Zusammenfassung:
In der vorliegenden Arbeit wird die Eignung des resorbierbaren Poly(L-Lactid) PLLA-L214 als Wirkstoffreservoir für Koronarstents aus toxikologischer Sicht bewertet. Das Abbauprodukt des Polymeren, bzw. dessen korrespondierende Base, das L-Lactat, ist ein allgegenwärtiges Zwischenprodukt des Kohlenhydratstoffwechsels. Stellt man die Normalkonzentration des Blutlactatwertes in seiner Schwankungsbreite von 100-250mg/l der Beschichtungsmasse von etwa 1 mg gegenüber, zeigt sich, dass systemische Effekte ausgeschlossen werden können. Entsprechend seiner physiologischen Rolle können allergische Reaktionen, mutagene oder kanzerogene Effekte des L-Lactats ebenfalls ausgeschlossen werden. Der langjährige Einsatz von PLLA-Implantaten ohne Hinweise auf die oben genannten Effekte zeigt, dass die für das L-Lactat getroffene Bewertung auch auf die polymere Form der Milchsäure angenommen werden kann.
Als zentrale Fragestellung der Eignung von PLLA-L214 als Wirkstoffreservoir wird dessen lokale Verträglichkeit in zwei Tiermodellen untersucht. I) Im dorsalen Muskelgewebe von Kaninchen zeigt sich nach 7 und 30d sich eine dem Vergleichsmaterial vergleichbare geringe Entzündung. II) Stentimplantationen in Schweinekoronarien über 4 bzw. 12 Wochen Versuchsdauer ergaben folgende Ergebnisse: Kontrollgruppe und PLLA-L214 bewirken eine vergleichbare Lumenverengung nach vier wie auch nach 12 Wochen Implantationszeit. In keiner Gruppe werden ortsständige Thrombosen festgestellt. Die Auskleidung der Gefäßlumina mit Endothel war in beiden Gruppen vergleichbar und bereits nach vier Wochen als vollständig zu bewerten. Bei beiden Gruppen wird nach einem Monat eine geringe, nicht unterscheidbare Entzündung festgestellt. Nach drei Monaten Implantationszeit zeigt sich bei PLLA-L214 bei insgesamt geringer, mit der Kontrollgruppe vergleichbarer inflammatorischer Reaktion eine verstärkte Präsenz von Riesenzellen sowie eine höhere Beteiligung der Media am Entzündungsgeschehen. Diese Unterschiede werden aus pathologischer Sicht als nicht relevant bewertet, zeigen keine Auswirkung auf die Neointimabildung und werden daher als unkritisch betrachtet werden. Im Untersuchungzeitraum bis zu drei Monaten lässt sich somit eine den Standardmaterialien vergleichbare lokale Verträglichkeit bestätigen. Bezüglich des Langzeitverhaltens des biodegradierbaren PLLA-L214 ist eine gesonderte Betrachtung erforderlich.
Die Degradation von hochmolekularen Polylactiden führt zunächst zu einem Molekulargewichtsabbau ohne Masseverlust. Erst bei Unterschreiten eines kritischen Molekulargewichtes wird ein Masseverlust beobachtet, der durch Freisetzung von Milchsäure bzw. kurzkettiger Oligomere der Milchsäure interpretiert werden kann. Als kritisch wird dieses Mw bezeichnet, da bei verstärkter Freisetzung der sauren Degradationsprodukte ein Ansteigen der lokalen Entzündungsreaktion zu beobachten ist und hieraus das Risiko einer (späten) verstärkten Neointimaproliferation resultiert. In der Literatur wird bei ähnlichen Polymeren über den vollständigen Polymerabbau hinaus keine relevante Lumenverengung beobachtet. Das Risiko einer relevanten Entzündung wird daher als gering eingestuft. Angesichts der Diskrepanzen bezüglich der verwendeten Polymervarianten, der Tiermodelle, sowie der in diesen Studien geringen Tierzahlen werden zur Absicherung der Langzeiteffekte weitere Studien empfohlen.
