 23–155).

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Zur Prävention wird emp- fohlen, sich weder aktiv noch pas- siv Tabakrauch auszusetzen. Das bedeutet Raucherentwöhnung bei Rauchern. Auch berufliche und um-

weltbedingte Noxen sollten vermie- den werden. Immerhin: Für etwa neun bis 15 Prozent aller Lungen- krebsfälle ist die berufliche Exposi- tion gegenüber kanzerogenen No- xen eine wesentliche Ursache des Lungenkrebses. Neben der Erhe- bung der Raucheranamnese ist da- her auch eine umfassende Ar - beitsanamnese erforderlich (Frage- bogen im Anhang der Leitlinie).

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Zur Früherkennung können bisher noch keine Verfahren empfohlen werden. Da der Nutzen von verdachtsunabhängigen Maßnahmen zur Früherkennung beim Lungen- karzinom bisher nicht belegt ist, werden Screeningmaßnahmen außer- halb von Studien nicht empfohlen.

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In der Diagnostik ist das wichtigste Verfahren zur Diagnose- sicherung nach wie vor die Broncho- skopie – möglichst nach einer Tho- rax-Computertomographie. Die Leit- linie berücksichtigt neuere Aspekte des Stagings durch 18F-Fluoro - desoxyglucose(FDG)-Positronen- emissionstomographie(PET)-CT und die endoskopischen tracheobronchialen und oesophagealen ultraschall-

gesteuerten Punktionen (EBUS-NA, EBUS-TBNA, EUS-NA). Im klinischen Stadium IB–IIIB mit kurati- ver Behandlungsintention sollte mit FDG-PET-CT untersucht werden.

Sind die mediastinalen Lymphkno- ten verändert beziehungsweise ver- größert und fehlt der Hinweis auf eine Fernmetastasierung (M0-Status), soll vor der kurativ intendierten Therapie eine definitive Evaluation des Lymphknotenstatus erfolgen.

Die transbronchialen, transthora - kalen und endosonographischen Nadelbiopsieverfahren dienen zur Bestätigung, nicht aber zum Aus- schluss einer mediastinalen Lymph- knotenmetastasierung.

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Bei der Therapie des nicht- kleinzelligen Lungenkarzinoms wird im Zusammenhang mit der chirurgischen Behandlung die hohe Relevanz der systematischen mediastinalen Lymphknotendissektion hervorgehoben. Sofern hinsichtlich der Tumorausdehnung möglich, sollten parenchymsparende Opera- tionen (Manschettenresektion) der Pneumonektomie vorgezogen werden. Im Stadium IIIA (N2) ist die Differenzierung in Subgruppen nach Robinson (IIIA₁ bis IIIA₄) von therapeutischer Bedeutung.

Nach einer R0-Resektion und systematischen Lymphknotendis- sektion sollten Patienten im Stadi- um II beziehungsweise IIIA₁/IIIA₂ in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0/1) eine adjuvante Chemotherapie erhalten. Empfohlen werden vier Zyklen einer cisplatinhaltigen Kom - bination (Kombinationspartner in den vorliegenden Studien ist zu- meist Vinorelbin). Für Patienten mit Pancoasttumoren im Stadium II–IIIB, die sowohl funktionell als auch technisch operabel sind, wird eine neoadjuvante Radiochemothe- rapie mit einer anschließenden Re- Lungenkrebs -

zellen im Rasterelektronen -

mikroskop

Foto: vario images

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26. November 2010 A 2333 sektion empfohlen. Bei technischer

oder funktioneller Inoperabilität sollte eine definitive Chemo-Radio- therapie durchgeführt werden. Stets soll dabei die Entscheidung zum bestmöglichen Vorgehen interdis- ziplinär gefällt werden.

Patienten im Stadium IIIA₄/IIIB sollten, wenn möglich, eine simultane Chemo-Radiotherapie erhalten, bei eingeschränktem Allge- meinzustand eine sequenzielle und bei Kontraindikation gegen eine Chemo- nur eine Radiotherapie.

Im Stadium IV beziehungsweise IIIB mit malignem Erguss oder einer Tumorausdehnung, die sich nicht in einem Strahlenfeld behandeln lässt, ist bei Patienten in gutem Allgemein- zustand eine cisplatinbasierte Kom- binationstherapie zur Verbesserung der Überlebenszeit, der Krankheits- kontrolle und der Lebensqualität in- diziert. Voraussetzung ist, dass es keine Kontraindikation gegen Cis- platin gibt. Besteht eine relevante Komorbidität (zum Beispiel eine Herz- oder Niereninsuffizienz) kann anstelle von Cisplatin mit Carbopla- tin behandelt werden. Alternativ eignet sich dann auch eine platinfreie Kombination mit zwei „Drittgenera- tionszytostatika“.

Einsatz neuerer Substanzen Auch rezeptor- und ligandenspezi - fische Therapieansätze sind eine Op- tion. Für selektionierte Patienten mit einem Nichtplattenepithelkarzinom und einem guten Allgemeinzustand (ECOG 0/1) kann – unter Berück- sichtigung der Kontraindikationen – in der Erstlinienbehandlung der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizu- mab zusätzlich zur platinbasierten Kombinationschemotherapie eingesetzt werden. Liegen aktivierende Mutationen im EGF-Rezeptor vor, wird der EGF-Rezeptor-Tyrosinki- nase-Inhibitor Gefitinib in der Erst - linienbehandlung empfohlen. Dieser kann bei Vorliegen einer aktivieren- den Mutation auch in allen weiteren Therapielinien eingesetzt werden.

Mit Erlotinib steht ein weiterer Wirkstoff aus dieser Substanzklasse zur Verfügung, der neben Docetaxel und Pemetrexed (Letzteres nur für Nichtplattenepithelkarzinome) für die Zweitlinientherapie bei einem

Progress der Erkrankung nach der primären Chemotherapie zugelassen ist. Gerade für rezeptor- beziehungs- weise ligandenspezifische Therapie- ansätze sei es erforderlich, durch weitere Untersuchungen diejenigen Patientensubgruppen zu charakte - risieren, die am besten von der Be- handlung profitierten, heißt es in den Leitlinien.

Zentral herausgehoben wird, dass für alle Patienten im Stadium IIIB/IV vor Einleiten einer Systemtherapie zu prüfen ist, ob aufgrund der Er- krankungsmanifestation eine zeitna- he Intervention notwendig ist. Wenn ja, muss sie rasch und vor Einleiten

einer Systemtherapie erfolgen. Der Zugang zu diesen Techniken und Verfahren soll für alle Patienten zeit- nah gewährleistet sein. Nach der Vor- stellung in einem interdisziplinären Zentrum sollten dann die Entschei- dung und ihre Umsetzung (interdis- ziplinäre Tumorkonferenz; Doku- mentation der Therapiefestlegung) rasch erfolgen. Darüber hinaus wird betont, dass jeder Patient in einem in- dividuell angepassten „Best Suppor- tive Care“-Konzept geführt werden sollte. Dazu gehört vor allem eine stabile und kontinuierliche Betreu- ung, aber auch eine symptomorien- tierte spezifische Behandlung, die im Bedarfsfall Ernährungsberatung und -therapie, psychologische Beratung und Betreuung, Unterstützung im Tagesablauf sowie die palliativmedi- zinische Versorgung umfasst.

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Patienten mit kleinzelligen Lungenkarzinomen und bestrah- lungsfähigen Tumoren (T3–4 und/

oder N2–3, M0) sollten – wenn möglich – eine simultane Chemo- Radiotherapie erhalten. Ist diese aufgrund von Komorbiditäten nicht

möglich, wird die sequenzielle Chemo-Strahlentherapie empfohlen. Bestehen bereits Fernmetasta- sen wird die alleinige Chemothera- pie empfohlen. Sowohl im metastasierten Stadium wie auch im nicht- metastasierten Stadium sollte bei Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie eine prophylaktische Schädelbestrahlung erfolgen.

In der Rezidivtherapie differen- ziert die Leitlinie in der Behand- lungsempfehlung zwischen refraktä- rem Rezidiv (kein Ansprechen auf die Erstlinientherapie und primäre Erkrankungsprogression unter den ersten beiden Therapiezyklen), resis- tentem Rezidiv (Remission oder no change unter der Primärtherapie, jedoch Erkrankungsprogression innerhalb von 90 Tagen nach Abschluss der Chemotherapie), sensiblem Re- zidiv (Remission oder no change unter der Primärtherapie und Erkran- kungsprogression innerhalb von sechs Monaten, jedoch später als 90 Tage, nach Abschluss der primä- ren Chemotherapie) und dem Spät- rezidiv (Remission beziehungsweise no change unter der Primärtherapie und Erkrankungsprogression später als sechs Monate nach Abschluss der Primärtherapie).

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Die Empfehlungen zu den interventionellen Verfahren be- treffen den malignen Pleuraerguss, Hämoptysen, das Vena-cava-supe- rior-Syndrom und die Behandlung der tracheobronchialen Tumorob- struktion mittels mechanischer Ab- tragung, Lasertherapie, Elektrover- fahren, Kryotherapie, photodyna- mischer Therapie, bronchialer und trachealer Stents sowie der endo- bronchialen Brachytherapie.

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Die psychoonkologische Ver- sorgung ist am individuellen Be- darf der Patienten auszurichten und sollte so früh wie möglich angebo- ten werden. Um den Bedarf festzu- legen, ist zusätzlich zum klinischen Urteil ein Screening mit Hilfe vali- dierter Verfahren sinnvoll.

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Die Empfehlungen zu Sup- portivmaßnahmen betreffen unter anderem die antiemetische Prophy- laxe, die Anämiebehandlung, die Behandlung mit Wachstumsfakto- ren, die Antibiotikaprophylaxe und die Komplementärmedizin. Die pal- Plattenepithel -

karzinom im rechten Haupt - bronchus

Foto: picture-alliance/OKAPIA

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26. November 2010 liativmedizinischen Empfehlungen

umfassen die palliative Behandlung der häufigsten beim Lungenkarzi- nom auftretenden Symptome wie Dyspnoe, Schmerzen, Kachexie, Dysphagie oder Husten. Grundsätz- lich wird empfohlen, Patienten nach Abschluss der Primärbehandlung eine stationäre oder ambulante Reha- bilitationsmaßnahme vorzuschlagen.

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Die Nachsorge hat zum einen das Ziel, eine Erkrankungsprogressi- on rechtzeitig zu erfassen und zu behandeln, und zum anderen, mögliche posttherapeutische Komplikationen zu erkennen und ebenfalls entspre- chende Maßnahmen einzuleiten.

Nach Abschluss der Primärbehand- lung wird die erste klinische Vor - stellung zur Nachsorge in einem Zeit - abstand von vier bis sechs Wochen nach Abschluss der Therapie empfohlen. Die weiteren Nachsorgeinter- valle richten sich nach einer mögli- chen Symptomatik des Patienten und dem möglichen Risiko einer raschen Tumorprogression und sollten in der Größenordnung von sechs bis zwölf Wochen liegen; dies gilt zumindest für die ersten beiden Jahre nach Ab- schluss der Behandlung. Ab dem dritten Jahr können die Nachsorge - intervalle auf sechs Monate erweitert und nach fünf Jahren mit einer jähr - lichen Vorstellung abgedeckt werden.

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Für die Beurteilung der Versorgungsqualität definiert die Leitlinie neun spezifische evidenz- basierte Qualitätsindikatoren, die – nach prospektiver Evaluation – der Befolgung der Empfehlungen dienen sollen. Des Weiteren wurde die Literatur zu gesundheitsökonomi- schen Aspekten gesichtet und bewertet, um die Kosteneffektivität zumindest für einzelne Diagnose- methoden und Therapieverfahren zu analysieren. Allerdings lassen sich solche Kosten-Effektivitäts-Analysen aus internationalen Studien nur mit Einschränkungen auf das deutsche Gesundheitssystem übertragen. ■

Univ.-Prof. Dr. med. Michael Thomas Thoraxklinik Heidelberg, E-Mail:

michael.thomas@thoraxklinik-heidelberg.de Prof. Dr. med. Gerd Goeckenjan Kassel, E-Mail: ggoeckenjan@t-online.de

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Die Leitlinie ist im Internet abrufbar unter http://dx.doi.org/10.1055/

s-0029–1243837

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in kleines RNA-Molekül be- stimmt darüber, ob Lungen- krebszellen invasiv wachsen und Metastasen bilden. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungs- zentrums (DKFZ) und der Univer- sitätsmedizin Mannheim entdeck- ten dies an Tumorzellen in der Kul- turschale und erkannten darüber hinaus, dass auch bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs gilt: Je weniger Micro-RNA die Tu- morzellen produzieren, desto häufi- ger kommt es zu Metastasen.

In den letzten Jahren haben Wis- senschaftler entdeckt, dass die Her- stellung vieler Proteine durch soge- nannte Micro-RNAs gesteuert wird.

Diese RNA-Moleküle, die aus nur etwa 23 Bausteinen bestehen, heften sich gezielt an Boten-RNAs, die die Bauanleitung für Proteine enthalten.

So blockieren sie die Herstellung des betreffenden Proteins.

Schwache Gewebehaftung Prof. Dr. med. Heike Allgayer vom DKFZ: „Wir glauben, dass die Mi- cro-RNAs auch eine wichtige Rolle bei der Metastasierung spielen und die Zellen zu bösartigem Wachstum programmieren.“ In verschiedenen Zeltlinien von nichtkleinzelligem Lungenkrebs untersuchten Allgayer und Kollegen nun in einer internationalen Kooperation mit Forschern in Turin einen besonders verdächtigen Kandidaten, genannt miR-200c, auf seine Rolle beim bösartigen Wachs- tum. Je niedriger der miR-200c-Spie- gel in den Krebszellen war, desto häufiger war der Krebs bereits me- tastasiert. Die Zellen sind bewegli- cher und wandern in umgebendes Gewebe ein – die Forscher bezeich- nen dies als Invasionsfähigkeit. Wur-

den die Krebszellen experimentell mit zusätzlicher miR-200c ausgestattet, so stieg die Menge der gewebe- verankernden Moleküle auf ihrer Oberfläche, und die Invasionsfähig- keit ging zurück. Auch bei der Che- moresistenz scheint ein Mangel an miR-200c eine Rolle zu spielen:

Nachdem therapieresistente Lungen- krebs-Zelllinien experimentell mit miR-200c ausgestattet wurden, lie- ßen sie sich durch das Chemo - therapeutikum Cisplatin abtöten und reagierten auf Cetuximab, ein Me - dikament, das Wachstumssignale abblockt.

Allgayers Team entdeckte dar - über hinaus, wie es in den Krebs - zellen zum Verlust von miR-200c kommt: In den hochaggressiven Zellen sind die miR-200c-Gene durch chemische Markierungen mit Methylgruppen abgeschaltet. Medi- kamente, die diese Markierung rückgängig machen, kurbelten die Produktion von miR-200c wieder an. „Wir wollen nun prüfen, ob sich die miR-200c-Produktion in Krebs- zellen zur Vorhersage von Metasta- sen und damit als Prognosefaktor für den Verlauf einer Lungenkrebs- erkrankung eignet“, sagt Allgayer.

„Möglicherweise lässt sich auch die Wirksamkeit bestimmter Medika- mente anhand des miR200c-Spie- gels besser voraussagen.“ EB

LITERATUR

Ceppi P, Mudduluru G, Kumarswamy R, Ida Rapa, Scagliotti GV, Papotti M, Allgayer H:

Loss of miR-200c Expression Induces an Aggressive, Invasive, and Chemoresistant Phenotype in Non-Small Cell Lung Cancer.

Molecular Cancer Research 2010, doi:

10.1158/1541–7786. MCR-10–0052.

BIOLOGIE DES LUNGENKARZINOMS

Programme für

die Metastasierung

Streuung und Chemo- resistenz werden über Micro-RNA reguliert.

Foto: Fo tolia