Inhalt
Geleitwort 20 Zu den Verfassern 22 Zu den Gastautoren 23 Danksagungen 24 Einführung 25
1 Die klinische Prüfung 27 Charlotte Herrlinger
1.1 Definition „Klinische Prüfung" 27 1.2 Phasen der klinischen Prüfung 28 1.2.1 Phase 1 29 1.2.1.1 Definition und Studientypen 29 1.2.1.2 Voraussetzungen für eine First-in-Man-Studie 30 1.2.1.3 Durchführung von Phase-I-Studien 31 1.2.1.4 Charakteristika und Studien-Design
der einzelnen Studientypen 32 1.2.1.5 Methodik 37 1.2.2 Phasell 39 1.2.2.1 Definition und Studientypen 39 1.2.2.2 Charakteristika der einzelnen Studientypen 40 1.2.2.3 Methodik 41 1.2.3 Phase III 41 1.2.3.1 Definition 41 1.2.3.2 Charakteristika von Phase-III-Studien 42 1.2.3.3 Methodik 42 1.2.4 Phase IV 44 1.2.4.1 Definition 44 1.2.4.2 Charakteristika von Phase-IV-Studien 44 1.2.5 Adaptives Studien-Design 45 1.3 Abgrenzung der klinischen Prüfung zu
anderen wissenschaftlichen Untersuchungen 49 1.3.1 Anwendungsbeobachtung 49
Bibliografische Informationen
http://d-nb.info/1007745134 digitalisiert durch
1.3.1.1 Definition 49 1.3.1.2 Charakteristika von Anwendungsbeobachtungen 50 1.3.2 Post Marketing Surveillance 51 1.3.3 Therapieoptimierungsstudien 51 Literatur 52 Kerndokumente 52
2 Wichtige Bestimmungen und Regularien 54 Charlotte Herrlinger
2.1 Einführung 54 2.1.1 Guideline, Note for Guidance (Leitlinie, Empfehlung) 54 2.1.2 Direktive (EU-Richtlinie) 54 2.1.3 Nationales Arzneimittelgesetz 55 2.1.4 Regulation (EU-Verordnung) 55 2.2 Deklaration von Helsinki 56 2.2.1 Definition 56 2.2.2 Historische Entwicklung 56 2.2.3 Inhalt der Deklaration von Helsinki 57 2.3 ICH-GCP-Guideline 59 2.3.1 Definitionen 59 2.3.1.1 Definition GCP 59 2.3.1.2 Definition ICH-GCP 60 2.3.2 Inhalt von ICH-GCP 61 2.3.2.1 Ethische Gesichtspunkte 61 2.3.2.1.1 Allgemeine Grundsätze der Guten Klinischen Praxis 61 2.3.2.1.2 Ethikkommission 62 2.3.2.2 Verantwortlichkeiten 65 2.3.2.2.1 Verantwortlichkeiten des Sponsors 65 2.3.2.2.2 Verantwortlichkeiten des Prüfers 76 2.3.2.3 Dokumentation 83 2.4 EU-Direktive 84 2.5 Arzneimittelgesetz (AMG) 86 2.5.1 Zweck desAMG 88 2.5.2 Relevante Paragraphen des AMG
für klinische Prüfungen 87 2.6 GCP-Verordnung 102 2.6.1 Zweck der GCP-Verordnung 103 2.6.2 Inhalt der GCP-Verordnung 103
2.7 Bundesdatenschutzgesetz (BDSG ) 104 2.7.1 Historische Entwicklung 104 2.7.2 Inhalt des BDSG 104 2.8 Musterberufsordnung 106 2.8.1 Historische Entwicklung 106 2.8.2 Inhalt der Musterberufsordnung 106 2.9 Internationale Regularien der ICH 108 Literatur 111 Kerndokumente 112
3 Vorbereitung einer klinischen Prüfung 114 Charlotte Herrlinger
3.1 Studiendokumente 114 3.1.1 Standard Operating Procedures 114 3.1.1.1 Definition SOP 114 3.1.1.2 Bedeutung von SOP im Rahmen der klinischen Prüfung... 114 3.1.1.3 Allgemeiner Aufbau einer SOP 116 3.1.1.4 Erstellung einer SOP 117 3.1.1.4.1 Autoren einer SOP 118 3.1.1.4.2 Ablauf der Erstellung einer SOP 118 3.1.1.5 Inhalte einer SOP 119 3.1.1.5.1 Basis-SOP 119 3.1.1.5.2 SOP des Sponsors oder der CRO 119 3.1.1.5.3 SOP des Prüfers 119 3.1.2 Prüferinformation 123 3.1.2.1 Definition Prüferinformation 123 3.1.2.2 Zweck der Prüferinformation 124 3.1.2.3 Anforderungen an die Prüferinformation 124 3.1.2.4 Inhalt der Prüferinformation 124 3.1.3 Prüfplan 126 3.1.3.1 Definition Prüfplan 126 3.1.3.2 Zweck eines Prüfplans 126 3.1.3.3 Aufbau eines Prüfplans 126 3.1.3.4 Inhaltliche Aspekte eines Prüfplans 129 3.1.3.4.1 Klinische Prüfparameter 129 3.1.3.5 Erstellung des Prüfplans, Feasibility der Studie 137 3.1.3.6 Probleme des Prüfplans 137 3.1.3.7 Freigabe und Unterzeichnung des Prüfplans 139
3.1.3.8 Verteilung des Prüfplans 139 3.1.3.8.1 Sponsor 139 3.1.3.8.2 Auftragsforschungsinstitut (CRO) 139 3.1.3.8.3 Monitor 139 3.1.3.8.4 Prüfarzt 140 3.1.3.8.5 Weitere interne und externe Stellen 140 3.1.3.9 Amendment zum Prüfplan 140 3.1.4 Patienteninformation, Informed Consent-Formular 143 3.1.4.1 Schriftliche Patienteninformation 143 3.1.4.1.1 Inhalt der schriftlichen Patienteninformation 143 3.1.4.1.2 Aufbewahrung der schriftlichen Patienteninformation 144 3.1.4.2 Ablauf des Informed Consent 145 3.1.5 Prüfbogen (Case Record Form, Case Report Form) 146 3.1.5.1 Definition Prüfbogen 146 3.1.5.2 Inhalt des CRF 146 3.1.5.3 Anforderungen an das CRF 147 3.1.5.4 Äußere Form des CRF 147 3.1.5.4.1 Papier-CRF 147 3.1.5.4.2 e-CRF 148 3.1.5.5 Erstellung und Freigabe des CRF 148 3.1.6 Studienordner 148 3.1.6.1 Studienordner des Sponsors (Trial Master File) 149 3.1.6.1.1 Definition Trial Master File 149 3.1.6.1.2 Zweck des Trial Master File 149 3.1.6.1.3 Inhalt des Trial Master File 149 3.1.6.2 Studienordner des Prüfarztes (Investigator File) 153 3.1.6.1.1 Definition Investigator File 153 3.1.6.1.2 Zweck des Investigator File 153 3.1.6.2.3 Inhalt des Investigator File 153 3.2 Studienmedikation 157 3.2.1 Definition 157 3.2.2 SOP für die Studienmedikation 157 3.2.3 Herstellung der Studienmedikation 157 3.2.3.1 Regularien 157 3.2.3.2 Zeitliche Planung 158 3.2.4 Etikettierung 159 3.2.4.1 Allgemeine Anforderungen an die Etikettierung 159 3.2.4.2 Inhaltliche Anforderungen an die Etikettierung 159 3.2.4.2.1 Anforderungen bei nationalen Studien in Deutschland 159 3.2.4.2.2 Anforderungen bei internationalen Studien 160 3.2.4.3 Nachträgliche Verlängerung der Verwendbarkeit 161 3.2.4.4 Empfehlungen für die Praxis 161
3.2.5 Verpackung 162 3.2.6 Drug Accountability 162 3.2.7. Handhabung der Prüfmedikation 162 3.2.7.1 Anforderungen von Seiten des Prüfarztes 162 3.2.7.2 Anforderungen von Seiten des Monitors 163 3.2.7.3 Anforderungen von Seiten des Patienten 163 3.3 Randomisierung und Entblindung 164 3.3.1 Definition Randomisierung 164 3.3.2 Randomisierungsverfahren 165 3.3.2.1 Randomisierungsliste 165 3.3.2.2 Interactive Voice Response System (IVRS) 165 3.3.3 Verfahren zur Entblindung 166 3.3.3.1 Notfallcode, Notfallkuverts 166 3.3.3.2 Entblindung mittels IVRS 167 3.3.4 Vorgehen bei notwendiger Entblindung 167 3.4 Personen und Institutionen, die die Studie durchführen
und kontrollieren 168 3.4.1 Bestimmung des Monitors 168 3.4.2 Bestimmung einer CRO 168 3.4.3 Selektion der Prüfärzte 168 3.5 Regulatorische Voraussetzungen vor Beginn
einer klinischen Prüfung 169 3.5.1 Probandenversicherung 169 3.5.2 Beantragen einer EudraCT-Nummer 170 3.5.3 Genehmigung durch die Bundesoberbehörde
in Deutschland 171 3.5.3.1 Zuständigkeit der Bundesoberbehörden 171 3.5.3.2 Genehmigungsverfahren 171 3.5.3.2.1 Antrag an die Bundesoberbehörde 171 3.5.3.2.2 Eingangsbestätigung 175 3.5.3.2.3 Formale Vollständigkeit 175 3.5.3.2.4 Inhaltliche Prüfung 175 3.5.3.2.5 Versagen der Genehmigung 176 3.5.3.2.6 Genehmigung von nachträglichen
Änderungen (Amendments) 177 3.5.4 Genehmigung durch Behörden bei
internationalen Studien 178 3.5.5 Bewertung durch die Ethikkommission 179 3.5.5.1 Zuständigkeit der Ethikkommissionen 179 3.5.5.1.1 Ethikkommission der Landesärztekammern
vs. Ethikkommission der Universitäten 179 3.5.5.1.2 Federführende Ethikkommission
vs. beteiligte Ethikkommissionen 179
3.5.5.2 Antrag an die Ethikkommission 179 3.5.5.2.1 Formale Aspekte der Antragstellung 179 3.5.5.2.2 Inhaltliche Aspekte der Antragstellung 179 3.5.5.2.3 Eingangsbestätigung 183 3.5.5.2.4 Formale Vollständigkeit 183 3.5.5.2.5 Inhaltliche Prüfung 184 3.5.5.2.6 Bewertung von nachträglichen Änderungen
(Amendments) 185 3.5.5.2.7 Bewertung der Teilnahme von zusätzlichen Prüfstellen 186 3.5.6 Weitere Anzeigepflichten 186 3.5.6.1 Anzeigepflichten vor Beginn der klinischen Prüfung 186 3.5.6.1.1 Anzeigepflicht des Sponsors 186 3.5.6.1.2 Anzeigepflicht des Prüfarztes 187 3.5.6.2 Anzeigepflichten nach Beendigung einer
klinischen Prüfung 187 3.5.6.2.1 Nationale Studien 187 3.5.6.2.2 Internationale Studien 187 Literatur 188 Kerndokumente 189
4 Prüfärzte und Prüfzentren in Praxis und Klinik 190 Reinhild Eberhardt
Vorbemerkung 190 4.1 Zeitplanung bis Studienstart 190 4.2 Auswahl von Prüfern/Investigator Selection 191 4.2.1 Motivation von Prüfärzten und ärztliche Berufsordnung .. 192 4.2.2 Vergleich klinische Studien zu „Routineversorgung" 193 4.2.3 Kriterien für die Prüfarzt-/Prüfzentrumselektion
und „Machbarkeitsanalyse" 193 4.2.4 Vor-Check in der Prüfstelle: Kerndokument Prüfplan 195 4.2.5 Rekrutierungsbesuch
(Pre-study Visit/Site Selection Visit) 197 4.2.6 Eignung von Prüfer (Investigator) in Klinik oder Praxis.... 198 4.2.7 Aufgaben des Prüfarztes und Delegation 200 4.2.8 Zertifizierte GCP-Prüfarztkurse
als Qualifikationsnachweis 201 4.2.9 Leiter der klinischen Prüfung (LKP) gemäß AMG
und federführende EK 201 10
4.2.10 LKP und Studien gemäß Strahlenschutzverordnung 202 4.2.11 Prüfer/Hauptprüfer (Principal Investigator)/
Studienassistenz 203 4.2.12 „Professionelle" Prüfzentren 204 4.2.13 Einholen der Zentrumsunterlagen, Site Selection Visit 205 4.2.14 Fehler bei der Prüferselektion 205 4.2.15 Prüferhonorare und Verträge mit Prüfern
und ggf. Klinik 206 4.2.16 Zusammenarbeit mit Hausärzten/anderen
Abteilungen/Follow-up 208 4.2.17 Prüfertreffen 208 4.2.18 Organisation im Prüfzentrum: Von Studienanfrage
bis Initiation Visit 210 4.3. Rekrutierung von Studienteilnehmern 211 4.3.1 Motivation von Studienteilnehmern
und Kostenerstattung 211 4.3.2 Strategien zur Rekrutierung von Studienteilnehmern 212 4.3.3 Aufklärung/Einwilligung von Studienteilnehmern
(Erwachsene/Kinder, Nichteinwilligungsfähige,
Notfälle) 214 4.3.4 Herausforderung: Studien bei Kindern gemäß PIP 216 4.3.5 Besonderheiten von Studien in der Onkologie 217 4.3.6 Aufklärung und Obliegenheiten der Studienteilnehmer.... 218 4.4 Studienteam des Prüfers, Kommunikation
und Delegation 219 4.4.1 Prüfer (Investigator) und Monitor 219 4.4.2 Prüfarzt, Prüfarztwechsel und Studienteam 221 4.4.3 Site Management Organization (SMO) und „KKS" 222 4.3.4 Kommunikation und Motivation im Studienteam 222 4.5 Genehmigungen von Prüfarzt/Prüfstelle durch EK,
Anforderungen 223 4.5.1 Welche Unterlagen von Prüfer/Prüfzentrum
prüft die EK? 223 4.5.2 Nachträgliche Meldung/Genehmigung von
zusätzlichen Prüfzentren/Prüfarztwechsel 225 4.5.3 Meldung der Prüfzentren an die Aufsichtsbehörde
gemäß AMG und GCP-V 226 4.5.4 Anforderungen bei Investigator Initiated Trials -
Therapieoptimierungsstudien 227 Literatur 228 Kerndokumente 229
11
5 Studiendurchführung und Monitoring 231 Reinhild Eberhardt
Vorbemerkung 231 5.1 Übersicht der Monitor-Aufgaben 232 5.1.1 Clinical Monitoring "On-site" 233 5.1.2 Qualifikation von Monitoren/CRA und Basiswissen 234 5.2 Monitoring in der Prüfstelle 235 5.2.1 Studieneinführung (Study Initiation Visit) und
First Patient In (FPI) 236 5.2.1.1 Inhalte der Study Initiation Visit 236 5.2.1.2 Inhalte und Checklisten/Monitoring-Manual 236 5.2.2. Essentielle Dokumente:Trial Master File,
Investigator File und Prüfplan 238 5.2.3 Beginn der Patientenrekrutierung/Ausgabe
von Prüfmustern 240 5.2.4. „First Patient In" an der Prüfstelle 240 5.3 Regelmäßiges Monitoring während der Studie
und Monitoring-Reports 241 5.3.1 Monitoring-Frequenz 241 5.3.2 Organisation der Monitor-Besuche 243 5.3.3 Erster Monitor-Besuch nach „First Patient In" 244 5.3.4 Inhalte der regelmäßigen Monitor-Besuche
(Checkliste) 245 5.3.5 Methodik der Datenverifizierung (SDV)/
direkte Einsichtnahme in die Krankenakte 248 5.3.6 SDV bei elektronischer Krankenakte 250 5.3.7 Weitergabe von „pseudonymisierten" Studiendaten
im CRF 250 5.3.8 Überprüfung der Einwilligungserklärungen
(Informed Consent) 251 5.3.9 Datenkontrolle des CRF/Plausibilitätskontrolle 252 5.3.9.1 Safety-Parameter (UE) und Kontrolle der Laborwerte 255 5.3.9.2 UE/SUE und Begleiterkrankungen/Begleittherapie 255 5.3.9.3 Laborparameter und Kontrolle 257 5.3.10 Datenmängel im CRF 258 5.3.11 „Query-Prozess'VKorrekturen von Daten 260 5.3.12 Patienten-Compliance, Pill Counting,
Wirkstoffmessungen 261 5.3.13 Monitoring-Manual/„Mock CRF" 263 5.3.14 Nachbearbeitung der Monitoring-Besuche/
Monitoring-Report 263 12
5.3.15 Telefonische Monitor-Kontakte 264 5.3.16 Organisationshilfen für das Prüfzentrum 264 5.3.17 Fehler beim Monitoring 265 5.3.18 Teilnahme des Monitors bei Behördeninspektionen
und Audits 266 5.3.19 Training im Studienverlauf 267 5.3.20 Studienabschluss pro Prüfstelle (Close-out Visit) 268 5.4 „In-house-Arbeiten" des Monitors/CRA 270 5.4.1 Zweite CRF-Kontrolle/Safety-Check 271 5.4.2 „Nachträgliche Änderungen" der eingereichten Unter-
lagen im Studienverlauf - signifikant/nichtsignifikant 271 5.4.3 Studienstandübersichten/Status-Reports 272 5.4.4 Listing von Protokollverletzungen/„Valid Statement"
für Auswertungsbesprechung 273 5.4.5. Führen des Trial Master File 274 5.4.6. Meldeverpflichtungen im Studienverlauf/
am Studienende 274 5.4.7. Monitoring und Kommunikation zwischen
Prüfzentrum und Sponsor 275 5.5 Ordnungsgemäßer Gebrauch der Prüfpräparate/
Drug Accountability durch Monitor und Prüfzentrum 277 5.5.1. Ausgabe der IMP und Drug Accountability 278 5.5.2 Rekonstitution von Prüfmedikation an der Prüfstelle 279 5.5.3 Nachträgliche Verlängerung des Verfallsdatums
auf dem Etikett 279 5.5.4 Verschieben von Prüfmedikation zwischen Prüfzentren.... 280 5.5.5 Verblindung und Randomisierung
von Studienmedikation 280 5.6 Management von (multinationalen) Multizenterstudien
und Outsourcing 281 5.6.1 Steuerung der Studie 282 5.6.2 Schlüsselbereiche zum Erfolg einer Studie 283 5.6.3 Datenbanksysteme zur Projektverwaltung 284 5.6.4 Zusammenarbeit mit „internen" Abteilungen 285 5.6.5 Zusammenarbeit mit „Externen'VOutsourcing 285 5.6.6 Zusammenarbeit mit Biometrie/Data Management 285 5.6.6.1 Übergabe von CRF/CRF-Tracking 286 5.6.6.2 Zusammenarbeit von Monitor/Data Management
sowie Auswertungsbesprechung 286 5.6.7 Multinationale klinische Prüfungen und Voluntary
Harmonisation Procedure 287 5.6.8 Outsourcing an CRO und beim Sponsor verbleibende
Aufgaben 289 13
5.6.9 Abgrenzung „klinische Studien" zu
„Nichtinterventionellen Studien/
Anwendungsbeobachtungen" und Monitoring 289 5.6.9.1 Anwendungsbeobachtungen in Deutschland 290 5.6.9.2.1 Monitoring und GCP bei Anwendungsbeobachtungen 291 5.6.9.2.2 Therapieoptimierungsstudien in der Onkologie 291 5.7 Studienabschluss und Archivierung 292 5.7.1 Prüferhonorierung und Archivierung im Prüfzentrum 292 5.7.2 Biometrische Auswertung und Abschlussbericht 293 5.7.3 Meldeverpflichtungen des Sponsors am Studienende 294 5.7.4 Abschluss der Gesamtstudie 294 5.7.5 Archivierung des TMF beim Sponsor 295 5.7.6 Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle 296 5.8. Clinical Data Management 297 5.8.1 Inhalte des Clinical Data Management mit Audit Trail 297 5.8.2 Standard-Datenerfassung/Data Entry 299 5.8.3 Electronic Data Capture (EDC)/e-CRF 299 5.8.4 Monitoraktivitäten bei EDC-Systemen 300 Literatur 301
6 Problemmanagement bei Prüfstellen und Monitoren/CRA 303 Reinhild Eberhardt
Vorbemerkung 303 6.1 „Flaschenhals" Patientenrekrutierung 303 6.2 Prüfplan-Problempunkte und Checkliste 304 6.3 Schwierigkeiten in der Prüfstelle 305 6.4 Mangelnde Compliance von Studienteilnehmern 306 6.5 Fehlerhafte CRF/Drop-out 307 6.6 Fehlverhalten bei Prüfern/Betrug in klinischen Prüfungen 308 Literatur 310
14
7 Kostenaspekte - Budgetierung von Studien und Prüferhonorare 311 Reinhild Eberhardt
Vorbemerkung 311 7.1 Kosten im Rahmen klinischer Studien 311 7.1.1 Gesamtstudienkosten 311 7.1.2 Prüferhonorare, „Financial Disclosure" des Prüfers
und „Antikorruption" 312 7.1.3 Zusätzliche Kosten/Probandenhonorare 312 7.1.4 Budgetplanung und Kostentreiber 313 7.1.5 Budgetstrategie bei Auftragsvergabe des Sponsors
an die CRO/den Monitor (Outsourcing) 314 7.1.6 Kostenkontrolle im Studienverlauf bei Sponsor,
CRO und Prüfstelle 315 7.2 Kosten-Nutzen-Analysen/Pharmakoökonomie/
Wirtschaftlichkeitsbewertung 315 Literatur 316
8 Qualifikationen des Monitors und des Prüfers 317 Reinhild Eberhardt
Vorbemerkung 317 8.1 Monitor-Qualifikation 317 8.2 Monitor-Ausbildung 318 8.3 Weiterbildung von Monitor, Prüfarzt und Studienteam 319 Literatur 320
9 Arzneimittelsicherheit in der klinischen Prüfung 321 Charlotte Herrlinger
9.1 Definitionen 321 9.1.1 Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE) 321 9.1.2 Unerwartetes unerwünschtes Ereignis
(Unexpected Adverse Event, UAE) 321 9.1.3 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
(Serious Adverse Event, S AE) 322 15
9.1.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkung
(Adverse Drug Reaction, ADR) 322 9.1.5 Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden
Arzneimittelwirkung (Suspected Unexpected
Serious Adverse Reaction, SUSAR) 322 9.1.6 Nebenwirkung 323 9.1.6 Schwerwiegende Nebenwirkung 323 9.1.7 Unerwartete Nebenwirkung 323 9.2 Beurteilung von unerwünschten Ereignissen
bzw. Arzneimittelwirkungen 324 9.2.1 Beurteilung nach dem Schweregrad 324 9.2.2 Beurteilung nach dem Kausalitätszusammenhang 324 9.2.2.1 WHO Causality Assessment of
Suspected Adverse Reactions 324 9.2.2.2 Kriterien der EU zur Beurteilung der Kausalität 325 9.2.2.3 Kriterien nach Karch und Lasagna 326 9.2.2.4 Naranjo-Schema 326 9.3 Dokumentations- und Meldeverpflichtungen
in Deutschland 328 9.3.1 Verpflichtungen des Prüfarztes 328 9.3.1.1 Unerwünschte Ereignisse 328 9.3.1.2 Unerwünschte Ereignisse mit Relevanz
für die Bewertung der klinischen Prüfung 328 9.3.1.3 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 328 9.3.1.4 SUE (SAE) mit Todesfolge 330 9.3.2 Pharmakovigilanzmeldeverpflichtungen des Sponsors 330 9.3.2.1 Unerwünschte Ereignisse 331 9.3.2.2 Verdachtsfall einer unerwarteten
schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR),
die nicht lebensbedrohlich oder tödlich ist 331 9.3.2.2.1 Meldung von SUSAR aus Deutschland 331 9.3.2.2.2 Meldung von SUSAR aus Drittländern 332 9.3.2.3 Verdachtsfall einer unerwarteten
schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR),
die lebensbedrohlich oder tödlich ist 332 9.3.2.4 Sachverhalte mit Einfluss auf
die Nutzen-Risiko-Bewertung 333 9.3.2.5 Sachverhalte, die Maßnahmen erforderlich machen 334 9.3.2.6 Bericht über die Sicherheit 334 9.3.3 Meldeverpflichtung der zuständigen Bundesoberbehörde . 334 9.4 Dokumentations- und Meldeverpflichtungen
außerhalb Deutschlands 336 9.5 Mängel bei der Dokumentation von AE und SAE 337 16
Literatur 339 Kerndokumente 339
10 Qualitätssicherung in der klinischen Prüfung 341 Charlotte Herrlinger
10.1 Definitionen 341 10.1.1 Qualitätssicherung 341 10.1.2 Quality Control 341 10.1.3 Quality Assurance 342 10.2 Durchführung der Qualitätssicherung 342 10.2.1 Quality Control 342 10.2.1.1 Quality Control durch den Prüfarzt 342 10.2.1.1.1 Voraussetzungen 342 10.2.1.1.2 Durchführung der Quality Control 342 10.2.1.2 Quality Control durch den Monitor 343 10.2.1.2.1 Voraussetzungen 343 10.2.1.2.2Originaldatenverifizierung (Source Data Verification) 346 10.2.2 Quality Assurance 350 10.2.2.1 Audit 350 10.2.2.1.1 In-Prozess-Audit 351 10.2.2.1.2 Post-Prozess-Audit 351 10.2.2.1.3 System-Audit 351 10.2.2.1.4 Studien-Audit 352 10.2.2.1.5 Dokumenten-Audit 352 10.2.2.1.6 Abteilungs-Audit 352 10.2.2.1.7 In-house-Audit 352 10.2.2.1.8 On-site-Audit (Zentrumsaudit) 352 10.2.2.1.9 For-cause-Audit 353 10.2.2.2 Inspektion 353 10.2.2.2.1 Definition 353 10.2.2.2.2 Durchführung einer Inspektion 354 10.3 Weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen 354 Literatur 355 Kerndokumente 355
17
11 Grundlagen der statistischen Planung und
Auswertung klinischer Studien 356 Gastbeitrag von Andreas Völp
11.1 Wozu klinische Studien? 356 11.2 Grundprinzipien der Studienplanung 359 11.2.1 Definition des Studienziels und der Zielparameter 359 11.2.2 Aussagefähigkeit von Studiendaten -
Aspekte der Datenqualität 361 11.2.3 Grundlegende Studiendesigns 363 11.2.4 Prüfung auf Überlegenheit, Nichtunterlegenheit
oder Äquivalenz 365 11.2.5 Verblinden - wie und wozu? 367 11.2.6 Randomisierung 369 11.2.7 Analysepopulationen und Umgang
mit fehlenden Werten 371 11.2.8 Besonderheiten bei Multizenterstudien 372 11.3 Grundlagen der Biostatistik 373 11.3.1 Was leistet Statistik bei klinischen Prüfungen? 373 11.3.2 Grundbegriffe deskriptiver Statistik 374 11.3.3 Grundlagen der Hypothesenprüfung 375 11.3.4 Sicherheit statistischer Aussagen (a- und a-Fehler,
Teststärke, p- Wert, Signifikanz) 377 11.3.5 Konfidenzintervalle und teststatistische Verfahren 379 11.3.6 Probleme der Mehrfachtestung 380 11.3.7 Grundlagen der statistischen Fallzahlplanung 382 Literatur 385 Kerndokumente 385
12 Medizinprodukte: Gesetzliche Grundlagen und
Monitoring klinischer Prüfungen 387 Gastbeitrag von Michael Nagel
12.1 Vorbemerkung 387 12.2 Medizinprodukt oder Arzneimittel 388 12.2.1 Definition Medizinprodukt 388 12.2.2 Abgrenzung zu Arzneimitteln 390 12.2.3 Abgrenzung zu neuartigen Therapien 391 18
12.3 Gesetzliche Grundlagen 392 12.3.1 Europäisches Recht 393 12.3.2 Deutsche Regelungen: Medizinproduktegesetz 393 12.4 Normen und MEDDEV-Dokumente 396 12.5 Zulassung von Medizinprodukten 398 12.5.1 Benannte Stellen/Notified Bodies 398 12.5.2 Klassifizierung 399 12.5.3 CE-Zeichen 400 12.5.4 Konformitätsbewertungsverf ahren 400 12.6 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten 401 12.6.1 Relevante Anhänge in den EG-Richtlinien 401 12.6.2 Relevante Paragraphen im Medizinproduktegesetz 402 12.6.3 Relevante Verordnungen 403 12.6.4 Relevante Normen und Richtlinien 404 12.7 Praktische Aspekte und Regularien bei
der klinischen Prüfung mit Medizinprodukten 404 12.7.1 Phasen der klinischen Prüfung bei Medizinprodukten 404 12.7.2 Randomisierung/Verblindung 405 12.7.3 Voraussetzungen und Monitoring nach ICH-GCP
mit Medizinprodukten 406 12.7.4 Antragstellung bei der Ethikkommission
zur Erlangung einer zustimmenden Bewertung 408 12.7.5 Antragstellung bei den Behörden zur Erlangung
einer Genehmigung 410 12.7.6 Monitoring 411 12.7.7 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 412 Literatur 413 Kerndokumente 413
Abkürzungen 415 Glossar 419 Sachwortverzeichnis 433
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