Medikamentöse Therapie neuropathischer Schmerzen wo stehen wir heute

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S F U M E D

Medikamentöse Therapie

neuropathischer Schmerzen wo stehen wir heute

Ilias W.: Pain Physiology and Treatment HMJ 13:1-19 (2020) ilias@wpk.at

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Es bestehen keinerlei Interessenskonflikte

mit Pharmazeutischen und/oder sonstigen medizinischen

Firmen und Interessensgemeinschaften

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S F U M E D

Neuropathische Schmerzen?

• Neuropathischer Schmerz ist die Konsequenz einer Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Nervensystems

• Die Schmerzen können spontan (ohne peripheren Stimulus) oder evoziert (durch Berührung, Druck, Hitze, Kälte) auftreten

• Pathologische Veränderungen in Form von ektoper Aktivität betreffen periphere Nozizeptoren, Aß-myelinisierte Nervenfasern und das ZNS

• Ektope Aktivität entwickelt sich innerhalb der verletzten Axone benachbarter unverletzter Axone und zugehöriger Zellkörper

• Es werden vermehrt Spannungsgesteuerte Ionenkanäle, purinerge Rezeptoren (P2X3), Transiente Rezeptor Potential-Rezeptoren (TRPR) und auch auxiliäre

Kanal-Untereinheiten (𝛂₂𝛅, 𝜷, 𝜸) exprimiert

• Ebenso ändert sich das Verhältnis von Hochschwelligen Nozizeptor Neuronen zugunsten von WDR Neuronen die nun für die sekundäre Allodynie

verantwortlich sind

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20, 2019, S2–S12

Subtile Diagnostik

Tricyclika SNRI´s Gabapentinoide Topische Th.

Tramadol (Tapentadol) +

SSRI Antikonvulsiva NMDA-Antagonisten Interventionelle Therapie Neuromodulation

Opioide

Gezielte Pharmakotherapie ? 1

2 3 4 5

6

Therapieebenen Dauer jeweils 4-6

Wochen

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Von GABA zu Pregabalin und Gabapentin

NH₂ O

GABA

OH

NH₂ O

OH

GABAPENTIN

NH₂ O

OH

CH CH

PREGABALIN

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𝜶1

𝛂₂ 𝛅 S

S 𝜸

ß Arginin-

Motiv

NHGABAPENTIN₂ O OHNH₂ O OH CH₃

CH₃

PREGABALIN

Ѡ-Conotoxin

= Porenblocker Ѡ-Agatoxin

=Öffnungsmodifokator

𝛂β

𝛂2-AR GABA

µ-OR 5-HT3

CRPM2

collapsin response mediator protein 2 TAT-CBD3

Serotonin

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Neuropathischer Schmerz und Gabapentinoide

Arthritis mit sekundärer Hyperalgesie

(WDR Neurone) Wirksamkeit besser bei

mechanischer Allodynie (sekundär)

Weniger bei Hitze- Allodynie

(primär)

Keine Wirkung

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• Carbamazepin: (traditionellster Vertreter, Tigeminusneuralgie)

• Oxcarabazepin, Eslicarbazepin

• Lokalanästhetika i.v.

• Vorzugsweise Lidocain

• Mexiletin:

• Gilt als orales Lokalanästhetikum wenn Lidocaininfusionen wirksam sind kann ein guter Therapierfolg erwartet werden

• Tolperison:

• Wird auch als Muskelrelaxans eingesetzt

• Valproinsäure:

• Blockt präsynaptische Na⁺-Kanäle postsynaptische Ca⁺⁺-Kanäle

• Behindert GABA Wiederaufnahme und –Abbau in GBA-ergen Neuronen

• Wirkt NMDA-antagonistisch

• Phenytoin:

• i.v. bis 5 Tage Schmerzerleichterung bis 7 Tage keine einschießenden Schmerzen

• Auch topisch (Creme)

• Cave Kumulation mit Carbamazepin(en), Tolperison, Topiramat, Antidepressiva, Conazolen!

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Topische Analgetika

• Capsaicinpflaster:

• ABC-Pflaster 4,8 mg/Pflaster (=216cm²)

• Qtensa 179 mg/Pflaster (=280cm²)

• Natriumkanalblocker:

• Lidocainpflaster

• Lidocainsalben

• Phenytoinsalbe 10% und 5%

• Pharmaceuticals Basel Jun, 11(2):53;

2018 PMC6027409

Bild aus: Pharmaceuticals (Basel). 2018;11(2):53. Published 2018 May 28. doi:10.3390/ph11020053

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• Tricyclika:

• Amitryptilin, Imipramin, Clomipramin, Desipramin, Nortryptilin, Maprotilin

• Serotonin-Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer, aber auch Wirkung auf 𝛂- NMDA-, H1- und mACH Rezeptoren

• SNRI

• Duloxetin, Venlafaxin

• Serotonin und Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer

• SSRI

• Fluoxetin

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Orpehandrin? (Norgesic, Neodolpasse)

• Primär als Anti Parkinson Mittel entwickelt!

• mACh-Kanal Antagonist

• H1 Rezeptor Antagonist

• NMDA- Rezeptor Antagonist

• Noradrenalin Wiederaufnahmehammer

• Na

_v

1.7-, Na

_v

1.8-, Na

_v

1.9- Blocker

• HERG-Kaliumkanalblocker cave EKG Kontrolle !!!

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Opioid µ 𝛋 𝜹 5HT-3 𝛂2 NMDA NOP/ORL1

Morphin + ^- ^- ^- ^- ^- ^-

Fentanyl + ^- ^- ^- ^- ^- ^-

Hydromorphon + ^- ^- ^- ^- ^- ^-

Sufentanil + ^- ^- ^- ^- ^- ^-

Oxycodon + + ^- ^- ^- ^- ^-

Methadon + ^- ^- ^- ^- + ^-

Tramadol + ^- ^- + + ^- ^-

Tapentadol + ^- ^- + + ^- ^-

Buprenorphin + + ^- ^- ^- ^- +

Cebranopadol + + ⁺ ^- ^- ^- +

Levorphanol + + ⁺ ^- ^- + ^- β

Hauptwirkung an präsynaptischen G-Proteingekoppelten Ionenkanälen

𝛂

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Riluzol:

• Primär zur symptomatischen Therapie der ALS entwickelt:

• NMDA Rezeptor Antagonist

• Na

_v

1.7 – Antagonist

• TREK1- Kaliumkanalblocker (Transient weak inward rectifying K

⁺

Kanal= Twik) TREK= Twik related K

⁺

-Kanal)

• Reguliert P2X7R herab

• Tierexperimentelle Vorteile haben sich am Menschen nicht vollkommen nachvollziehen lassen

• Knochenschmerz, Rückenmarksverletzung!!

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aber Vorsicht bei Kombination mit Antidepressiva!!

• Amantadin: primär als Virostatikum entwickelt, jetzt M.Parkinson

• Bei Postmastektomieschmerzen, und Tumorschmerzen

• Memantin: primär als Alzheimertherapeutikum

• Phantomschmerz, Vorbeugung gegen Post-Surgery-Syndrom

• Nicht wirksam bei Diabetischer Neuropathie

• Dextrometorphan: entwickelt gegen Hustenreiz

• Auch bei diabetischer Neuropathie und chemotherapeutischer Neuropathie

• Ketamin, S-Ketamin:

• Die Wirksamkeit wird kontrovers diskutiert

• Die i.v. Testung bei Neuropathien wird empfohlen da bei Wirksamkeit auf Memantin oder Dextrometorphan umgestiegen werden kann

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S F U M E D

Nurmikko TJ et al. (2007) Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-

controlled clinical trial. Pain 133: 210–220

• Chronic neuropathic pain is treatable by local anesthetics, antidepressants, antiepileptic drugs and opioids, but

unresponsiveness and treatment resistance are common. According to a new study, better pain control might be achieved by adding Sativex

^®

(GW Pharmaceuticals, Salisbury, UK) to the existing stable analgesia regime. This drug, derived from extracts of selected strains of cannabis plants (Cannabis sativa), contains the active cannabinoids delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD), and can be administered as a sublingual and oropharyngeal spray.

• Resultate: 26 % der Verumgruppe und 15% der Placebogruppe

ergaben eine Schmerzreduktion von > 30% an!!

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Review and Meta-analysis, Anesthesia & Analgesia: (2017) 125(5) 1638-1652

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S F U M E D

Cannabinoide zentrale (A) versus periphere (B) neuropathische Schmerzen:

Meng, Howard MD*et al.Selective Cannabinoids for Chronic Neuropathic Pain: A Systematic Review and Meta- analysis, Anesthesia & Analgesia: (2017) 125(5) 1638-1652

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Hemmung der Freisetzung von Glutamat, Subst.P und CGRP

• Zentraler neuropathischer Schmerz:

• Park J., Chung ME.: Botulinumtoxin for central neuropathic poaoin Toxins(Basel) (2018) 1o. Pii: E224

• Postherpetische Neuropathie:

• Jain P, Jain M., Jain S.: Subcutaneous Injection of Botulinum toxin in Patients with Postherpetic Neuralgia. A preliminary Study J Assoc Physicians India (2018) 66:48-49

• Nicht odontogener Gesichtsschmerz:

• Kim SY et al.: Treatment of Nonodontogenic Orofacial Pain using Botulinum Toxin-A. A retrospective Case Series Study Maxillofac Plast Reconstr Surg (2018)40:21

• Narbenschmerz:

• Schuler A, Veenstra J,Ozog D: Battling neuropathic Scar Pain with Botulinum Toxin. J Drugs Dermatol (2019) 18:937-938

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Wissenschaftliche Leitung:

Univ. Prof. Dr. Wilfried ILIAS Msc.

Referenten:

Univ. Prof. Dr. Günther BERNATZKY Univ. Prof. Mag. Dr. Eckhard BEUBLER Dr. Elia BRAGAGNA Univ. Prof. Dr. Wolfgang GRANINGER Univ.Prof. Dr. Bernd KUBISTA Prov.Doz. Dr. Katja KUBISTA Univ. Prof. Dr. Ernst KUBISTA Univ. Prof. Dr. Otto LESCH Univ. Prof. Dr. Rudolf LIKAR Msc.

Univ. Prof. Dr. Heinz LUDWIG Prim. Univ. Prof. Dr. Johannes MERAN

Schmerz von Kopf bis Fuß

13-jährige Jubiläumsveranstaltung

13. Internationale Fortbildungsverastaltung

Venedig

14.-17. Oktober 2021

Mondial Medica Reisebüro GesmbH Frau Mag. (FH) Barbara Harrington Tel. +43 1 402 406 110

Fax+43 1 402 4061-20 harrington@mondial.at

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Perez-Reyes E: Molecular Physiology of Low-Voltage-Activated T-type Calcium Channels Physiol Rev 83: 117–161, 2003;

10.1152/physrev.00018.2002.

CaV1

CaV2

CaV3

CaV1.1 𝛂1S CaV1.2 𝛂1C CaV1.3 𝛂1D CaV1.4 𝛂1F

CaV2.1 𝛂1A CaV2.2 𝛂1B CaV2.3 𝛂1E

CaV3.1 𝛂1G CaV3.2 𝛂1H CaV3.3 𝛂1I

P/Q-Typ N-Typ R-Typ L-Typen

T-Typen

Hochschwellig

Niederschwellig

Ausgestattet mit A𝜹(1-4)-𝜷 (1-4)- und 𝜸(1-8)- Untereinheiten

Schmerzrelevant

Schmerzrelevant CaV3.2 𝛂1H

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Das Hinterhorn mit

zugehörigen Projektions und Interneuronen

• Unmyelinisierte peptiderge(orange)C- Faseren kommunizieren mit

Projektionsneuonen (rot) und Interneuronen (grün) im oberflächlichen Bereich der

Lamina II

• Unmyelinisierte nonpeptiderge C-Fasern kommunizieren mit interneuronen der tiefen Lamina II

• A𝛅Fasern kommunizieren mit Interneuronen in Lamina II und Projektionsneuronen in Lamina I

• Schliesslich kommunizieren A𝛅und A𝜷- Fasern mit tief gelegenen

Projektionsneuronen in Lamina V

• Absteigende serotoninerge Dentriten (lila) kommunizieren mit interneuronen (grün) und Projektionsneuronen (Rot) in Lamina I

bzw. II ^V

III-IV

II I

Projektions-Neuron

Inter-Neurone Absteigend serotoninerg

D

B

C A

C-Faser peptiderg

A-myelinisiert

A⍺& Aβniederschwellig C-Faser non-peptiderg

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Patel et al. BJ Pharmacol 175:2173-2184 (2018)

Univ. Prof. Dr. W. Ilias 22

Somatosensorischer Cortex

5HT-3

Insulärer Cortex

Nucleus Parabrachialis Periaquaeductales Grau

Medulla Rostro-Ventralis

Amygdala Thalamus

Axon

Axon Bidirektional Dendrit

Neurit unidirektional

ÖSG Villach 2021 Neuropath. Schmerz

VPLTH

VPLTH= Ventro-postero-lateraler Thalamus

GABA-Pentinoide Analgetisch

Angstlösend Ѡ-Agatoxin

Analgetisch Angstlösend

Amygdala Pseudounipolar

Ѡ-Conotoxin Analgetisch Angstlösend

𝛂2