STRESS UND PRÄNATALE PROGRAMMIERUNG DER GEHIRNENTWICKLUNG UND DAS DAMIT ZUSAMMENHÄNGENDE RISIKO FÜR PSYCHIATRISCHE STÖRUNGEN. Prof. Dr.

(1)

Prof. Dr. Claudia Buß

Institut für Medizinische Psychologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin Department of Pediatrics, University of California, Irvine, School of Medicine

STRESS UND PRÄNATALE PROGRAMMIERUNG DER GEHIRNENTWICKLUNG UND DAS DAMIT

ZUSAMMENHÄNGENDE RISIKO FÜR PSYCHIATRISCHE STÖRUNGEN

Interdisziplinäre Trauma-Fachtagung

17.-18. November 2021 in Elmshorn

(2)

Fetale Programmierung von Krankheit und

Gesundheit

(3)

• Kardiovaskuläre Erkrankungen

• Übergewicht

• Diabetes

• Krebs

• Asthma

• Allergien

• Psychische Störungen Geburtsgewicht/

Pränatale Umwelt

Krankheit im späteren Leben

• Übergewicht

• Ernährung

• Infektionen

• Umweltgifte

• Stress

Fetale Programmierung von Krankheit und

Gesundheit

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• “Programmierung” beschreibt den Prozess, durch den die frühe Umwelt im Zusammenspiel mit der genetischen Ausstattung die Physiologie des heranwachsenden

Organismus beeinflusst.

• Grundannahme: biologische Systeme, die sich gerade entwicklungsbedingt rapide verändern sind besonders vulnerabel für organisierende und disorganisierende Einflüsse.

Fetale Programmierung von Krankheit und

Gesundheit

(5)

Individuum:

p (Krankheit) = f [Prädisposition x Risikofaktoren]

Prädisposition = f [Struktur und Funktion physiologischer Systeme]

Funktion und Struktur physiologischer Systeme = f [Gene x pränatale Umwelt]

“ Fetale/ Pränatale / Perinatale Programmierung ”

Determinanten von Krankheit und Gesundheit

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• 3 mm langes Neuralrohr – gesamtes Gehirn mit 100

Milliarden Neuronen und 100 Billionen Verbindungen

• 250.000 Neuronen/ Minute:

über die gesamte Schwangerschaft

• Differenzierung

• Migration

• Synaptogenese

• Myelinisierung

• Neuronales Pruning

Fetale Entwicklung des Gehirns

(7)

Pränatale Bedingungen

• Mütterlicher Stress

• (Exogene) Glucocorticoide

• Infektion/ Inflammation

• Pränatale Drogen-/

Alkoholexposition

Veränderungen im Gehirn

• Anatomie

• strukturelle Konnektivität

• funktionelle Konnektivität

Psychopathologie/

Entwicklungsstörungen

• Autismus

• ADHS

• Schizophrenie

• affektive Störungen

• neurogenerative Erkrankungen

Buss et al., Science Signaling 2012

Pränatale Ursprünge psychischer Erkrankungen

(8)

Studienüberblick Kohorte I

• Prospektive Longitudinalstudie mit bis zu fünf

Messzeitpunkten während der Schwangerschaft und neurokognitiven Untersuchungen bei deren Kindern

– kognitive Messungen (N=189) – Gehirn-MRT (N=65)

Mutter:

Neuroendokrine

& Psychosoziale Messungen

Kind:

Neurokognitiv &

MRT Schwangerschafts-

Komplikationen, Geburtsparameter

Kovariaten : Schwangerschaftskomplikationen, Gestationslänge, Geburtsgewicht,

mütterliche postnatale Depression und IQ, Ethnizität, Alter und Geschlecht des Kindes

15. 19. 25. 31. 37. Medizinische 6. postpartale 6-9 Jahre

Informationen Woche

(Krankenakten) Schwangerschaftswoche

Neuroendokrine &

psychosoziale Messungen

PI: Curt A. Sandman

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10.-12.

SSW

20.-22.

SSW

30.-32.

SSW Geburt 6 Monate 12, 24, 48 Monate

▪Blutprobe/ Urinprobe

▪Haarprobe

▪Fragebögen zu psychosozialem Stress

▪Neuropsychologische Tests

▪Ultraschalluntersuchung des Fötus

▪Zervikovaginale Abstriche

▪Anthropometrische Messungen

▪Ambulatorische Phase (4 Tage):

▪Speichelcortisol (7 pro Tag)

▪HRV-Messung (Actiheart)

▪Electronic Diary (Smart Phone)

▪3 Ernährungsprotokolle (Random Dietary Recall)

▪24 h Sammelurin

▪Hirnanatomie und Konnektivität (MRT)

▪Motorisches Funktionsniveau (TIMP)

▪Blutprobe

▪Körperzusam- mensetzung (DXA)

▪Energieumsatz (Doubly Labled Water)

▪Kognitive, motorische und emotionale Entwicklung (Bayley)

▪Entwicklungs- umgebung (HOME)

▪Mutter/Kind Interaktion

▪Stressreaktivität (Still Face)

▪Blutprobe

▪Energieumsatz

▪Hirnanatomie und Konnektivität (MRT)

▪Speichelprobe

▪Kognitive, motorische und emotionale Entwicklung Mutter/Kind

Interaktion (Strange Situation)

▪Blutprobe

Studienüberblick Kohorte II

• EMA Assessment of Biobehavioral Processes in Human Pregnancy (R01 HD060628 )

• Fetal Programming of the Newborn and Infant Human Brain (R01 MH091351)

• Prenatal Stress Biology, Infant Body Composition and Obesity Risk (R01 HD065825)

• Fetal Programming of Newborn and Infant Telomere Biology (R01 HD-060628)

• Biological Mechanisms of Transgenerational Transmission of Early Life Stress (ERA-Net NEURON)

• Pre- and Postnatal Exposure Periods for Child Health (ECHO UG3/UH3 OD-023349)

PIs: Buss, Entringer, Wadhwa

N~120 Mutter-Kind Dyaden

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Fetale Programmierung der Gehirnentwicklung

-Forschungsergebnisse aus prospektiven Längsschnittstudien

I. Mütterlicher Stress

II. Veränderungen in der Stressbiologie (Cortisol, Interleukin-6)

III. Präkonzeptioneller Stress

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Kognitive Beeinträchtigung Psychische/psychiatrische Erkrankungen

und Entwicklungsstörungen

Anatomische und molekulare Veränderungen des Gehirns

Verhaltensauffälligkeiten Mütterlicher Stress

während der

Schwangerschaft

(Behan, 2011; Buss, 2011; Richetto, 2014;

Virk, 2014; Kingston, 2014) (Khashan, 2008; Li, 2010; Class, 2014; Zhu,

2015; Fineberg, 2016)

(Lemaire, 2000; Salm, 2004; Yang, 2006; Martinez- Tellezet, 2009; Bustamante, 2010; Bock, 2015; Babenko, 2015; Suzuki, 2016)

(Guan, 2016; Benoit, 2015; Modir, 2014;

Bennett, 2015; Schroeder, 2013; )

I. Mütterlicher Stress während der Schwangerschaft

Mensch:

Epidemiologische Studien

Tier:

Experimentelle Studien

(12)

Buss et al. 2010, Psychoneuroendocrinology

Sandman, Buss et al. 2015, Biol Psychiatry

7 Jahre

I. Mütterlicher Stress während der Schwangerschaft

(13)

b= –0.31, p = .010, p_adj= .02, h²_p= .09

Moog/Nolvi, …, Buss, Neurobiol of Stress, 2021 Overfeld, …, Buss, Devel Cog Neurosc, 2020

Mütterlicher Stress während der Schwangerschaft, neonatales hippocampales Volumen und “differential susceptibility to environmental enrichment”

I. Mütterlicher Stress während der Schwangerschaft

(14)

Mütterlicher Stress/Depression/Ängstlichkeit ist assoziiert mit…

bei Feten

• Volumina des Hippocampus und Cerebellums (Wu et al. 2020, JAMA Pediatrics)

bei Neugeborenen

• Veränderungen im hippocampalen Voumen bei der Geburt und Wachstum in der frühen Kindheit (Qiu et al.

2013, Transl Psychiatry; Wang et al. 2018, Neuropsychopharmacology)

• Veränderungen der kortikalen Dicke (Qiu et al. 2015, Am J Psychiatry)

• Veränderungen von Diffusionsparametern (Rifkin-Graboi et al. 2015, JAACAP)

• Veränderungen der frontolimbischen Anatomie und Konnektivität (Posner et al 2016, Transl Psychiatry, Qiu et al. 2017, Cerebral Cortex)

• Veränderungen der Amygdalakonnektivität (Scheinost et al. 2016, Neuroimage Clin)

• Hippocampale Konnektivität (Scheinost et al. 2017, Neuropsychopharmacology)

• Mikrostruktur der weißen Substanz (Dean 3^rdet al 2018, JAMA Pediatr)

bei Kindern

• Veränderungen der Integrität der weißen Substanz (El Marroun et al. 2018, Depress Anxiety)

• Veränderungen im Amygdalavolumen (Wen et al. 2017, Transl Psychiatry; Acosta et al. 2019, Front Behav Neurosci; Jones et al.

2019, Front Hum Neurosci; Lee Jones 2019, Front Human Neurosc)

• Veränderungen in der Amygdalakonnektivität (Soe et al. 2018, Human Brain Mapping)

• Amygdala-Hyperresponsivität (van der Knaap et al. 2018, Eur Child Adolesc Psychiatry)

• Veränderungen der grauen Substanz (Lebel et al. 2016, Biol Psychiatry; McQuaid et al. 2019, Behav Brain Res)

bei jungen Erwachsenen

• Veränderungen der weißen Substanz (Jensen et al. 2018, Neuroimage)

• Veränderungen der grauen Substanz (Favarao et al. 2015, Psychol Med, McQuaid et al. 2019, Behav Brain Res)

• Brain age (Mareckova et al. 2020, Cerebral Cortex)

I. Mütterlicher Stress während der Schwangerschaft

(Hinweise aus anderen epidemiologischen Studien)

(15)

Plazenta – ein Organ fötalen Ursprungs

- Informationssystem (intrauterine Umwelt)

- Effektororgan (Abgabe von Botenstoffen in das mütterliche System)

è Steuerung der Entwicklung

- Kommunikationssysteme und Botenstoffe sind die gleichen, welche die Stressreaktion bei einem

entwickelten Individuum vermitteln

• Endokrine Prozesse

• Immunologische Prozesse

• Vaskuläre Prozesse

(16)

⇧ cortisol ⇧ IL-6 (CRP)

11β-HSD2

MO T H E R PL AC EN TA FETU S

⇧ cortisol

⇧ CRH

⇧ inflammation +

_ +

+ +

+

⇧ oxidative stress

Stress der Mutter

(Art, Dauer, Zeitpunkt)

⇧ NA, A +

Entringer, Buss, Wadhwa, 2015

Psychoneuroendocrinology

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Mutter Plazenta Fötus

Gehirnentwicklung

Proliferation, Migration Differenzierung

Neurogenese

Axonen- und Dendritenwachstum Synapsenbildung

Apoptose/ Pruning Myelinisierung

• Neurotrophe Faktoren

• Transkriptionsfaktoren

• Neurotransmitter

• Wachstumshormone

• Schilddrüsenhormone

Neurokognitive Prozesse und mentale Gesundheit Endokrin: Cortisol, CRH

Immun: Il-6, TNF-a

Frühe Umwelt

Stress-Signale als „Programmierungshinweise“

•

Stress (im frühen

Leben)

• Übergewicht

• Infektionen

• Unterernährung

• Schwangerschafts- komplikationen (z.B. Infektionen)

• Gestationslänge

G en ot yp d er M ut te r un d de s K in de s

Buss et al. 2012, Science Signaling

(18)

Amygdalavolumen (7 Jahre alt)

Buss et al. 2012, PNAS Graham,..., Buss 2019, Biol Psychiatry

Amygdalakonnektivität (Neugeborene)

Z -5 -2.5 2.5 5

II. Veränderungen in der Stressbiologie (Cortisol)

Cortisol (ug/gl) in der 15. SW Cortisol (ug/gl) in der 15. SW

Rechtes Amygdalavolumen (cm3) Rechtes Amygdalavolumen (cm3)

(19)

Neonatales Amygdalavolumen

II. Veränderungen in der Stressbiologie (Interleukin-6)

Neonatales funktionelle Amygdalakonnektivität

Graham,…, Buss, 2018, Biological Psychiatry

Neonatales strukturelle Amygdalakonnektivität

Rasmussen,…, Buss, 2019, Neuroimage Rudolph,…, Buss, Fair 2018, Nature Neurosci

Neonatales funktionelle Konnektivität des gesamten Gehirns

ê Response Inihbition mit 2 Jahren

ê Kognitive Entwickung mit 1 Jahr

ê Arbeitsgedächtnis- leistung mit 2 Jahren

(20)

Fluide Intelligenz und Gehirnanatomie im Alter von 4-5 Jahren

Pars Triangularis*

RMFG

*p<0.05 corrected

Rasmussen,..., Buss, Biol Psych CNNI, 2021 Mean IL-6 During Pregnancy (Log2)

Partial Residual WPPSI Matrix

η

_p²

=10%, p=0.03

II. Veränderungen in der Stressbiologie (Interleukin-6)

(21)

Zwischenfazit

Pränatater Stress und Veränderungen in der Stressbiologie (éCortisol,éIL-6) sind assoziiert mit Veränderungen der fetalen Gehirnentwicklung

• Größe sowie strukturelle und funktionelle Konnektivität der Amygdala, des Hippocampus und kortikaler Strukturen

• Globale Veränderungen der funktionellen Konnektivität

è Implikationen für affektive und neurokognitive Funktionen und möglicherweise psychiatrische Erkrankungen

Fetale Programmierung der Gehirnentwicklung

(22)

III. Mütterliches Trauma in ihrer Kindheit (präkonzeptioneller Stress)

Kindheitstrauma: Physiologische und psychologische Folgen

Psychische/psychiatrische Erkrankungen

Veränderte HHNA-Reaktivität

Inflammation Übergewicht/Adipositas

Kindheitstrauma

(Anda 2006; MacMillan, 2001; Schilling, 2007;

Widom, 1999) (Bremner, 2003; Heim, 2000, 2008; Carpenter, 2011;

Tyrka, 2009)

(Danese, 2007, 2008; Dube 2009; Rooks, 2012; Slopen, 2013) (Alvarez, 2007; Rhode, 2008; Springer 2007;

Thomas 2008)

(23)

Intergenerationale Transmission von mütterlichem Kindheitstrauma

Kindheitstrauma der Mutter

Verhaltensstörungen, internalisierende/externalisierende Probleme

Autismusspektrumsstörungen

Perinatale Komplikationen, Übergewicht/Adipositas

(Miranda et al., 2011; Rijlaarsdam et al. 2014;

Thompson et al., 2007)

(Roberts et al., 2013)

(Roberts et al. 2014; Smith et al. 2016)

III. Mütterliches Trauma in ihrer Kindheit (präkonzeptioneller Stress)

(24)

Mütterliche Lebensspanne

• é Psychopathologie

• Veränderte Schwangerschafts(stress)physiologie

Lebensspanne des Kindes

é Psychopathologie

Gehirnentwicklung des Kindes Kindheits-

trauma

Pre-conception

Schwangerschaft Mutterschaft

Pränatal

• Veränderte

Schwangerschafts- (stress)physiologie

Postnatal

• Mütterliche Depression

• êMütterliche Sensitivität

Intergenerationale Transmission von mütterlichem Kindheitstrauma

III. Mütterliches Trauma in ihrer Kindheit (präkonzeptioneller Stress)

(25)

Mütterliches Kindheitstrauma und Gehirnanatomie ihres Neugeborenen

GMV: F_1,72 = 9.32, p= .003*

WMV: F_1,72 = 4.23, p= .043 CSF: F_1,72 = 1.27, p= .264 ICV: F_1,72 = 7.05, p= .010*

*Bonferroni corrected α=0.0125

Moog, …, Buss, 2017, Biological Psychiatry

GM WM CSF ICV

Brain segmentation volume (mm³)

0 50000 100000 150000 200000 250000 300000

Intracranial volume (mm³)

0 200000 300000 400000 500000 CT- CT+

Kovariaten: Gestationslänge, Alter beim MRT- Scan, mütterlicher sozioökonomischer Status, Schwangerschaftskomplikationen, mütterliche Depression während der Schwangerschaft, Geschlecht des Kindes

III. Mütterliches Trauma in ihrer Kindheit (präkonzeptioneller Stress)

Kindheitstrauma +

Kindheitstrauma -

(26)

Maternal Psychological

state

Maternal BIOLOGICAL

STATE endocrine

immune oxytocinergic

PREGNANCY Maternal compartment

Psychological

depression, PTSD

Biological

endocrine, immune

Biophysical

obesity

Behavioral

smoking, drug use

sexual behavior

germ line epigenetic transmission(?) Fetal compartment

Trauma in adult life

CHILDHOOD TRAUMA

Maternal Parenting Behavior

INFANCY

Buss et al. 2017, JAACAP

III. Mütterliches Trauma in ihrer Kindheit (präkonzeptioneller Stress)

(27)

Mütterliches Kindheitstrauma und Stressbiologie während der Schwangerschaft

é Cortisolaufwachreaktion, flacher Cortisolslope über den Tag

(Bublitz et al. 2012, 2013, 2014; Thomas et al. 2018; Thomas-Argyriou et al. 2020;

Stephen et al. 2021)

- é Haarcortisol

(Schreier et al. 2015, Swales et al. 2018)

- é Inflammation (CRP, Il-6)

(Bublitz et al. 2015, Mitchell et al. 2018, Finy et al. 2018, McCormack et al.

2020, 2021; Kleih et al. in prep)

- é Placental corticotrophin-releasing hormone (CRH) concentration

(Moog et al. 2015, Steine et al. 2020)

- é Thyroid stimulating hormone (TSH) concentration

(Moog et al. 2017)

§III. Mütterliches Trauma in ihrer Kindheit (präkonzeptioneller Stress)

(28)

Klinische Implikationen

Die Belastung durch ein Kindheitstrauma kann die psychische Gesundheit von mindestens zwei Generationen beeinflussen.

Biologische Einbettung bei betroffenen

Personen

Intergenerationale Transmission Kindheits-

trauma

Ziele unserer Forschung ist die Indentifikation von

•gefährdeten Personen

•Risikofaktoren

•Zeitfenstern

è Zielgerichtete und Mechanismen-basierte verhaltensgestützte und pharmakologische

Präventionen und Interventionen

III. Mütterliches Trauma in ihrer Kindheit (präkonzeptioneller Stress)

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Stigmatisierung der Mutter durch empirische Hinweise auf frühe Programmierung der Krankheitsvulnerabilität?

S. Richardson, Harvard University

Nature, 2014

Überschriften in den Nachrichten

“Mother’s diet during pregnancy alters baby DNA” (BBC)

“Grandma’s experiences leave mark on your genes” (Discover Magazine)

“Pregnant 9/11 survivors transmitted trauma

to their children” (The Guardian)

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Implikationen – Frühe Hilfe

• Mütterlicher Stress (präkonzeptionell sowie während der Schwangerschaft) kann die fetale Entwicklung

beeinträchtigen mit Implikationen für die psychische und körperliche Gesundheit im weiteren Leben.

è Identifikation vulnerabler Frauen, um frühestmöglich zu intervenieren und zu unterstützen.

è Identifikation vulnerabler Kinder, um die hohe Plastizität des Gehirns in der frühen Kindheit für die Effektivität von Interventionen auszunutzen.

è Entwicklung und Anwendung Mechanismen-basierter

Interventionen.

(31)

Kosten-Nutzen früher Interventionen

Preconception

(32)

„It is easier to build strong children than to repair broken

men.“

Frederick Douglass (1819-1895)

Narrative of the Life of Frederick Douglass, An American Slave, Written by Himself

(33)