Die immunologische Basis des Rheumatischen Formenkreises

Prof. Rolf Marschalek

Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main

Die immunologische Basis des Rheumatischen Formenkreises

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forum

pharmazieforum

Wissenschaftliche

2011

Vorträge und Seminare für Apotheker und Ärzte

29./30. Januar 2011

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Einladung

Im Rahmen der

„Frankfurter Winterschule“

lädt die Frankfurter Pharmazieschule e.V.

gemeinsam mit Herba Chemosan

am

29. + 30. Januar 2011 zum Pharmazieforum

ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein.

HOTEL PICHLMAYRGUT

PICHL BEI SCHLADMING

Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnen als Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming.

Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einer sehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blickt auf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Reno- vierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehen lassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebot auf höchstem Niveau bewegt.

Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambien- te. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seiner Gesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten.

Vortragsübersicht

Einführung in die Immunologie

Ursachen chronischer Inflammation

Der „Rheumatische Formenkreis“

Vortragsübersicht

Einführung in die Immunologie

Hämatopoiese Leukozyten

angeborenes und adaptives Immunsystem Immunologische Barrieren

Mechanismen des angeboren Immunsystems Mechanismen des adaptiven Immunsystem

Naives Repertoire unserer Lymphozyten MHC-Präsentation

Crosstalk der Zellen

Periphere lymphatische Organe Immunreaktionen

Megakaryocyte

Platelets

Hämatopoiese

2500/ml 4-5.000.000/ml 400/ml 4500/ml

150-400.000/ml

Normwerte

Leukozyten des Immunsystems und ihre Funktion

G

Granulozyten

NK

natürliche Killerzellen

naive B

naive B-Zellen

CD4 T

Helfer T-Zellen

CD8 T

Killer T-Zellen

M

Makrophagen

D

dendritische Zelle

peripheres Blut Mucosen

Gewebe

peripheres Blut peripheres Blut lymphatische

Gewebe

Thymus peripheres Blut

lymphatische Gewebe

Thymus peripheres Blut

lymphatische Gewebe

Gewebe verschiedene

Gewebe lymphatische

Gewebe

Zellen des angeborenen Immunsystems

Zellen des adaptiven Immunsystems

Bei allen höheren Lebewesen gibt es zwei Formen der Immunität:

Angeborene und adaptive Immunabwehr

* 800 verschiedene Defensine und Komplementsystem

• angeboren

• teilweise induzierbar

• unspezifisch

• kein Gedächtnis

• nur in Vertebraten

• induzierbar

• spezifisch

• Gedächtnis

• selbst <--> nicht-selbst

*

Angeborene Immunität

Freßzellen

Natürliche Killerzellen

„Bakterizide“ Proteine *

Adaptive, spezifische

Immunität

Spez. Immunzellen Antikörper

Zytokine, Lymphotoxine

Das angeborene Immunsystem gibt dem adaptiven Immun- system den zeitlichen Vorsprung, den es benötigt, um eine

spezifische Reaktionen einzuleiten

Zellen des Immunsystems und ihre Funktion

3 zentrale, mechanische Barrieren Immunologische Barrieren im Körper

Fettsäuren, pH-Wert Hautflora

Haarfollikel

Cilien Mucus

Magensäure

bakterielle Darmflora 2/3 der täglichen Immunreaktionen *

Phagozytose

• Makrophagen und neutrophile Granulozyten - jagen chemotaktisch Bakterien

- binden spezifisch an Mikroben und eliminieren diese durch Phagocytose

- senden Signale an Zellen des adaptiven Immunsystems (IL-12)

- schütten pro-inflammatorische Zytokine aus

Zell-vermittelte Abwehr

• Natürliche Killerzellen

- besitzen Sensoren zum Aufspüren von bakteriellen Komponenten (Toll-like Rezeptoren)

- nach ihrer Stimulierung werden cytotoxische

Eigenschaften ausgelöst (für pro- und eukaryonte Zellen)

Mechanismen der angeborenen Immunabwehr

G

NK

M

Zellen des Immunsystems und ihre Funktion

Mechanismen der adaptiven Immunabwehr

humorale Immunabwehr

• Hauptkomponente der humoralen Immunabwehr sind Antikörper

• binden spezifisch an Mikroben oder Gifte und eliminieren diese

• sie lösen weitere Reaktionen aus:

- stimulieren Phagozytose-Leistung von Makrophagen

- stimulieren die Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen - stimulieren das Komplement-System

Zell-vermittelte Immunabwehr

• Einige Mikroben und Viren sind in der Lage weiße Blutkörperchen zu infizieren und sich in Ihnen zu vermehren; dort sind sie für Anti- körpern nicht erreichbar.

• Deshalb gibt es die Zell-vermittelte Immunabwehr der T-Zellen

• sie führt dazu, dass die intrazellulären Mikroben oder Viren abgetötet werden, oder aber, dass die infizierte Zellen abgetötet werden.

naive

B CD4 T

CD8 T

Zellen des Immunsystems und ihre Funktion

D

B- und T-Zell-Reifung erzeugen das naive Repertoire 2.4 x 10

verschiedene B-Zellen (täglich, lebenslang)

1 x 10

verschiedene T-Zellen (juvenile Phase)

B Th2

Reifung und Funktion von Lymphozyten

Antigen

Reifung und Funktion von Lymphozyten

Der T-Zellrezeptor

• wird von reifenden T-Zellen im Thymus hergestellt

• Zellen mit TZR werden im Thymus positiv und negativ selektioniert

• TZRen sind diejenigen Oberflächenstrukturen, die mit ubiquitär exprimierten MHC-Komplexen

interagieren können:

- MHC Klasse I befindet sich auf allen Körperzellen - MHC Klasse II befindet sich auf APCs und B-Zellen

MHC Komplexe

MHC I MHC II

auf allen Körperzellen

3 verschiedene Klassen (A-C) ererbt: 3 + 3

Varianz/Mensch: 1 : 1,3 x 10⁷

nur auf APCs und B-Zellen 12 verschiedene Klassen

ererbt: 12 + 12

Varianz/Mensch: 1 : 2 x 10⁹

MHC Komplexe

Funktionen der MHC Präsentation

MHC I Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Bereiche von Bedeutung:

Virus- oder Bakterien-infizierte Körperzellen können so von T- Killerzellen erkannt und aktiv zerstört werden (Induktion der Apoptose, Granzyme B-Sekretion, Porin-Sekretion), wenn sie entsprechende Fremdantigene zeigen

Überalterte und dysfunktionale Zellen werden ebenso erkannt und aus dem System entfernt. Dadurch wird Alterungsprozessen vorgebeugt !!

MHC II Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Teilreaktionen von Bedeutung:

APC‘s werden so von T_H1-Helferzellen zur aktiven Zerstörung der phagozytierten Mikroben aufgefordert.

B-Zellen können so von T_H2-Helferzellen dazu aktiviert werden, Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen herzustellen.

T_H T_K

B NK M

Receptors

"naive"

BZR (IgM & IgD)

CD19 Receptors

"effector"

no BZR CD19 CD40

TZR (αβ, γδ) CD3

CD4

TZR (αβ, γδ) CD3, CD4

CD40L IL-2R

TZR (αβ, γδ) CD3

CD8

TZR (αβ, γδ) CD3, CD8

FasL IL-2R

Fcγ CD16 Toll-like R

Fcγ CD33 CD83

MHC class

MHC II MHC II

bind MHC II

bind MHC I

recognize MHC I negative Function antibody

production:

soluble IgA, IgG or

IgG

phagocytosis Fcγ

CD33 CD86

MHC I

MHC-Cross-Talk zwischen Immun- und Körperzellen

Körper Zellen

IgE

Periphere lymphatische Organe: Initiation von Immunreaktion

HEV

Lymphknoten Milz MALT

Filtration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora

FD

naive

B D

CD4 T

Keimzentrum Paracortex

unprozessierte Antigene

prozessierte Antigene

Antigen

FD

D CD4 T

Keimzentrum Paracortex

naive B

Ablauf einer Immunreaktion

wenige B wenige T 10⁶ Zellen

wenige B wenige T

Vortragsübersicht

Einführung in die Immunologie

Ursachen chronischer Inflammation

Der „Rheumatische Formenkreis“

Vortragsübersicht

Ursachen chronischer Inflammation

Cytokin-Crosstalk der Immunzellen

Antikörper-vermittelte Hypersensitivitäten Die Bedeutung der Fcγ-Rezeptoren

Veränderte IgG‘s ?

MHC‘s bei entzündlichen und autoimmunen Erkrankungen Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen

Stress und Alter Th17-Zellen

Cross-Talk zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem

D

G M

NK CD8 T

CD4 T ThP

CD4 T Th2 CD4 T

Th1

Viruses, Bacteria Fungi, Protozoa

IL12 INFϒ

IL12 IL12

INFϒ

TNFα

INFϒ INFϒ

INFϒ

IL4

pro-inflam- matorische Moleküle

IL2, IL12 INFϒ, TNFα, TNFß, GM-CSF

IL4, IL5, IL10, IL13, IL25, IL31 GM-CSF

IL1 IL6 TNFα

Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen

Über- trag-

Klasse I Klasse II Klasse III Klasse IV

IgG oder IgM gegen Gewebe

oder ECM

Zirkulierende Immunkomplexe

und Antigenen

Autoimmun- erkrankung Allergie

CD4 oder CD8 MHC-abhängig Zellen des angeboren Immunsystems

basophile Granulozyten

Blutserum

TH2

CD4

TH1

IgE, IL4

permanente Gewebezerstörung chronisch entzündliche

Erkrankungen CD4 CD8

TH2

IL12, IL23

TH?

Antikörper Cytokine

entzündungsbedingte

Autoimmunerkrankungen

Autoantigen

>> Immunkomplexe

Komplement-Reaktion Lokale oder systemische

Entzündungsreaktion

> Autoantikörper

Phagozytose

Komplement-Reaktion Zytolyse

Klasse II Klasse III

Welche Faktoren führen in eine Dysbalance unseres

Immunsystems ?

Fcγ-Rezeptoren Antikörper

MHC

Hormonstatus

Th17-Achse

D

Balance zwischen aktivierenden und inhibierenden FcγR

aussen innen

LPS Cytokine

TNFα

aFcγR iFcγR C5a

ITAM ITAM ITIM ITIM

SIGNAL

Makrophagen, Neutrophile:

Eosinophile, Basophile:

Makrophagen, DC‘s:

Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen: IL1, IL6, TNFα

Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC): Gewebedestruktion Phagozytose, Sauerstoff-Radikale

Degranulation

MHC II Antigenpräsentation

TGFß

Fcγ-Rezeptoren auf Zellen des angeboren Immunsystems

common γ-chain *

* common

M

G

aFcγ- und iFcγ Rezeptoren: entscheiden über Immunreaktion

Funktion der 8 Fcγ-Rezeptoren (Chrom 1q21)

IgG1*

IgG1

mg/ml

1 Woche

FcγIa,b,c Fcγn/ß2M

binden an IgG/Antigen Komplexe reguliert Serum-

spiegel aller IgG^† Maus

Mensch

Rezeptor**

Konzentration im Blutserum Halbwertszeit

Aufgabe

IgG2 IgG2a mg/ml

FcγIIa,c 1 Woche

IgG3*

IgG2b mg/ml

FcγIIb 1 Woche

IgG4 IgG3 mg/ml

FcγIIIa,b 1 Woche

Aktivierung Aktivierung Hemmung Aktivierung

Toleranz-Induktion gegen Auto-Antikörper

CD64 CD32A CD32B CD16 CD64

* IgG1 und IgG3 binden besser an FcγR

** werden ko-exprimiert

Evidenz für eine wichtige Funktion des FcγIIb Rezeptors

1. Patienten ohne FcγIIb Rezeptor entwickeln spontan Autoimmunerkrankungen

2. Der FcγIIb Rezeptor verhindert die Expansion von auto-reaktiven B-Zellen

3. Mangel an FcγIIb Rezeptor führt zu Hypersensitivität der Klasse II und III

bei der Entwicklung von chronischer Inflammation

und Autoimmunerkrankungen

Struktur von IgG Antikörpern

F c-An te il F ab -An te il

Fehlende Sialinsäure Fehlende Fucose Keine Zucker

keine Bindung an FcγRIIb schlechte Bindung an FcγRIIb keine Bindung an FcγR

Patienten mit Autoimmun- Erkrankungen haben weniger

SA an ihren Antikörpern

Autoimmunerkrankungen sind an bestimmte MHCs gekoppelt Erkrankung MHC-Allel Rel. Risiko Ratio ♀ / ♂

Rheumatoide Arhritis DR4

DRB1*0401,0404 4,2 %

>10,0 % 3 : 1 Sytemischer Lupus

erythrematodes DR2/DR3 5,8 % 10-20 : 1

Multiple Sklerose DR2 4,8 % 10 : 1

Spondylitis ankylosans B27 87,4 % 1 : 3

Akute anteriore Uveitis B27 10,1 % 1 : 2-3

Wie kann man sich die geschlechtsspezifische

Dominanz dieser Erkrankungen erklären ?

Geschlechtsunterschiede

Androgene verschieben das

Gleichgewicht in Richtung Th1, und damit in Richtung der cytotoxischen Effektorfunktionen

Estrogene verschieben das

Gleichgewicht in Richtung Th2, und

damit in Richtung der Antikörperbildung

Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen

cellular immunity

zytotoxischen Funktion humoral immunity Antikörperherstellung

CD4 T ThP

CD4 T Th2 CD4 T

Th1

Estrogene Androgene

Geschlechtsunterschiede

Die Hypothalamus-Hypophysen-

Nebennierenrinden (HPA)-Achse ist bei Männer und Frauen signifikant

verschieden.

Sex-Steroide wirken sich auf die Expression des Glucocorticoid-

rezeptors (GR) im Hypothalamus aus:

dieser ist für das negative Feedback der Glucocorticoide-Homöostase wichtig!

Deshalb erhöhen Estrogene die Menge an Cortisol, während Androgene diesen erniedrigen.

Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen

Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen

Geschlechtsunterschiede

Makrophagen vs. Androgene/Estrogene

Frauen & Estrogen:

Makrophagen produzieren mehr TNFα, IL1 und IL6; hemmt Th1-Zellen -> B-Zellen

produzieren vermehrt Immunglobuline (-> IL6 und Th17-Zellen)

Männer & Androgen:

Makrophagen stellen weniger TNFα, IL1 und IL6 her; hemmt Th2-Zellen

M IL-1, IL-6,

TNFα

B vermehrt bei Frauen

Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen

STRESS

Stress aktiviert generell das

Immunsystem und die nachgeschalteten Reaktionen, führt aber zu einer

Fehlreaktion beim Abschalten der Immunreaktionen

Damit erhöht Stress ebenfalls das Risiko für die Entwicklung von Autoimmun-

erkrankungen

Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen

ALTER

im Alter ändern sich Parameter:

• wird vermehrt IL6 hergestellt

• Dehydro-Epiandrosteron (DHEA) wird eingeschränkt hergestellt

• Quotient Cortisol/ACTH wird bei Frauen kleiner

• generell mehr Th2-Reaktionen

cellular immunity

zytotoxischen Funktion humoral immunity Antikörperherstellung

CD4 T ThP

CD4 T Th2 CD4 T

Th1

IL2, IL12 INFϒ, TNFα, TNFß, GM-CSF

IL4, IL5, IL10, IL13, IL25, IL31 GM-CSF intrazelluläre

Pathogene

extrazelluläre Pathogene IL10

Treg TGFß

Block entzündlicher Prozesse (DC, Makrophagen)

Block von

der Th1 und Th2-Zellen FOXP3

CD25 CTLA4

TGFß

IL12

INFϒ IL4

TGFß, IL6

CD4 T Th17

IL17A IL17F IL21,

IL22 massive

Gewebereaktion Inflammation

IL1, IL6 TNFα

Autoimmun- erkrankung

TGFß

Entstehung von TH17-Zellen: circulus vitiosus

M

IL6

Zellen des angeborenen

G

Entstehung von TH17-Zellen: circulus vitiosus

Versuch, vermehrt Tregs herzustellen

Th17-Zellen entstehen bei dem Versuch T

herzustellen

TGFß und IL6 oder IL21: Entstehung von Th17

IL6 kommt von DC, Monozyten, Makrophagen, Mastzellen, B-Zellen, Tumorzellen, Fibroblasten, Endothelzellen IL21 kommt von NK und Th17 > Th2 > Th1: „Hilfeschrei“ der T-Zellen, wenn sie alleine nicht zurande kommen

late signal = IL23: verstärkt IL17 Produktion in T-Zellen dies führt zur chronischer Entzündung (z.B. belegt für IBD)

CD4 T ThP

IL-10

Treg TGFß

FOXP3 CD25 CTLA4 TGFß

Th17

IL17 IL17F

IL21 IL22

TGFß TGFß IL6 oder IL21

Immun- reaktionen Th1 & Th2 Inflammation

Destruktion Autoimmunität

IL23

Th17Th17 Th17 Th17

Th2 Th1

Th2 Th1

IL17 und seine Wirkungen

M DC

IL17(A)

IL17F

TGFß, IL6

Th17 TNFα, IL6

KV, MCP1, MIP-2 MP‘s

Inflammation tissue destruction

Neutrophilen Maturation

TNFα IL6 GM-CSF

CXCL1 CCL20

IL23

STAT3

Multiple Sklerose Rheumatoide Arthritis

IBD (Morbus Crohn) Psoriasis, etc.

autoimmune disease

Vortragsübersicht

Einführung in die Immunologie

Ursachen chronischer Inflammation

Der „Rheumatische Formenkreis“

Vortragsübersicht

Der „Rheumatische Formenkreis“

Definition

Th17-Zellen und Autoimmunerkrankungen Patienten-spezifische Charakteristika

Endokrines System

Therapeutische Optionen

Definition Rheumatischer Formenkreis

Erkrankungen des Bewegungssystems in Krankheiten des Muskel- Skelett-Systems und des Bindegewebes. Das sind

• Erkrankungen des Bindegewebes

• Erkrankungen der Wirbelsäule und des Rückens

• Erkrankungen der Weichteilgewebe

• Erkrankungen der Knochen und Knorpel

Diese Oberbegriffe schließen einige hundert Diagnosen und damit eine Vielzahl von verschiedenen Erkrankungen ein, u.a.

• entzündlich-rheumatischen Erkrankungen,

die wir in die Gruppe der Autoimmunerkrankungen einordnen

Problem: es vergehen 6-18 Monate bis zur richtigen Erst-Diagnose !

Rheumatischer Formenkreis: Hauptgruppen

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen (autoimmunbedingt):

• Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis)

• Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)

• Psoriasis-Arthritis

• Reaktive Arthritis

• Juvenile idiopathische Arthritis

• Kollagenosen (Bindegewebserkrankungen) und Vaskulitiden (entzündliche Gefäßerkrankungen):

• Lupus erythematodes • Sklerodermie

• Sjögren-Syndrom

• Polymyositis und Dermatomyositis • Mischkollagenose

• Wegener-Granulomatose (Morbus Wegener)

• Vaskulitiden

degenerative (verschleißbedingte) rheumatische Erkrankungen

• Arthrosen

Stoffwechselstörungen, die mit rheumatischen Beschwerden einhergehen

• Gicht und andere Kristallablagerungskrankheiten

• Osteoporose

• Hämochromatose (Eisenstoffwechselstörung)

Rheumatische Erkrankungen der Weichteile (Schmerzen von Muskulatur und Sehnen)

• Polymyalgia rheumatica (entzündlicher Weichteilrheumatismus)

• Polymyositis (Entzündung des Muskelgewebes)

Rheumatoider Formenkreis (mit Gelenkbeteiligung)

• Rheumatoide Arthritis (RA)

• Juvenile idiopathische Arthritis (Morbus Still)

• Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew): Becken & Wirbelsäule

• Psoriasis-Arthritis (5-30% der Patienten mit Psoriasis)

• Reaktive Arthritis (REA): nach Infektion im Darm/Urogenitalsystem (HLA-B27 gekoppelt)

• Inflammatory bowel disease (IBD) Arthritis

(~10% der Patienten mit Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa)

• Sytemischer Lupus erythrematodes (SLE): Bindegewebe

• Multiple Sklerose: Myelinscheiden der Nervenzellen

Beispiele für häufige Autoimmunerkrankungen

Häufigkeit In Deutschland - 80 Mio Einwohnern

Krankeit

• RA

• Morbus Still

• Morbus Bechterew

• Psoriasis

• IBD

• REA

• SLE

• MS

Anzahl Erkrankter

800.000 in D 1.800 in D 125.000 in D 1.600.000 in D 5.000 in D 4.000 in D

40.000 in D 120.000 in D Inzidenz (peak)

1-2 (35-45J) 1 (< 16J) 1,8 (25-45J)

2-3

7 (15-30J; 60-80J) 0,05

2-7,6 (25-30J) 5-6 (35-60J)

Allen diesen Erkrankungen ist gemeinsam, daß sie Gewebe-destruktiv sind und

irreversibel verlaufen

? Ursachen und Assoziationen ?

Zentrale

Komponenten

HT HP NN ^CortisolGC

DHEA

CRH ACTH

Stress

Immunologie

Entzündung ^Th17

Th17

Ernährung Microbiota

Paradigmenwechsel: Th17-Zellen und Autoimmunerkrankungen

Psoriasis

Rheumatoide Arthritis Multiple Sklerose

IBD

Asthma

Bakterielle und Pilz-Infektionen

CD4 T Th17

Psoriasis

• Hautläsionen sind mit Th17-Zellen infiltiert

• Antikörper gegen p40 (IL12/IL23) zeigte therapeutische Wirkung in Phase II Trial

Rheumatoide Arthritis

• Menge an TNFα, IL1 und IL17 prädiktieren Gelenkdestruktion

• RANKL auf Th17-Zellen induziert die Bildung von Osteoklasten

• Chondrozyten reagieren auf IL17 mit der Bildung pro-inflammatorischer Cytokine (IL1, IL6 und TNFα), verschiedener Chemokine und verschiedener Proteasen

Multiple Sklerose

• In MS Läsionen finden sich hohe Konzentration von IL6 und IL17

• In Serum und Cerebrospinal-Flüssigkeit finden sich hohe Dosen an IL17

Serum > IL17

RA MS SLE

Asthma ^{or syn}

ovial fluid

Th17-Zellen sind für die Eliminierung bestimmter Pathogene notwendig

CD4 T

ThP CD4 T

Th17 IL17

Infektionen mit

Propionibacterium acnes Citrobacter rodentium Klebsiella pneumoniae

Bacteriodes spp.

Borrelia burgdorferi Borrelia spp.

Mycobacterium tuberculosis Pneumocystis carinii

Candida albicans

Pilz Antigene - Endomykosen Mikrobiota im Darm

Bacteroides fragilis

segment. Filament. Bakterium (SFB)

CD4 T

Th17 IL17

? IBD ?

(MC & CU)

? MS ?

Prolactin-Sekretion wird zentral durch INFγ gehemmt

IL1, IL6 und TNFα fördern dessen Sekretion

Prolactin blockiert die Funktion von

Corticosteroiden und führt vermehrt zu TH1 Reaktionen

Hyperprolactinämie kann zu RA und SLE führen.

PRL

Zentrale Komponenten

SLE Patienten fallen durch eine Korrelation zwischen Krankheits- verlauf und der Prolactin/Östradiol- Menge auf.

Typischerweise flackert SLE in 50%

aller Frauen während der Schwangerschaft auf.

SLE-Patienten sind z.T. auch durch Hyper-Östrogenismus gekenn-

zeichnet.

Deshalb könnte die Administration von DHEA eine interessante Behandlungs- möglichkeit sein, weil es Th2-

Reaktionen in Richtung Th1 shiften kann.

PRL

Zentrale Komponenten

Androgene Dysfunktion ist stets mit einer Abnahme von DHEA gekoppelt.

Das gilt auch für premenopausale Frauen.

Ein Abfall von DHEA scheint mit dem Beginn einer RA assoziiert zu sein.

PRL

Zentrale Komponenten

Wirkweise von Therapeutika

Prednisolon (20 mg/Tag) wirkt sehr gut bei RA-Patienten weil es den Spiegel an IL6-, IL1-, TNFα über 24h

absenken kann

PRL

Dexamethason (je 200 mg an 3

aufeinander folgenden Tagen) führt zu einem Shift in Richtung Th2-Zellen.

Corticosteroide führen zu einer

Herunterregulationvon CD3 und damit zu einer verminderten Reaktivität von T-Zellen.

Corticosteroide hemmen zwar das Immunsystem, zeigen aber keinen Benefit in Bezug auf Gewebe-

destruktion.

Therapie bei Autoimmunerkrankungen: Helminthen

Schweinepeitschenwurm Trichuris suis

adultes Tier Trichuris suis ova

1 cm

• Studie mit Einnahme von Trichuris suis ova an der Charité (Prof. Richard Lucius).

Ausgangspunkt: Bei Entwurmungskuren in Südamerika war nach erfolgreicher Behandlung ein starker Anstieg von allergischen Reaktionen beobachtet worden, woraus ein Ansatz für klinische Phase II-Studien entwickelt wurde.

Nebenwirkung: weicheren Stuhl oder leichte Durchfälle; verringerte Wirkungen von

IL-4

Dämpfung entzündlicher Prozesse in Gegenwart von TSO

CD4 T Th2

IL-10 TGFß IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-25, IL-31

+ +

IgE, IgG1, IgG4 Eosinophile

Basophile

TSO Therapie

Treg

Blockierung entzündlicher Reaktionen (DC,

Makrophagen) Block von CD4 Th1

FOXP3 CD25 CTLA4

+

alle 3-4 Wochen 2500 Eier per os

zur Erinnerung:

regulatorische T-Zellen:

Zytokine -> ANERGIE IL4, IL10, TGFß

Zusammenfassung

TSO

(Treg, IL10)

Take-home Message: Th17 cells are the novel targets !

IL6 IL23 TGFß

Th17

cells Th17

cells Immune cells

inflammation

Genetik

RA

SLE

IBD

MS

etc

Th17 Th17

Th17 Th17

M,G DC

Microbiota

HPA-Achse Hormone

Ustekinumab - Stelara®

Briakinumab**

(blockieren IL23R)

NSAR/GC

IL1,IL6, TNFα

IL12 IFNγ

TGFß Treg

@TNFα

adalimumab, certolizumab etanercept, golimumab

infliximab T-cell modulators

alefacept efalizumab Chemotherapie*

Prof. Rolf Marschalek

Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main

Danke fürs Zuhören…

…Fragen ??

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Wissenschaftliche

2011

Vorträge und Seminare für Apotheker und Ärzte

29./30. Januar 2011

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Im Rahmen der

„Frankfurter Winterschule“

lädt die Frankfurter Pharmazieschule e.V.

gemeinsam mit Herba Chemosan

am

29. + 30. Januar 2011 zum Pharmazieforum

ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein.

Eine Initiative der Hochschullehrer

HOTEL PICHLMAYRGUT

PICHL BEI SCHLADMING

Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnen als Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming.

Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einer sehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blickt auf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Reno- vierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehen lassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebot auf höchstem Niveau bewegt.

Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambien- te. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seiner Gesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten.

Anreise: Das Sport- und Seminarhotel Pichlmayrgut liegt in der

Trinchieri, Nat Rev Immunol 2003, 19;641

IL-12 IL-23

Erste klinische Studien belegen Wirksamkeit eines Antiköpers gegen p40 bei Psoriasis & Crohn-Patienten:

Ustekinumab

Effect of a single 5 mg/kg dose of anti-p40 mAb in psoriasis

Kauffman et al., J Invest Dermatol 123: 1037, 2004

Th1 Th17