Aus der Klinik für Pneumologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Cystische Fibrose des Erwachsenen:
Sind mehrfache Sputumnachweise nichttuberkulöser Mykobakterien eine Indikation zur antimykobakteriellen
Kombinationstherapie? Eine Fall-Kontroll-Studie.
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Christiane Albrecht aus Zeven
Hannover 2017
2 Angenommen vom Senat: 22.05.2018
Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. med. Tobias Welte 1. Referent: Prof. Dr. med. Joachim Freihorst
2. Referent: Prof. Dr. med. Jens Hohlfeld Tag der mündlichen Prüfung: 22.05.2018 Prüfungsausschuss
Vorsitz: Prof. Dr. med. Michael Peter Manns 1. Prüfer: Prof. Dr. med. Arnold Ganser 2. Prüfer: Prof. Dr. med. Anibh Das
3
1 Publikation ... 4
2 Einleitung ... 7
2.1 Cystische Fibrose ... 7
2.1.1 Genetik... 7
2.1.2 Pathophysiologie ... 8
2.1.3 Verlauf und Therapie ... 8
2.1.4 Lungenfunktion ...11
2.2 Pulmonale nichttuberkulöse Mykobakteriose bei CF ...11
2.2.1 Nichttuberkulöse Mykobakterien...13
2.2.2 Epidemiologie...13
2.2.3 Erkrankungen durch nichttuberkulöse Mykobakterien ...14
2.2.4 Nachweismethoden nichttuberkulöser Mykobakterien ...15
2.2.5 Risikofaktoren pulmonaler Mykobakteriosen ...15
2.3 Radiologische Bildgebung ...16
2.4 Therapie pulmonaler nichttuberkulöser Mykobakterien ...16
3 Frage und Zielsetzung ...18
4 Material und Methoden ...19
4.1 Studiendesign und Datenerhebung ...19
4.2 Statistische Auswertung ...19
5 Ergebnisse und Diskussion ...20
5.1 Diagnose im Spannungsfeld ...20
5.2 Stellenwert radiologischer Befunde ...21
5.3 Einfluss von NTM und Kopathogenen auf klinischen Verlauf und Lungenfunktion ..22
5.4 NTM im Kontext der Lungentransplantation ...26
6 Zusammenfassung ...27 7 Schriftenverzeichnis ... I 8 Lebenslauf ... VIII 9 Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 ... XI 10 Danksagung ... XII
4
1 PUBLIKATION
5
6
7
2 EINLEITUNG
2.1 Cystische Fibrose
Cystische Fibrose (CF) oder Mukoviszidose ist mit einer Inzidenz von 1/ 2000 - 3000 Lebendgeborenen die häufigste monogenetische autosomal rezessive Stoffwechselerkrankung der nordeuropäischen Bevölkerung. In Deutschland leben aktuell etwa 8000 CF-Patienten, die Hälfte davon ist volljährig. Heterozygote gesunde Überträger der Erkrankung sind etwa 4 % der deutschen Bevölkerung (1,2). Verstarben in den 1940er- Jahren die CF-Patienten in den ersten vier Lebensjahren, erreichen viele Patienten heute das mittlere Erwachsenenalter. Spätkomplikationen der Grunderkrankung und der medikamentösen Langzeittherapie stehen im Fokus der Behandlung;
Therapienebenwirkungen sind gegen den Nutzen abzuwägen (2,3,4).
2.1.1 Genetik
Bei Patienten mit CF ist eine ca. 250 kb umspannende Region auf dem langen Arm des Chromosom 7 mutiert. Die molekulargenetische Ursache wurde im Jahre 1989 entdeckt und charakterisiert. Dieses CF-Gen kodiert für CFTR „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“, ein Membran-Transporter-Protein, das einen cAMP-abhängigen Chloridkanal bildet. Dieser ist ubiquitär in polarisierten Epithelzellen lokalisiert und an der Regulation der Zusammensetzung der Sekrete aller exokrinen Drüsen beteiligt (1,3,4).
Etwa 1600 unterschiedliche Mutationen wurden bisher identifiziert, nicht alle führen zu einer Erkrankung. Insgesamt korreliert die genetische Konstellation nicht sicher mit dem klinischen Bild. Die Mutation F508del ist die weltweit häufigste Mutation und bei ca. 70 % bis 80 % der CF-Allele zu finden (1). In Deutschland wird die Mutation F508del bei 67 % der Patienten nachgewiesen; mehr als die Hälfte sind homozygot (3). Durch eine Deletion von drei Basenpaaren fehlt die Aminosäure Phenylalanin in Exon 10 des CFTR mit konsekutiver Proteinfehlfaltung und Reifungsstörung des fertigen CFTR-Proteins (2,5). Das defekte Protein bildet keine Tertiärstruktur und wird nicht zur Zellmembran transportiert, sondern abgebaut (1).
8
2.1.2 Pathophysiologie
Folge der Mutation im CFTR-Gen sind defekte Chloridkanäle aller Epithelzellmembranen exokriner Drüsen (6). Unterschiedliche Phänotypen, je nach Art und Lokalisation des genetischen Defekts sind bekannt: Es kann ein vollständiger Verlust (Klasse-I-Mutation), eine Synthesestörung (Klasse II), eine Regulationsstörung (Klasse III), eine veränderte Leitfähigkeit (Klasse IV) und/oder eine verminderte Stabilität (Klasse V) des CFTR-Proteins resultieren. In der apikalen Membran von respiratorischen Epithelzellen werden weniger Chloridionen sezerniert und gleichzeitig enthemmt Natriumionen rückresorbiert. Es kommt zur Dehydrierung des Extrazellulärraumes mit hypertonem Schweiß und hochviskösen Sekreten. Aufgrund der dadurch herabgesetzten mukoziliären Clearance kommt es zur pulmonalen Schleimretention (7,8).
Unterschiedliche Hypothesen für die klinisch beobachtete Prädisposition der durch CF veränderten Atemwege für bestimmte Pathogene wurden aufgestellt. Die Erklärungsmodelle stellen einen Zusammenhang zwischen dem funktionellen Verlust von CFTR und der Mukostase her. Demnach konnte eine Überexpression eines zellständigen Rezeptors in Zellen mit CFTR-Mutation identifiziert werden, über den eine vermehrte bakterielle Adhäsion am CF-Atemwegsepithel stattfindet (Zellrezeptor-Hypothese).
Gemäß der High-salt-Hypothese verlieren antimikrobielle Peptide durch hypertones Sekret ihre Funktion. Chronische Infektionen werden dadurch begünstigt.
Ein Circulus vitiosus liegt der Low-oxygen-Hypothese zugrunde: Durch Sekretstau verlängert sich die Sauerstoffdiffusionsstrecke bei gleichzeitig erhöhtem Sauerstoffverbrauch durch Zilienschlag. Durch erhöhten Sauerstoffverbrauch des respiratorischen Epithels, der Entzündungszellen und der Bakterien kommt es zur Hypoxie mit Epithelzellschädigung und konsekutiv weniger Bildung antimikrobieller Peptide oder Sauerstoffradikaler. Der nährstoffreiche retinierte Mukus bietet außerdem einen optimalen Nährboden für Pathogene (3).
2.1.3 Verlauf und Therapie
Auch wenn eine pulmonale Beteiligung die Hauptursache für Morbidität und Mortalität der CF-Erkrankung darstellt, muss Mukoviszidose als Systemerkrankung verstanden werden.
Der veränderte CFTR-Chloridkanal ist ubiquitär lokalisiert. Neben dem Respirationstrakt sind zahlreiche Organsysteme wie Pankreas, Gastrointestinaltrakt, Leber, männlicher Reproduktionstrakt sowie Schweißdrüsen betroffen (2,5,6).
9 Für CF ist die chronische bronchopulmonale Kolonisation mit opportunistischen Pathogenen charakteristisch. Im Sputum dominieren multiresistente gramnegative Erreger. Dabei ist die chronische Infektion mit Pseudomonas aeruginosa prognostisch bedeutsam (2,3). Die Schwere der Lungenerkrankung und ihre Progredienz durch frühzeitige bakterielle Infektion mit Pathogenen ist der variabelste Aspekt des klinischen Phänotyps. Symptomatische Therapien können den Progress der Lungenerkrankung verzögern, was dazu geführt hat, dass mittlerweile die Hälfte der in Deutschland betreuten CF-Patienten volljährig sind. Die mittlere Lebenserwartung lag im Jahr 2006 bei 36,9 Jahren (1,3).
Der typische Verlauf der Erkrankung ist durch eine zunehmende pulmonale Obstruktion durch zähflüssiges Sekret und chronische Inflammation mit Destruktion des Lungengewebes gekennzeichnet. Im Endstadium zeigt sich eine pulmonale Insuffizienz mit pulmonal-arterieller Hypertonie und chronischem Cor pulmonale (5,8).
Typische radiologische Befunde bei fortgeschrittener CF-Erkrankung zeigen eine pulmonale Überblähung mit abgeflachten Zwerchfellen, Bronchiektasien und fleckförmige, zystische oder bullöse Veränderungen. Bei Thoraxschmerz ist differenzialdiagnostisch an Atelektasen, Pneumothoraces, pneumonische Infiltrate, Osteoporose und Rippenfrakturen zu denken. Die Infektexazerbation wird begleitet von Abgeschlagenheit, Inappetenz und Gewichtsverlust.
Symptomatische Ansätze sind Ernährungstherapie und Mukolyse, z. B. durch Inhalation hypertoner Kochsalzlösung oder rekombinant hergestellte rhDNAse, die die aus dem Neutrophilenzerfall entstandenen polymerisierten DNA-Ketten im Sputum aufspaltet und es dadurch verflüssigt (3). Dieser Effekt ist an einer im Mittel um 6 % verbesserten FEV1 und Reduktion der Exazerbationshäufigkeit messbar (9).
Nach einer bilateralen Lungentransplantation beträgt die mittlere 5-Jahres-Überlebenszeit 40 % bis 75 % und ist abhängig vom Empfänger und der Größe und Erfahrung des Transplantationszentrums. Die Komplikationen der Transplantation umfassen die chronische Abstoßung, Bronchiolitis obliterans Syndrom, Infektionen und lymphoproliferative Erkrankungen (3).
Bei Pseudomonas aeruginosa Nachweis besteht die Indikation zur Therapie. Es kann eine intermittierende, systemische Kombinationstherapie mit einem Pseudomonas-wirksamen Beta-Laktam und einer zweiten Pseudomonas-wirksamen Substanz und/oder eine inhalative Antibiotikatherapie mit Tobramycin, Gentamicin oder Colistin durchgeführt werden. Trotz einer in vitro-Resistenz von Makrolidantibiotika zeigten sich bei chronischer P. aeruginosa-Infektion Therapieerfolge. Möglicher Wirkmechanismus ist die Hemmung der Biofilmbildung durch P. aeruginosa. Azithromycin ist ein wesentlicher Eckpfeiler der CF-
10 spezifischen Dauertherapie bei chronischer Pseudomonasbesiedelung (10,11,12). Durch zusätzliche antiinflammatorische und immunmodulatorische Eigenschaften von Azithromycin können nach Studienlage Exazerbationsraten reduziert und der Abfall der Lungenfunktionsparameter verlangsamt werden (13,14,15). Pathophysiologisch steht nicht der antibiotische, sondern der antiinflammatorische Effekt der Makrolide im Vordergrund, der über eine Hemmung der Transkription proinflammatorischer Zytokine mit konsekutiv reduzierter Einwanderung von Neutrophilen in das Lungenparenchym vermittelt wird (16).
Diskrepanzen herrschen über die Frage der Indikation und Dauer antimikrobieller Substanzen. Während bei asymptomatischer Kolonisation mit Staphylococcus aureus die Indikation zur oralen Dauertherapie umstritten ist, gilt eine Antibiotikatherapie bei Exazerbation als allgemein akzeptiert. Das Erregerspektrum umfasst in erster Linie S.
aureus und P. aeruginosa. Die Standardtherapie der Infektexazerbation umfasst ein intravenöses Breitspektrum-Penicillin, ein Cephalosporin der dritten oder vierten Generation oder ein Carbapenem in Kombination mit einem Aminoglycosid oder Fluorchinolon für zwei Wochen. Aufgrund veränderter Pharmakokinetik bei CF z. B. durch Änderung des Verteilungsraumes sind zum Erhalt von therapeutischen Wirkspiegeln hohe Dosierungen erforderlich (3).
Eine kausale Therapie der CF mit Ansatz auf Molekularebene steht seit kurzem zur Verfügung. Lumacaftor - ein CFTR-Korrektor - erhöht die Dichte von CFTR-Kanalproteinen auf der Zelloberfläche, welche durch die F508del-Mutation in zu geringer Menge exprimiert werden, indem es den Abbau von F508del-CFTR-Proteinen durch das Proteasom verhindert. Ivacaftor - ein CFTR-Potentator - verlängert die Dauer der Öffnung des durch Phosphorylierung aktivierten Kanals, wodurch die Offenwahrscheinlichkeit des (defekten) Ionenkanals und die Chloridausscheidung aus den Zellen erhöht werden. Eine Kombination beider Substanzen (Orkambi ®) hat in Zulassungsstudien zu einer beträchtlichen Verbesserung der Morbidität von CF-Patienten geführt (z.B. Reduktion von Exazerbations- und Hospitalisierungsrate https://www.g-ba.de/downloads/92-975-1262/2015-12- 10_Modul1_Lumacaftor_Ivacaftor.pdf)
11
2.1.4 Lungenfunktion
Bei CF-Patienten zeigt der Verlauf der Fluss-Volumen-Kurve typischerweise eine Obstruktion der kleinen und mittleren Atemwege durch Bronchiolitis. Bodyplethysmografisch zeigt sich als Folge der Obstruktion eine Überblähung - der Bronchospasmolysetest ist negativ. Im Laufe der Erkrankung kommt es zur kontinuierlichen, bei Infektexazerbation zum Teil auch schubweisen Abnahme der FEV1 (1).
2.2 Pulmonale nichttuberkulöse Mykobakteriose bei CF
Respiratorische Infektionen und Kolonisation haben einen entscheidenden Einfluss auf den klinischen Verlauf von Patienten mit CF. Neben den typischen CF-assoziierten Erregern (gramnegative Enterobakterien, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) finden sich auch weitaus seltenere Erreger, zu denen nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) zählen. Inzidenz und Prävalenz der pulmonalen NTM-Erkrankung haben in den letzten Jahrzehnten weltweit zugenommen (9). Die mittlere Prävalenz von pulmonalen NTM- Infektionen in Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Italien und Spanien ist in den letzten Jahren deutlich angestiegen und betrug 6,2 Erkrankungsfälle pro 100.000 Einwohner. In Europa gibt es einer aktuellen Erhebung zur Folge ca. 20 000 Patienten mit pulmonaler NTM-Infektion (17,18,19).
Die klinische Bedeutung von NTM bei CF ist unvollständig geklärt, vor allem weil eine NTM- Infektion schwer von einer Kolonisation abgrenzbar ist, da radiologische und klinische Befunde der NTM-Infektion bei fortgeschrittener CF schwer von den durch die Grundkrankheit bedingten Veränderungen zu unterscheiden sind. Die Empfehlungen, wann eine antimykobakterielle Kombinationstherapie bei positivem Sputumnachweis erfolgen sollte sind widersprüchlich und werden in der Praxis uneinheitlich umgesetzt.
Griffith et al. hat für die "American Thoracic Society" (ATS) und die "Infectious Disease Society" (IDSA) im Jahr 2007 Leitlinien publiziert, die eine Falldefinition der NTM-Infektion bieten. Für die Diagnose müssen die klinisch-radiologischen und mikrobiologischen Kriterien erfüllt sein (20). Demnach ist die Einleitung einer Antibiotikatherapie abzuwägen, wenn folgende Kriterien vorliegen:
12
Kriterien Grad der
Empfehlung
Klinik 1. Pulmonale Symptome, noduläre oder kavernöse Veränderungen in der konventionellen Bildgebung oder multifokale Bronchiektasien mit nodulären Veränderungen im HRCT.
und
2. Ausschluss alternativer Ursachen ist erfolgt.
IA
IA
Mikrobiologie 1. Mindestens zwei positive Sputumkulturen unabhängiger Proben.
IIA
Bei negativen Kulturen ist eine Kontrolle zu erwägen. IIIC
oder
2. Eine positive Kultur aus Bronchialsekret oder bronchoalveolärer Lavage
IIIC
oder
3. Nachweis von säurefesten Stäbchen oder Granulomen am (transbronchialen) Lungenbiopsat sowie positive Kultur (aus Gewebe und Sputum oder BAL).
IIA
4. Expertenrat ist bei fraglichen Befunden einzuholen, z. B.
wenn seltene NTM nachgewiesen wurden oder eine Kontamination in Betracht kommt.
5. NTM-positive Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, sollten verlaufskontrolliert werden.
6. Bei Diagnose einer NTM-Lungenerkrankung sollte die Therapie auf Grundlage des Risikos und Nutzens individuell entschieden werden.
IIIC
Tabelle 1. Klinische und mikrobiologische Diagnosekriterien einer Lungenerkrankung durch NTM.
13
2.2.1 Nichttuberkulöse Mykobakterien
"Nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM)" bezeichnet alle Mitglieder des Genus Mycobacterium mit Ausnahme des M.-tuberculosis-Komplex und M. leprae. NTM umfassen eine Gruppe von mehr als 150 Bakterienspezies, die ubiquitär in der Umwelt vorkommen.
Diese unbeweglichen, gramneutralen Stäbchen sind von Natur aus multiresistent und fakultativ pathogen. Ihre dicke, hydrophobe, wachsartige Zellwand macht sie säurefest und resistent gegenüber Umwelteinflüssen. Durch langsamen Metabolismus und die Fähigkeit, sich an einen intrazellulären Lebenszyklus und reduziertes Nährstoffmilieu anzupassen, können sie im Biofilm, auf Oberflächen, in Stäuben, Duschköpfen und im Erdreich überleben und sind resistent gegenüber vielen Desinfektionsmitteln. Die Mensch-zu- Mensch-Übertragung galt lange Zeit als nicht relevant, kürzlich wurde jedoch für M.
abscessus durch Whole-genome-sequencing-Technologie die Übertragung unter CF- Patienten nachgewiesen (21,22). Jedoch führt eine Exposition gegenüber NTM nicht per se zu einer Infektion oder Erkrankung (23). Als opportunistische Krankheitserreger benötigen sie zumeist einen Defekt der lokalen oder systemischen Immunität des Wirtsorganismus.
Paradoxerweise fanden sich CF-Patienten mit NTM-positivem Sputum gehäuft in nichtländlichen Gebieten und hatten einen höheren sozioökonomischen Status (24,25).
Mykobakterien werden in vier Runyon-Gruppen eingeteilt, deren Grundlage die Wachstumsgeschwindigkeit und Pigmentproduktion bildet. Zu den langsam wachsenden Bakterien der Runyon-Gruppen I-III gehört M. avium-intracellulare, M. kansasii, M. xenopi u.
a.; zu den schnell wachsenden Erregern der Gruppe IV M. abscessus, M. chelonae, M.
fortuitum u. a. (24,26).
2.2.2 Epidemiologie
In Deutschland wurden 1958 erste Fälle einer Lymphadenitis durch M. avium beschrieben.
Popularität erlangten NTM mit dem Aufkommen des HI-Virus Ende der 1980er Jahre. Die antiretrovirale Therapie führte dann zu sinkender Inzidenz HIV-assoziierter NTM- Erkrankungen (23). In den letzten Jahrzehnten ist eine weltweite Zunahme sowohl der Inzidenz und Prävalenz, als auch der Hospitalisierungsrate und Mortalität der pulmonalen NTM-Erkrankung zu verzeichnen. Die Prävalenz von NTM-Infektionen unter CF-Patienten steigt seit Beginn der 1990er Jahre und mit zunehmendem Alter der CF-Patienten (27,28).
Je nach geografischer Lage sind Prävalenzen von NTM-Infektionen unter CF-Patienten von 6,6 % bis 24 % beschrieben, beispielswiese von 6,6 % in Frankreich, 13 % in den USA und 22,6 % in Israel (25). Eine monozentrische Studie in München isolierte bei 11 % (10/91) der
14 Patienten NTM. Als Ursache für die gestiegene Inzidenz der NTM-Erkrankungen werden neben einer erhöhten Testfrequenz, der zunehmenden Lebenserwartung von CF-Patienten und veränderten Lebensgewohnheiten (Exposition mit Duschwasser, Aufenthalt in Küstennähe) auch die zunehmende Virulenz der Erreger diskutiert (23,29).
2.2.3 Erkrankungen durch nichttuberkulöse Mykobakterien
Am häufigsten manifestieren sich NTM als pulmonale Erkrankung, gefolgt von der pädiatrischen zervikofazialen Lymphadenitis. Selten sind Hautinfektionen, andere extrapulmonale Infektionen und disseminierte Infektionen durch NTM (23). Das Spektrum der Pathogen-Wirt-Beziehung reicht von der Atemwegskolonisation über die oligosymptomatische Infektion bis zur behandlungsbedürftigen Erkrankung (30). Die Mycobacterium avium-intracellulare (MAC) -Infektion mit Befall des Mittellappens und/oder der Lingula wird in Anlehnung an eine viktorianische Figur eines Oscar Wilde-Stückes als Lady-Windermere-Syndrom bezeichnet (31). Charakteristisch sind Frauen mittleren Alters mit leptosomem Habitus ohne initiale pulmonale Risikofaktoren und mit hohem sozioökonomischen Status (25,32). Eine pulmonale Mykobakteriose geht zunächst mit unspezifischen Allgemeinsymptomen wie Schwäche, Inappetenz und Fieber einher, bevor spezifische respiratorische Beschwerden wie Husten, Auswurf, Thoraxschmerz und Dyspnoe auftreten. Der mehrfache mikrobiologische Nachweis in respiratorischen Materialien ist ein Kriterium zur Differenzierung zwischen Kolonisation und Infektion (33).
Sowohl langsam-, als auch schnell wachsende NTM sind als CF-Pathogene relevant: M.
avium-intracellulare und M. abscessus werden mit dem Fortschreiten der Lungenerkrankung bei CF assoziiert (24,34,35,36). Van Ingen et al. sahen in einer Erhebung in den Niederlanden eine Therapieindikation hauptsächlich bei Nachweis von langsam wachsenden NTM (M. kansaii, M. malmoense und M. xenopi), während die Diagnosekriterien der ATS/IDSA bei Nachweis schnell wachsender NTM (M. abscessus, M.
chelonae und M. fortuitum) nur in höchstens einem Drittel der Fälle erfüllt wurden (30).
15
2.2.4 Nachweismethoden nichttuberkulöser Mykobakterien
NTM lassen sich in verschiedenen Körpersekreten, wie z.B. Sputum, Bronchialsekret, bronchoalveoläre Lavage, Magensekret, Biopsate und Punktate nachweisen. Die mikroskopische Sputumuntersuchung für säurefeste Stäbchen im Direktpräparat ist wenig sensitiv und unspezifisch für NTM. Nach Dekontamination wird das Material mit Rhodamin- Auramin gefärbt, fluoreszenzmikroskopisch betrachtet und semiquantitativ beurteilt (37).
Eine exakte Identifizierung gelingt durch molekulare Sequenzierung (29). Dabei ist die genaueste Identifizierungsmethode und Mittel der Wahl die Sequenzierung des 5‘-Bereichs des Gens der ribosomalen 16S rRNA (24,38). Die molekularbiologische Hybridisierung mit Gensonden zum Nachweis speziesspezifischer ribosomaler RNA ist auf wenige NTM- Spezies beschränkt. Mit Streifenhybridisierungstests können anhand charakteristischer Bandenmuster eine Vielzahl Spezies identifiziert werden (33,37). Das molekulare Verfahren ist durch die niedrige Nachweisgrenze sensitiver als die Mikroskopie.
Der Goldstandard in der Diagnostik ist der kulturelle Nachweis auf Flüssig- und Festmedien bei 37 °C sowie die anschließende Identifizierung. Die Kultur erreicht die höchste Sensitivität unter den Nachweismethoden; bis zur Detektion des Erregers vergehen aber drei bis sechs Wochen (26,39).
Nukleinsäureamplifikationstests zum Direktnachweis sind auf Tuberkulosebakterien beschränkt (40). Das negative Ergebnis eines Nukleinsäureamplifikationstests bei einer mikroskopisch positiven Probe kann daher auch als schneller diagnostischer Hinweis auf eine durch NTM verursachte Mykobakteriose dienen (33).
2.2.5 Risikofaktoren pulmonaler Mykobakteriosen
Für die Entwicklung NTM-assoziierter Erkrankungen wurden mehrere Risikofaktoren identifiziert. Neben Einflussgrößen, die die mukoziliäre Clearance der Atemwege beeinträchtigen (Zigarettenrauchen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Unterdrückung des Hustenreizes beim Lady-Windermere-Syndrom, primär ziliäre Dyskinesien, CF etc.), spielen angeborene oder erworbene immunologische Ursachen eine Rolle (30). In besonderer Weise sind immunkompromittierte Patienten für Erkrankungen durch opportunistische Erreger prädisponiert. Dazu gehören HIV-Infektion, angeborene Immundefizienz-Syndrome (z. B. Defekte der TH1-Immunregulation der IL12/IFN-y/STAT1- Achse), Immunsuppressiva-Therapie, hämatologische Malignome oder Einnahme von Interferon-γ-Antikörpern. NTM-Erkrankungen treten häufig als Komplikation einer Therapie mit Biologicals (TNF-α-Antagonisten) und anti-CD20-Antikörpern (Rituximab) auf (23,41).
16
2.3 Radiologische Bildgebung
Mittels Bildgebung kann zwischen zwei pulmonalen radiologischen Erkrankungstypen der NTM-Lungenerkrankung unterschieden werden: Dem oberlappenbetonten kavernösen Typ und dem fibronodulären bzw. nodulär-bronchiektatischen Typ mit Bronchiektasien und prädominantem Befall des Mittellappens und/oder der Lingula. Der kavernöse Typ ist gut projektionsradiografisch beurteilbar, während für die Beurteilung des bronchiektatischen Typs das HRCT den Goldstandard darstellt (42).
Diskrete bronchiale Veränderungen im CT finden sich bereits bei milden pulmonalen Symptomen und noch unauffälliger Röntgenaufnahme (3,43). Schwere Symptomatik geht mit vielfältigen Veränderungen wie pulmonaler Überblähung, bandförmigen Bronchuswandverdickungen, multiplen unscharf begrenzten fleckförmigen Verschattungen sowie zystisch-bullösen Veränderungen einher (3).
2.4 Therapie pulmonaler nichttuberkulöser Mykobakterien
Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von NTM wurden 2013 von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) und dem Deutschen Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) herausgegeben (40). Die American Thoracic Society (ATS) und die Infectious Disease Society of America (IDSA) haben zuletzt 2007 eine umfassende überarbeitete Empfehlung zur Diagnose, Therapie und Prävention von Erkrankungen durch NTM publiziert, auf die sich die meisten jüngeren Übersichtsarbeiten als akzeptierten Standard beziehen (30). Anspruchsvoll ist die Behandlung der pulmonalen NTM-Erkrankung aufgrund der langwierigen, toxischen, häufig versagenden und teuren Therapie (44).
Die Standardtherapie für die langsam wachsenden NTM (M. avium-intracellulare) ist eine Dreifachtherapie bestehend aus einem Makrolid (Clarithromycin oder Azithromycin), Rifampicin und Ethambutol. Schnell wachsende NTM (M. abscessus) sind außerdem gegen Carbapeneme und Aminoglykoside sensibel. In der ein- bis dreimonatigen Initialbehandlung wird ein orales Makrolid mit parenteralen Antibiotika z. B. Amikacin, Cefoxitin oder Imipenem kombiniert verabreicht. Es folgt eine mindestens zwölfmonatige Dauertherapie mit zwei bis drei oral als wirksam getesteten Antibiotika (20,45,46). Die Gabe von Makroliden und Ethambutol in Medikamentenkombinationen verzögert die Resistenzentwicklung. Griffith et al. empfiehlt für die meisten NTM-Spezies die Durchführung einer zwölfmonatigen Therapie im Anschluss an die Sputumkonversion. Der Umsetzung derartig langer Therapiezeiten sind jedoch wegen potenziell irreversibler
17 Nebenwirkungen und verminderter Lebensqualität Grenzen gesetzt (47). Trotz langfristiger Therapie liegt die Heilungsrate der MAC-Erkrankung nur bei 30 % und der M. abscessus- Erkrankung unter 50 %. Bei einer Subguppe mit IFN-y-Defizit kann die adjuvante Therapie einer pulmonalen NTM-Erkrankung mit inhalativem INF-y erwogen werden (30).
Für Makrolide und Aminoglykosidantibiotika ist die Korrelation zwischen der In-vitro- Resistenztestung und dem klinischen Therapieerfolg belegt (48). In vitro zeigte sich außerdem, dass Azithromycin die Phagozytose von NTM inhibiert (49).
18
3 FRAGE UND ZIELSETZUNG
Ziel dieser Studie war, den Einfluss von NTM auf den klinischen Langzeitverlauf bei CF in einer gematchten Fall-Kontroll-Studie zu ermitteln. Dazu sollte der Einfluss eines NTM- Nachweises im Respirationstrakt insbesondere hinsichtlich der Lungenfunktion als Surrogatparameter für klinisches Outcome untersucht werden. Die Daten wurden retrospektiv bis zu 5 Jahre vor und 5 Jahre nach dem NTM-Erstnachweis erhoben. Rationale für den langen Beobachtungszeitraum vor NTM-Erstnachweis ist die hohe interindividuelle Variabilität der Abnahme der lungenfunktionellen Kapazität bei CF.
Die erhobenen und analysierten Daten können die Risiko-Nutzen-Abwägung und Entscheidungsfindung vor Beginn einer antimykobakteriellen Therapie unterstützen. Dabei wurde auch die Anwendbarkeit der Diagnosekriterien aus der ATS/IDSA-Leitlinie für eine NTM-Infektion auf Patienten mit CF geprüft.
19
4 MATERIAL UND METHODEN
4.1 Studiendesign und Datenerhebung
Diese retrospektive Fall-Kontroll-Studie erfolgte an dem Patientenkollektiv (n=186) der Mukoviszidose Ambulanz der Medizinischen Hochschule Hannover über einen Beobachtungszeitraum von 10 Jahren. Die Beobachtung erfolgte innerhalb der 5 Jahre vor und nach inzidentem Nachweis von NTM im Sputum im Vergleich zu nach Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI) (+/- 2 kg×m-2, Jahresbestwert) und Einsekundenkapazität (FEV1) (+/- 15%, Jahresbestwert) gematchten Kontrollen ohne NTM. Zur Studienpopulation gehörten 72 CF-Patienten (48 m, 24 w). Davon waren 26 NTM-positiv (Fälle) und 46 NTM- negativ (Kontrollen). Surrogatparameter für den klinischen Verlauf waren delta FEV1, delta VC, delta pO2, delta pCO2, bakterielle Ko-Kolonisation, supportive Maßnahmen (Langzeitsauerstofftherapie, nichtinvasive Beatmung, PEG-Sonde, zentralvenöser Zugang, Transplantationslistung und Lungentransplantation). Zudem wurde der Thoraxröntgen- Befund bei Erstnachweis von NTM bzw. Matching erhoben.
4.2 Statistische Auswertung
Die statistische Analyse erfolgte mit den Softwarepaketen SPSS (Version 19) und R (Version 2.11.1). Als interferenzstatistische Verfahren wurden für stetige Daten der T-Test, für heterogene Varianzen (Welch-Test) und für nominalskalierte Daten der Chiquadrat-Test eingesetzt. Voraussetzung hierfür war eine Anzahl von mindestens 5 Einheiten pro Zeile.
Wurde die Bedingung nicht erfüllt, wurde der exakte Fisher-Test durchgeführt. Aus der Primäranalyse erging die Schlussfolgerung, dass die Besiedelung mit NTM bei CF-Patienten nicht als schwerer Risikofaktor für die Verschlechterung der Lungenfunktionsparameter anzusehen ist. Aufgrund fehlender Werte wurde die These aus der Primäranalyse im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse durch verschiedene statistische Imputationsverfahren wiederholt. Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalyse waren konform mit den Aussagen der Primäranalyse.
Die Autoren sind sich bewusst darüber, dass aufgrund der retrospektiven explorativen Untersuchung und den prävalenzbedingten niedrigen Fallzahlen mitunter nur eine geringe statistische Power erzielt werden konnte. Die angeführten p-Werte sind daher als rein deskriptiv und nicht als beweisführend anzusehen.
20
5 ERGEBNISSE UND DISKUSSION
5.1 Diagnose im Spannungsfeld
Nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) sind seltene opportunistische Pathogene, die typischerweise bei HIV-Patienten systemische Infektionen und bei Patienten mit Bronchiektasien und/oder Cystischer Fibrose lokale pulmonale Infektionen verursachen können (27,50,51). Die Symptome dieser chronischen Lungeninfektion sind variabel und unspezifisch, was die Differenzierung zwischen Kolonisation und Infektion erschwert. Die Indikation zur antimykobakteriellen Therapie von NTM-besiedelten Patienten wird in der Literatur widersprüchlich diskutiert. Es gibt wenige Empfehlungen zur Therapie im Falle eines positiven NTM-Nachweises bei CF-Patienten. Eine frühe Therapie kann zur Verbesserung der Symptome führen, ist aber auf Toxizität zu prüfen (47,52,53).
Die Leitlinien der American Thoracic Society (ATS) und der Infectious Disease Society (IDSA) bieten eine Falldefinition der NTM-Infektion. Klinische, radiologische und mikrobiologische Kriterien müssen erfüllt sein. Es wird ein röntgenologisches Korrelat, der Ausschluss von Differentialdiagnosen und der mehrfache Nachweis des Pathogens aus nicht-sterilen Proben bzw. der einfache Nachweis aus sterilen Proben gefordert. Eine Lungenbiopsie zur histologischen Diagnostik kann erforderlich sein (40). NTM-positive Patienten, die diese ATS/IDSA-Kriterien nicht erfüllen, sollten verlaufskontrolliert werden (54). Expertenrat ist bei fraglichen Befunden einzuholen, z. B. wenn seltene NTM nachgewiesen wurden oder eine Kontamination in Betracht kommt (20).
Bei Patienten mit CF ist die Differenzierung zwischen Infektion oder Kolonisation besonders schwierig, da radiologische Zeichen (Bronchiektasien) und klinische Symptome (Obstruktion) beider Erkrankungen unspezifisch, koexistent und ähnlich sind (20,43,55,56,57). Daher lassen sich diese ATS/IDSA-Kriterien nur eingeschränkt auf Patienten mit fortgeschrittener CF anwenden.
Mit der Studie sollte anhand der ATS/IDSA-Diagnosekriterien geprüft werden, wie sich eine NTM-Besiedelung des Respirationstraktes auf den Langzeitverlauf von Patienten mit CF auswirkt. Der lange Beobachtungszeitraum unterscheidet diese Studie von anderen Kohorten, die meist nur 2 bis 5 Jahre nachbeobachtet und auch den klinischen Verlauf vor Erstnachweis von NTM nicht beschrieben haben. Da hohe interindividuelle Varianzen im klinischen Verlauf, trotz identischer Mutation bekannt sind, ermöglicht die längere Beobachtung des Verlaufes vor NTM-Nachweis eine bessere Vergleichbarkeit der beiden Gruppen. Sicherlich ist die geringe Fallzahl eine Schwäche der Studie, die im Kontext der hereditären Erkrankung mit prävalenzbedingter limitierter Patientenzahl gewertet werden sollte.
21 In der Studienpopulation dieser Arbeit zeigte sich zwischen Fällen und Kontrollen kein signifikanter Unterschied in den Merkmalen Alter, Geschlecht, BMI und FEV1 zum Zeitpunkt des Erstnachweises von NTM bzw. Matching (siehe Tab. 2).
Fälle Kontrollen p-Wert
Alter 25,3 24,7 0,744
Frauenanteil (%) 34,6 32,6 0,93
BMI (kg×m-2) 19,8 19,8 0,951
FEV1 (%/Soll) 58,4 59,3 0,864
Tabelle 2. Charakteristika der Studienpopulation.
Bei 26 NTM-positiven Patienten wurde rezidivierend M. avium-intracellulare complex (n=14), M. abscessus (n=10) und M. gordonae (n=2) isoliert.
5.2 Stellenwert radiologischer Befunde
Bei milden pulmonalen Symptomen kann sich über lange Zeit eine unauffällige Röntgenaufnahme zeigen, wohingegen die CT-Aufnahme bereits diskrete bronchiale Veränderungen aufweist (3,43).
Radiologische Befunde bei Erstnachweis von NTM oder Matching waren von 59 Patienten (21 Fälle, 38 Kontrollen) und am Ende des Beobachtungszeitraumes von 42 Patienten (17 Fälle, 25 Kontrollen) verfügbar. Bei 41 der 42 Patienten waren Bronchiektasien bildgebend, während nur ein NTM-positiver Patient unverändert einen Normalbefund zeigte. Die Mehrheit (n= 55; 19 Fälle, 36 Kontrollen) wies bereits bei Erstnachweis von NTM Bronchiektasien des Thorax-Röntgenbildes auf. Ein Normalbefund zeigte sich zum Zeitpunkt des Matching bzw.
Erstnachweises bei 4 Patienten (2 Fälle, 2 Kontrollen).
Während der 5-jährigen Beobachtungszeit seit Erstnachweis von NTM erhielten 19 Patienten ein HRCT und in allen CT-Thoraxen (9 Fälle, 10 Kontrollen) waren multifokale Bronchiektasien nachweisbar. Von dem Großteil unserer Patienten war zum Zeitpunkt des Matching jedoch kein HRCT verfügbar.
Aufgrund der geringen Sensitivität des Thorax-Röntgen verglichen mit dem HRCT ist zu vermuten, dass die meisten Patienten Bronchiektasien haben.
Da nahezu alle CF-Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung multifokale Bronchiektasien in der konventionellen Bildgebung aufweisen, ist ein Hauptkriterium der
22 ATS/IDSA-Leitlinien per definitionem immer erfüllt und bei der Diskrimination zwischen Kolonisation und therapiepflichtiger Infektion wenig hilfreich.
Auch die ATS/IDSA-Kriterien fordern keine Schweregradeinteilung der radiologischen Veränderungen. Um eine Therapieentscheidung zu treffen, wäre als weiterer wichtiger Parameter eine Klassifikation hilfreich. Eine systematische Interpretation der Veränderungen mittels semiquantitativen Score-Systemen (z.B. Crispin-Norman-Score) wäre sinnvoll. Für erwachsene Patienten sind diese bisher nicht evaluiert (7). Der Bhalla-Score im Speziellen ist ein HRCT-Score, mit dem die Schwere der radiologischen Veränderungen bei CF- Patienten objektiviert wird. Die Autoren verweisen in ihrer Arbeit auf die Einhaltung des Strahlenschutzes und den kritischen Einsatz von CT-Diagnostik, die nicht Methode der ersten Wahl für junge CF-Patienten darstellt (58).
5.3 Einfluss von NTM und Kopathogenen auf klinischen Verlauf und Lungenfunktion
NTM können Exazerbationen der CF hervorrufen (24). Anhand der Hospitalisierungen und Exazerbationen sollte die Veränderung des Gesundheitszustandes im Vergleich zu einer gematchten Kontrollgruppe seit dem Nachweis von NTM gezeigt werden. Da einige Patienten regelmäßig eine standardmäßige intravenöse Antibiotikatherapie erhielten, war die Anzahl der Hospitalisierungen jedoch kein valider Marker für den klinischen Verlauf.
Die Anzahl der Exazerbationen unseres Patientenkollektivs in 5 Jahren seit dem Erstnachweis von NTM waren in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (p= 0,972) (siehe Tab. 3).
Exazerbationen ab NTM-Nachweis Fälle (%) Kontrollen (%)
0 - 3 13 (50) 23 (50)
4 - 7 9 (34,6) 17 (37)
8 - 10 3 (11,5) 4 (8,7)
> 10 1 (3,8) 2 (4,3)
Tabelle 3. Anzahl der Exazerbationen in 5 Jahren seit dem Erstnachweis von NTM
Gemäß den Leitlinien wird eine Makroliddauertherapie zur Reduktion der Exazerbationsrate für CF-Patienten empfohlen. Eine Makroliddauertherapie erhielten 74% der analysierten Patienten; das Verhältnis war in beiden Gruppen gleich (16/26 versus 37/46, p=0.081).
Aufgrund möglicher Resistenzbildung ist diese immunmodulatorische Makroliddauertherapie
23 bei CF mit dem Nachweis von NTM kritisch zu werten. Bei pulmonaler NTM-Erkrankung sollte ein Makrolid mit einer antituberkulösen Kombinationstherapie kombiniert werden (59).
Möglicherweise prädisponiert eine Azithromycin-Dauertherapie CF-Patienten für NTM.
Diesen kontroversen Effekt auf NTM durch Hemmung des lysosomalen Abbaus von Phagosomen in Makrophagen konnte Renna et al. in einer experimentellen Studie am Mausmodell zeigen (49). Makrolide, auch Azithromycin, sind andererseits Bestandteil der empfohlenen gegen NTM gerichteten Therapie. Bislang bleibt unklar, ob die im Mausmodell erhobenen Daten eine klinische Relevanz haben.
Potenziell relevante Kopathogene bei CF sind neben Pseudomonas aeruginosa z. B. auch Aspergillus ssp., Burkholderia ssp., S. aureus und Enterobacteriaceae. Das Erregerspektrum unseres Patientenkollektivs entsprach dem vergleichbarer Studien (20,54,57,60,61,62,63,64,65). Die Verteilung zeigte - bis auf Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) - keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne NTM-Nachweis. Unsere Daten zeigen, dass NTM-positive Patienten vermehrt mit MRSA besiedelt waren. Tendenziell fanden sich mehr Kopathogene in der NTM-positiven Gruppe, wobei das statistische Signifikanzniveau nicht erreicht wurde (siehe Tab. 4).
Offensichtlich waren höhere MRSA- Koinfektions- oder Ko-Kolonisationsraten der NTM- Positiven nicht mit einem schlechteren klinischen Verlauf assoziiert.
Fälle (%) Kontrollen (%) p-Wert
Pseudomonas aeruginosa 23 (88,5) 36 (78,3) 0,352
Aspergillus fumigatus 11 (42,3) 20 (43,5) 1
Burkholderia cepacia 3 (11,5) 3 (6,5) 0,661
Stenotrophomonas maltophilia 4 (15,5) 11 (23,9) 0,548 Staphylococcus aureus (MRSA) 6 (23,1) 2 (4,3) 0,023 Staphylococcus aureus (MSSA) 15 (57,7) 22 (47,8) 0,469
Haemophilus infuenzae 3 (11,5) 5 (10,9) 1
Enterobacteriacae 4 (15,4) 11 (23,9) 0,548
Andere 4 (15,4) 16 (34,8) 0,103
Tabelle 4. Dichotomisierte quantitative Darstellung des bakteriellen Erregerspektrums im Sputum im Jahr des Erstnachweises von NTM.
24 M. abscessus wurde als sicher pathogen eingestuft und Therapienotwendigkeit abgeleitet (66,67,68). Darüber hinaus empfehlen die ATS/IDSA-Leitlinien auch die Behandlung der Mykobakteriose bei M. avium /M. intracellulare (MAC-Komplex).
Einige pädiatrische Studien berichten über einen progredienten Abfall der FEV1 bei NTM- infizierten Patienten und eine Verbesserung durch frühzeitige antimykobakterielle Therapie (52). An 6 CF-Patienten zeigte Musaffi et al. 2005 eine progrediente Verschlechterung der Einsekundenkapazität (FEV1) nach erstmaligem Nachweis von NTM (69). In der Arbeit von Esther et al. wurden M. avium-intracellulare und M. abscessus mit dem Fortschreiten der Lungenerkrankung bei Kindern mit CF assoziiert (70). Und in einer Studie an 166 NTM- positiven CF-Patienten wurde bei 68 Patienten mit rezidivierendem M. abscessus-Nachweis ein rascher Abfall der FEV1 beobachtet, während M. avium und M. intracellulare (MAC- Komplex) keinen relevanten Einfluss auf den Abfall der FEV1 hatte. Durchschnittlich waren mehr M. abscessus-Isolate pro Patient (M. avium 1,9 +/- 1,9 vs. M. abscessus 4,9 +/- 7) verfügbar (71).
Gegenteiliges zeigte Olivier et al. 2003 in einer prospektiven Kohortenstudie bei Erwachsenen. In der Studie wurden 60 NTM-positive und 99 NTM-negative Patienten über einen Zeitraum von 15 Monaten beobachtet. Während sich keine Auswirkung auf die FEV1 zeigte, waren alle NTM-positiven Patienten (n=6 mit > 3 positiven Sputumkulturen) CT- morphologisch progredient (60,63).
Bezüglich der von der ATS/IDSA geforderten mikrobiologischen Kriterien einer NTM- Lungenerkrankung ist kritisch anzumerken, dass kein Mindestzeitabstand zwischen zwei NTM-positiven Sputumkulturen definiert wird. Es kann hinterfragt werden, ob rezidivierende NTM-Nachweise mit chronischer Erkrankung vergesellschaftet sind und die Bakteriendichte mit der Morbidität korreliert. Qvist et al. zeigte in einer retrospektiven Multicenterstudie in Skandinavien, dass multiple NTM-positive Sputumkulturen ungeachtet einer antimykobakteriellen Therapie mit einem schlechteren klinischen Outcome vergesellschaftet sind (72). Der Krankheitsverlauf war anhand der ersten NTM-positiven Sputumkultur in einer Studie an zwei CF-Centren in Colorado nicht zu determinieren. Die Mehrheit (>60 %) entwickelte keine progrediente Lungenerkrankung (73).
Unsere Daten über den Zeitraum von 5 Jahren nach NTM-Nachweis konnten das Ergebnis Oliviers bestätigen: Es zeigte sich in der Kontrollgruppe im Vergleich zu den Patienten mit NTM-Nachweis sogar ein tendenziell schnellerer Abfall der FEV1 (medianes delta FEV1 - 9,5% bei NTM-positiven (range +13/-39%) versus -19,4 % Kontrollen (range -1,9%/-56%), p
= 0,066. Gleiches zeigte der Verlauf der Vitalkapazität (medianes delta VC) NTM-positive - 3,5 % (range +14/ -26%) versus Kontrollen -16% (range +10/-40%), p = 0,526 und des Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdrucks in der kapillären Blutgasanalyse pO2: NTM-positiv -8 mmHg (range +10/-16 mmHg) versus Kontrollen -8 mmHg (range -1/-25 mmHg), p=0,095,
25 pCO2: NTM-positiv +1,5 mmHg (range +12/-4mmHg) versus Kontrollen 2 mmHg (range +14/- 5 mmHg), p= 0,619.
Wir konnten mit dieser Arbeit nicht zeigen, dass rezidivierende M. abscessus-Nachweise mit einem Abfall der Lungenfunktionsparameter vergesellschaftet und klinisch relevant sind.
Allerdings erhielten 6 unserer NTM-positiven Patienten eine antimykobakterielle Kombinationstherapie. Diese war in 5 Fällen gegen M. abscessus und einmalig gegen M.
intracellulare gerichtet. Fünf der 10 Patienten mit M. abscessus-Nachweis wurden jedoch nicht behandelt und auch bei diesen Patienten war im Vergleich zu den behandelten Patienten kein beschleunigter Abfall der Lungenfunktionsparameter ersichtlich. In unserer Studie zeigte sich kein Hinweis auf einen Abfall der Lungenfunktionswerte durch NTM. Im Gegenteil, es zeichnete sich ein Trend ab, bei dem es zu einem langsameren Abfall der Lungenfunktionswerte bei NTM-positiven Patienten kam. Dieser Verlauf war aus der ersten Hälfte des Beobachtungszeitraumes der Kontrollgruppe nicht abzuleiten.
Wie lässt sich diese tendenzielle Verbesserung der Lungenfunktionswerte bei NTM- Nachweis erklären? Im Gegensatz zu einigen pädiatrischen Studien war sowohl die Kohortenstudie Oliviers et al., als auch unsere Studie bei Erwachsenen erfolgt. Um den unterschiedlichen Einfluss von NTM in den publizierten Studien zu erklären, sollte das Alter, respektive das unreife Immunsystem bei Kindern als ein möglicher Einflussfaktor hervorgehoben werden. In einer skandinavischen Untersuchung führten NTM-Infektionen im Kindes- und Jugendalter häufiger zu schwergradigen Lungenerkrankungen (72). Aufgrund der Unreife der zellulären Immunität (Makrophagen, Dendritische Zellen, T-Zellen) bei Kindern kann eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen nicht ausgeschlossen werden, als Beispiel sei die typische NTM-Lymphadenitis bei ansonsten gesunden Kleinkindern genannt, die sich beim Erwachsenen nicht findet (74). Einige Arbeiten zeigen, dass möglicherweise weitere immunologische Faktoren eine Rolle spielen, beispielsweise in Form einer T-Zellaktivierung durch mykobakterielle Virulenzfaktoren (5,41,75,76). Zusätzliche genetische Wirts- und Erregerkomponenten sind zu vermuten. Und mittels Subtypisierung ist die Differenzierung pathogener und apathogener Mykobakterien möglich (77,78). Aber inwiefern die genetische Variabilität innerhalb vieler Spezies die wirtsspezifische Pathogenität verändert, ist weitgehend ungeklärt (40,79). Eine weitere mögliche Erklärung ist eine verbesserte Therapieadhärenz der Patienten nach Befundmitteilung.
26
5.4 NTM im Kontext der Lungentransplantation
Es wurden sieben Patienten lungentransplantiert (Kontrolle: n=3, MAC: n=2, M. abscessus:
n=2). Vor Transplantation erhielt nur ein Patient eine antimykobakterielle Therapie gegen M.
abscessus. In der Subgruppenanalyse ergab sich kein Hinweis auf gehäufte Exazerbationen, vermehrte CF-assoziierte Erkrankungen und gehäufte supportive Maßnahmen der NTM- positiven Transplantierten.
An einem Lungenexplantat der Subgruppe mit M. abscessus-Nachweis wurde eine granulomatöse Entzündung (siehe Abb.1) als histopathologisches Korrelat einer invasiven M.
abscessus-Infektion nachgewiesen. Bei diesem Patienten war keine antimykobakterielle Therapie erfolgt. Tomashefski et al. gelang die Identifikation nekrotisierender mykobakterieller Granulome an 2 von 10 pulmonalen Explantaten von CF-Patienten mit positiver Sputumkultur für M. abscessus (80).
Die Behandlungsstrategie einer Mykobakteriose mit M. abscessus bei CF ist kompliziert, da die Empfehlungen bei vielen Spezies nicht mit Evidenz belegt ist. Medikamentöse Toxizitäten sind gegen den klinischen Nutzen abzuwägen (45). In einer retrospektiven Studie an 177 CF-Patienten im Transplantationssetting zeigte sich post transplant eine geringe Prävalenz (3,4%) der invasiven Mykobakteriose mit M. abscessus. Die Isolation von M.
abscessus vor der Transplantation war mit postoperativen Komplikationen und Morbidität assoziiert (66). Die Eradikation von M. abscessus bei CF-Patienten kann, insbesondere vor Lungentransplantation, postoperative Komplikationen reduzieren und möglicherweise asymptomatische Verläufe unter Immunsuppression begünstigen. Vor Transplantation sollte das Sputum negativ für NTM sein. Der Sputumnachweis von M. abscessus stellt hingegen keine absolute Kontraindikation zur Lungentransplantation mehr dar (68,81).
Abbildung 1. Granulomatöse Entzündungsreaktion bei NTM-Nachweis im Sputum.
27
6 ZUSAMMENFASSUNG
Die Besiedelung des Respirationstraktes mit M. avium-intracellulare hat bei der untersuchten Studienpopulation keine Auswirkung auf den klinischen Verlauf der CF, im Gegenteil zeigte die NTM besiedelte Gruppe einen langsameren Abfall von FEV1. Die Exazerbationshäufigkeit, die CF-assoziierten Erkrankungen und das Erfordernis zusätzlicher supportiver Maßnahmen waren in beiden Gruppen gleich verteilt. Eine generelle Therapieindikation bei Nachweis von NTM in respiratorischen Sekreten lässt sich aus diesen Daten daher nicht ableiten. Die ATS/IDSA-Kriterien für NTM können nicht ohne weiteres auf Patienten mit CF übertragen werden, da mit dem Vorhandensein von Bronchiektasien ein Hauptkriterium für eine Infektion per definitionem bereits durch die Grunderkrankung erfüllt wird und der mikrobiologische Nachweis nicht zwangsläufig mit einem schlechteren Verlauf korreliert ist. Die Ursache für den in dieser Arbeit beobachteten tendenziell protektiven Effekt eines NTM-Nachweises bleibt unklar. Denkbar wären 1) eine erhöhte Compliance des Patienten, nachdem er mit diesem Befund konfrontiert wurde, 2) ökologische Effekte innerhalb der respiratorischen Flora sowie 3) eine Modifikation des Immunsystems durch die NTM-Besiedelung.
I
7 SCHRIFTENVERZEICHNIS
1. Mukoviszidose im Erwachsenenalter. Pletz MW, Sauer-Heilborn A, Köhnlein T, Seidler U, Lamprecht G. 2010, Internist, Bd. 51(13), S. 277-288.
2. Erwachsene mit Mukoviszidose. Es geht um mehr als die Lebensdauer. von der Hardt H, Schwarz C, Ullrich G. 2012, Bundesgesundheitsblatt, Bd. 55(4), S. 558-567.
3. Zystische Fibrose. Hirche TO, Loitsch S, Smaczny C, von Mallinckroth C, Wagner TOF. 2006, Pneumologe, Bd. 3(5), S. 325-339.
4. Koletzko B, von Harnack G. Kinder- und Jugendmedizin. Berlin : Springer, 2007. 3540486321.
5. Der Interferon-[gamma]-Rezeptor 1 (IFNGR1): ein genetischer Modulator der Mukoviszidose?
Labenski HC, Tümmler B. 2008.
6. Clinical practice and genetic counseling for cystic fibrosis and CFTR-related disorders. Moskowitz SM, Chmiel JF, Sternen DL, Cheng E, Gibson RL, Marshall SG, Cutting GR. 2008, Genetics in Medicine, Bd. 10(12), S. 851-868.
7. Pulmonale Manifestation der Mukoviszidose im Erwachsenenalter. Hirche TO, Smaczny C, Mallinckrodt von C, Wagner TOF. 2003, Deutsches Ärzteblatt, Bd. 100(5), S. 264-270.
8. Mucoviscidosis. Also a disease in adulthood? Stuhrmann M, von der Hardt H, Fabel H. 1999, Internist, Bd. 40(5), S. 476-485.
9. Prevalence of nontuberculous mycobacterial lung disease in U.S. Medicare beneficiaries. Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, Holland SM, Prevots DR. 2012, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 185(8), S. 881–886.
10. Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease. Jaffe A, Bush A. 2001, Pediatric Pulmonology, Bd. 31, S. 464-473.
11. Macrolides in the respiratory tract in cystic fibrosis. Jaffe A, Rosenthal M. 2002, Journal of the Royal Society of Medicine, Bd. 95(Suppl 41), S. 27-31.
12. Effects of prolonged use of azithromycin in patients with cystic fibrosis: A meta-analysis. Florescu DF, Murphy PJ, Kalil AC. 2009, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, Bd. 22, S. 467-472.
13. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications.
Kanoh S, Rubin BK. 2010, Clinical Microbiology Reviews, Bd. 23(3), S. 590-615.
14. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Equi A, Balfour-Lynn IM, Bush A, Rosenthal M. 2002, Lancet, Bd. 360, S. 978-984.
15. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomised trial. Wolter J, Seeney S, Bell S, Bowler S, Masel P, McCormack J. 2002, Thorax, Bd. 57, S. 212-216.
II 16. Azithromycin increases survival and reduces lung inflammation in cystic fibrosis mice. Tsai WC, Hershenson MB, Zhou Y, Sajjan U. 2009, Inflammation Research, Bd. 58(8), S. 491-501.
17. Epidemiology of human pulmonary infection with non-tuberculous mycobacteria: a review.
Prevots DR, Marras TK. 2015, Clinics in Chest Medicine, Bd. 36(1), S. 13-34.
18. Inventory study of non-tuberculous mycobacteria in the European Union. van der Werf MJ, Ködmön C, Katalinić-Janković V, Kummik T, Soini H, Richter E, Papaventsis D, Tortoli E, Perrin M, van Soolingen D, Žolnir-Dovč M, Østergaard Thomsen V. 2014, BMC Infectious Diseases, Bd. 14(62).
19. Prospective study on nontuberculous mycobacteria in patients with and without cystic fibrosis.
Leitritz L, Griese M, Roggenkamp A, Geiger AM, Fingerle V, Heesemann J. 2004, Medical Microbiology and Immunology, Bd. 193, S. 209-217.
20. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, Olivier K, Ruoss S, von Reyn CF, Wallace RJ Jr, Wintrop K. 2007, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 175(4), S. 367-416.
21. Whole-genome sequencing to identify transmission of Mycobacterium abscessus between patients with cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Bryant JM, Grogono DM, Greaves D, Foweraker J, Roddick I, Inns T, Reacher M, Haworth CS, Curran MD, Harris SR, Paecock SJ, Parkhill J, Floto RA. 2013, Lancet, Bd. 381, S. 1551-1560.
22. Emergence and spread of a human-transmissible multidrug-resistant nontuberculous mycobacterium. Bryant JM, Grogono DM, Rodriguez-Rincon D, Everall I, Brown KP, Moreno P, Verma D, Hill E, Drijkoningen J, Gilligan P, Esther CR, Noone PG, Giddings O, Bell SC, Thomson R, Wainwright CE, Coulter C, Pandey S, Wood ME, Stockwell RE, Ramsay KA, Sherrard LJ, Kidd TJ, Jabbour N, Johnson GR, Knibbs LD, Morawska L, Sly PD, Jones A, Bilton D, Laurenson I, Ruddy M, Bouke S, Bowler IC, Chapman SJ, Clayton A, Cullen M, Dempsey O, Denton M, Desai M, Drew RJ, Edenborough F, Evans J, Folb J, Daniels T, Humphrey H, Isalska B, Jensen-Fangel S, Jönsson B Jones AM, Katzenstein TL, Lillebaek T, MacGregor G, Mayell S, Millar M, Modha D, Nash EF, O'Brien C, O'Brien D, Ohri C, Pao CS, Peckham D, Perrin F, Perry A, Pressler T, Prtak L, Qvist T, Robb A, Rodgers H, Schaffer K, Shafi N, van Ingen J, Walshaw M, Watson D, West N, Whitehouse J, Haworth CS, Harris SR, Ordway D, Parkhill J, Floto RA. 2016, Science, Bd. 354 (6313), S. 751-757.
23. Epidemiologie der nichttuberkulösen mykobakteriellen Erkrankungen in Deutschland und weltweit. van Ingen J, Wagner D. 2011, Pneumologe, Bd. 8(6), S. 396-403.
24. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis. Nick, JA. 2003, Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 24(6), S. 693-702.
25. Nontuberculous Mycobacteria, I: Multicenter Prevalence Study in Cystic Fibrosis. Olivier KN, Weber DJ, Wallace RJ, Faiz AR, Lee JH, Zhng Y, Brown-Elliot BA, Handler A, Wilson RW, Schechter MS, Edwards LJ, Chakraborti S, Knowles MR. 2003, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 167, S. 829-834.
26. Atypical mycobacterial infection in patients with cystic fibrosis: update on clinical microbiology methods. Jordan PW, Stanley T, Donnelly FM, Elborn JS, McClurg RB, Millar BC, Goldsmith CE,
III Moore JE. 2007, The Society for Applied Microbiology, Letters in Applied Microbiology, Bd. 44, S.
459-466.
27. Nontuberculous mycobacteria–associated lung disease in hospitalized persons, United States, 1998–2005. Billinger ME, Kenneth NO, Viboud C, Montes de Oca R, Steiner C, Holland SM, Prevots DR. 2009, Emerging Infectious Diseases, Bd. 15(10), S. 1562-1569.
28. Nontuberculous mycobacterial disease mortality in the United States, 1999–2010: a population- based comparative study. Mirsaeidi M, Machado RF, Garcia JGN, Schraufnagel DE. 2014, PLoS ONE , Bd. 9(3):e9187.9doi10.1371/journal.pone.0091879.
29. Susceptibility to nontuberculous mycobacterial lung disease. Sexton P, Harrison AC. 2008, European Respiratory Journal, Bd. 31(6), S. 1322-1333.
30. Therapie von pulmonalen Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien. Lange C, Greinert U, Schaberg T. 2011, Pneumologe, Bd. 8(6), S. 418-429.
31. Mycobacterium avium complex pulmonary disease presenting as an isolated lingular or middle lobe pattern, the Lady Windermere syndrome. Reich JM, Johnson RE. 1992, Chest, Bd. 101(6), S.
1605-1609.
32. Nontuberculous mycobacterial infections of the lung. Latshang TD, Lo Cascio CM, Russi EW. 2011, Therapeutische Umschau, Bd. 68(7), S. 402-406.
33. Mikrobiologie und Diagnostik nichttuberkulöser Mykobakterien. Hillemann D, Richter E. 2011, Pneumologe, Bd. 8(6), S. 389-395.
34. Comparing the harmful effects of nontuberculous mycobacteria and Gram negative bacteria on lung function in patients with cystic fibrosis. Qvist T, Taylor-Robinson D, Waldmann E, Vebert Olesen H, Hansen CR, Hee Mathiesen I, Høiby N, Katzenstein TL, Smyth RL, Diggle PJ, Pressler T. 2015, Journal of Cystic Fibrosis, http://dx.doi.org/10.1016/j.jcf2015.09.007.
35. Clinical relevance of Mycobacterium chelonae-abscessus group isolation in 95 patients. van Ingen J, de Zwaan R, Dekhuijzen RPN, Boeree MJ, van Soolingen D. 2009, Journal of Infection , Bd. 59, S.
324-331.
36. Shifting paradigms of nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis. Qvist T, Pressler T, Hoiby N, Katzenstein T. 2014, Bd. 15(41).
37. Improved decontamination method for recovering mycobacteria from patients with cystic fibrosis.
Bange FC, Böttger EC. 2002, European Journal of Clinical Microbiolology and Infectious Diseases, Bd.
21, S. 546–548.
38. LightCycler-based differentiation of Mycobacterium abscessus and Mycobacterium chelonae.
Sedlacek L, Rifai M, Feldmann K, Bange FC. 2004, Journal of Clinical Microbiology, Bd. 42(7), S. 3284- 3287.
39. Diagnosis and treatment of infections caused by rapidly growing mycobacteria. Colombo RE, Kenneth NO. 2008, Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 29(5), S. 577-588.
IV 40. Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie nichttuberkulöser Mykobakteriosen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) und der Deutschen Gesellschaft für
Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP). Schönfeld N, Haas W, Richter E, Bauer TT, Bös L, Castell S, Hauer B, Magdorf K, Matthiessen W, Mauch H, Reuß A, Rüsch-Gerdes S, Zabel P, Dalhoff K, Schaberg T, Loddenkemper R. 2013, Pneumologie, Bd. 67, S. 605-633.
41. Tuberkulose und nicht-tuberkulöse Mykobakteriose. Wagner D, Kern WV. 2011, Deutsche Medizinische Wochenschrift, Bd. 136, S. 691-694.
42. Lungenerkrankung durch nichttuberkulöse Mykobakterien. Ringshausen FC, Rademacher J. 2016, Internist, Bd. 57(2), S. 142-152.
43. Evolution of CT findings in patients with cystic fibrosis. Helbich TH, Heinz-Peer G, Fleischmann D, Woinarowski C, Wunderbaldinger P, Huber S, Eichler I, Herold CJ. 1999, American Journal of Roentgenology, Bd. 173, S. 81-88.
44. Therapy of refractory nontuberculous mycobacterial lung disease. Griffith DE, Aksamit TR. 2012, Current Opinion in Infectious Diseases, Bd. 25(2), S. 218-227.
45. Mycobacterium abscessus infection in a cystic fibrosis patient: a difficult to treat infection. Uyan ZS, Ersu R, Oktem S, Cakir E, Koksalan OK, Karadag B, Karakoc F, Dagli E. 2010, International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, Bd. 14(2), S. 250-251.
46. Mycobacterium abscessus and other nontuberculous mycobacteria: Evolving respiratory
pathogens in cystic fibrosis: A case report and review. Hayes, D. 2005, Southern Medical Journal, Bd.
98(6), S. 657-661.
47. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculous therapy. Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, Peloquin CA, Gordin FM, Nunes D, Strader DB,
Bernardo J, Venkataramanan R, Sterling TR. 2006, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 174, S. 935-952.
48. Resistance mechanisms and drug susceptibility testing of nontuberculous mycobacteria. van Ingen J, Boeree MJ, van Soolingen D, Mouton JW. 2012, Drug Resistance Updates, Bd. 15, S. 149- 161.
49. Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to mycobacterial infection. Renna M, Schaffner C, Brown K, Shang S, Henao Tamayo M, Hegyi K, Grimsey NJ, Cusens D, Coulter S, Cooper J, Bowden AR, Newton SM, Kampmann B, Helm J, Jones A, Haworth CS, Basaraba RJ, DeGroote MA, Ordway DJ, Rubinsztein DC, Floto RA. 2011, The Journal of Clinical Investigation, Bd. 121(9), S. 3554-3563.
50. Mycobacterium abscessus: a new player in the mycobacterial field. Medjahed H, Gaillard JL, Reyrat JM. 2010, Trends in Microbiology, Bd. 18(3), S. 117-123.
51. Infections with non-tuberculous mycobacteria and HIV. Hertzmann C, Lange C. 2010, Deutsche Medizinische Wochenschrift, Bd. 135, S. 1192-1197.
52. Early chemotherapy for non-tuberculous mycobacterial infections in patients with cystic fibrosis.
Forslöw U, Geborec A, Hjelte L, Petrini B, Heurlin N. 2003, Acta Paediatrica, Bd. 92, S. 910-915.
V 53. Antibiotic treatment of Mycobacterium abscessus lung disease. Jeon K, Kwon OJ, Yong Lee N, Kim BJ, Kook YH, Lee SH, Park YK, Kim CK, Koh WJ. 2009, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 180, S. 896-902.
54. Microbiological diagnostic procedures in respiratory infections: mycobacterial infections.
Andresen, D. 2007, Paediatric Respiratory Reviews, Bd. 8, S. 221-230.
55. Atypical mycobacterial and fungal infections in cystic fibrosis. Whittaker LA, Teneback C. 2009, Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 30(5), S. 539-546.
56. High-resolution CT findings of Mycobacterium avium-intracellulare complex pulmonary disease:
correlation with pulmonary function test results. Song JW, Koh WJ, Lee KS, Lee JY, Chung MJ, Kim TS, Kwon OJ. 2008, Amercican Journal of Roentgenology, Bd. 191, S. 160-166.
57. Multicenter cross-sectional study of nontuberculous mycobacterial infections among cystic fibrosis patients, Israel. Levy I, Grisaru-Soen G, Lerner-Geva L, Kerem E, Blau H, Bentur L, Aviram M, Rivlin J, Picard E, Lavy A, Yahav Y, Rahav G. 2008, Emerging Infectious Diseases, Bd. 14(3), S. 378-384.
58. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Bhalla M, Turcios N, Aponte V, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, Naidich DP. 1991, Radiology, Bd. 179, S. 783-788.
59. US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis: executive summary. Floto RA, Olivier KN, Saiman L, Daley CL, Herrmann JL, Nick JA, Noone PG, Bilton D, Corris P, Gibson RL, Hempstead SE, Koetz K, Sabadosa KA, Sermet-Gaudelus I, Smyth AR, van Ingen J, Wallace RJ, Winthrop KL, Marshall BC, Haworth CS. 2016, Thorax, Bd. 71, S. 88-90.
60. Nontuberculous mycobacteria. II: nested-cohort study of impact on cystic fibrosis lung disease.
Olivier KN, Weber DJ, Lee JH, Handler A, Tudor G, Molina PL, Tomashefski J, Knowles MR, for the Nontuberculous Mycobacteria in Cystic Fibrosis Study Group. 2003, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 167, S. 835-840.
61. Non-tuberculous mycobacteria in children with cystic fibrosis: isolation, prevalence, and
predictors. Radhakrishnan DK, Yau Y, Corey M, Richardson S, Chedore P, Jamieson F, Dell SD. 2009, Pediatric Pulmonology, Bd. 44, S. 1100-1106.
62. Lung disease caused by nontuberculous mycobacteria. Alvarez-Uria, G. 2010, Current Opinion in Pulmonary Medicine, Bd. 16, S. 251-256.
63. The natural history of nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis. Olivier KN, NTM in CF Study Group. 2004, Peadiatric Respiratory Reviews, Bd. 5(Suppl A), S. 213-216.
64. Age-related prevalence and distribution of nontuberculous mycobacterial species among patients with cystic fibrosis. Pierre-Audigier C, Ferroni A, Sermet-Gaudelus I, Le Bourgeois M, Offredo C, Vu- Thien H, Fauroux B, Mariani P, Munck A, Bingen E, Guillemot D, Quesne G, Vincent V, Berche P, Gaillard JL. 2005, Journal of Clinical Microbiology, Bd. 43(7), S. 3467-3470.
65. Multicenter study of prevalence of nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis in france. Roux AL, Catherinot E, Ripoll F, Soismier N, Macheras E, Ravilly S, Bellis G, Vibet MA, Le
VI Roux E, Lemonnier L, Gutierrez C, Vincent V, Fauroux B, Rottman M, Guillemot D, Gaillard JL, Herrmann JL, for the OMA Group. 2009, Journal of Clinical Microbiology, Bd. 47(12), S. 4124-4128.
66. Non-tuberculous mycobacteria in end stage cystic fibrosis: implications for lung transplantation.
Chalermskulrat W, Sood N, Neuringer IP, Hecker TM, Chang L, Rivera MP, Paradowski LJ, Aris RM.
2006, Thorax, Bd. 61, S. 507-513.
67. Lack of transmission of mycobacterium abscessus among patients with cystic fibrosis attending a single clinic. Bange FC, Brown BA, Smaczny C, Wallace RJ, Bottger EC. 2001, Clinical Infectious Diseases, Bd. 32, S. 1648-1650.
68. Mycobacterium abscessus in cystic fibrosis lung transplant recipients: report of 2 cases and risk for recurrence. Zaidi S, Elidemir O, Heinle JS, McKenzi ED, Schecter MG, Kaplan SL, Dishop MK, Kearney DL, Mallory GB. 2009, Transplant Infectious Disease, Bd. 11, S. 243-248.
69. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis associated with allergic bronchopulmonary aspergillosis and steroid therapy. Mussaffi H, Rivlin J, Shalit I, Ephros M, Blau H. 2005, European Respiratory Journal, Bd. 25(2), S. 324-328.
70. Nontouberculous Mycobacterial Infection in Young Children With Cystic Fibrosis. Esther CR, Henry MM, Monina PL, Leigh MW. 2005, Pedriatric Pulmonology, Bd. 40, S. 39-44.
71. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. Esther CR, Esserman DA, Gilligan P, Kerr A, Noone PG. 2010, Journal of Cystic Fibrosis, Bd. 9(2), S. 117-123.
72. Epidemiology of nontuberculous mycobacteria among patients with cystic fibrosis in Scandinavia.
Qvist T, Gilljam M, Jönsson B, Taylor-Robinson D, Jensen-Fangel S, Wang M, Svahn A, Kötz K, Hansson L, Hollsing A, Hansen CR, Finstad PL, Pressler T, Høib N, Katzenstein TL on behalf of the Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium (SCFSC). 2015, Journal of Cystic Fibrosis, Bd. 14, S.
46–52.
73. Clinical Significance of a First Positive Nontuberculous Mycobacteria Culture in Cystic Fibrosis.
Martiniano SL, Sontag MK, Daley CL, Nick JA, Sagel SD. 2014, AnnalsATS, Bd. 11(1), S. 36-44.
74. Tuberculosis immunology in children: diagnostic and therapeutic challenges and opportunities.
Lewinsohn DA, Gennaro ML, Scholvinck L, Lewinsohn DM. The International Journal of Tuberculosis an Lung Disease, Bd. 8(5), S. 658–674.
75. Identification of antigens specific to non-tuberculous mycobacteria: the Mce family of proteins as a target of T cell immune responses. Checkley AM, Wyllie DH, Scriba TJ, Golubchik T, Hill AVS, Hanekom WA, McShane H. 2011, PLoS ONE 6(10):e26434.
76. Susceptibility to pulmonary disease due to Mycobacterium avium-intracellulare complex may reflect low IL-17 and high IL-10 responses rather than Th1 deficiency. Lim A, Allison C, Price P, Waterer G. 2010, Clinical Immunology, Bd. 137, S. 296-302.
77. Familial clustering of pulmonary nontuberculous mycobacterial disease. Colombo RE, Hill SC, Claypool RJ, Holland SM, Olivier KN. 2010, Chest, Bd. 137(3), S. 629-634.
VII 78. Clinical Implications of Mycobacterium kansasii Species Heterogeneity: Swiss National Survey.
Taillard C, Greub G, Weber R, Pfyffer GE, Bodmer T, Zimmerli S, Frei R, Bassetti S, Rohner P, Piffaretti JC, Bernasconi E, Bille J, Telenti A, Prod’hom G. 2003, Journal of clinical microbiology, Bd.
41(3), S. 1240-1244.
79. The new mycobacteria: an update. Tortoli, E. 2006, FEMS Immunology and Medical Microbiology, Bd. 48, S. 159–178.
80. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis. An autopsy study. Tomashefski JF, Stern RC, Demko CA, Doershuk CF. 1996, Amercian Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 154, S. 523-528.
81. Nontuberculous mycobacterial Disease Is Not a Contraindication to Lung Transplantation in Patients With Cystic Fibrosis: A Retrospective Analysis in a Danish Patient Population. Qvist T,
Pressler T, Thomsen VO, Skov M, Iversen M, Katzenstein TL. 2013, Transplantation Proceedings, Bd.
45, S. 342–345.
XI
9 ERKLÄRUNG NACH § 2 ABS. 2 NRN. 6 UND 7
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel "Cystische Fibrose des Erwachsenen: Sind mehrfache Sputumnachweise nichttuberkulöser Mykobakterien eine Indikation zur antimykobakteriellen Kombinationstherapie? Eine Fall-Kontroll-Studie." in der Klinik für Pneumologie unter Betreuung von Prof. Dr. Mathias Pletz (Wechsel an das Universitätsklinikum Jena) und Prof.
Dr. Tobias Welte ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen oder Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation wurden in folgenden Publikationsorganen veröffentlicht:
European Respiratory Journal
24th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) Barcelona, Spain 2014
Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. (DGIM) Wiesbaden 2014
Diedorf / Augsburg, den 04.06.2018
