Ginkgo und Johanniskraut Von Inhaltsstoffen und anderen Unwägbarkeiten

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Dr. Mario Wurglics pharmazieforum 2012

Ginkgo und Johanniskraut

Von Inhaltsstoffen und anderen Unwägbarkeiten

Dr. Mario Wurglics

Institut für Pharmazeutische Chemie J.W. Goethe Universität Frankfurt/Main

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Moderne Phytotherapie

Indikationsbezogener Wirksamkeitsnachweis

Rationale Phytotherapie

Nahrungs-

ergänzungsmittel Phytopharmaka Homöopathika

Traditionelle Phytotherapie Tradierte Anwendung

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Johanniskraut

• Johanniskraut gehört zu den best- untersuchten Arzneipflanzen

• Einzige pflanzliche Alternative zu

chemisch-synthetischen Antidepressiva

• Renaissance nach Umsatzeinbrüchen durch Aufnahme in Leitlinien

• 14 Monopräparate im Austria Codex

• Zusätzlich noch Kombipräparate und Tees

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Johanniskraut - Inhaltsstoffe

• Phloroglucinole - Hyperforin (2 – 5 %) - Adhyperforin

• Naphthodianthrone - Hypericin

(0,1 – 0,3 %) - Pseudohypericin

• Flavonoide - Quercetin

(2 – 4 %) - Hyperosid

- Rutin

•Biflavonoide – Amentoflavon - Biapigenin

• Proanthocyanidine - Procyanidin B2

• Phenylpropane - Chlorogensäure

- Kaffeesäure

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Pathophysiologie der Depression

Monoaminmangel-Hypothese

- Gestörte Reizweiterleitung durch verminderte

oder gesteigerte

Neurotransmitterfreisetzung - Rezeptormodulation

Neurotrophin-Hypothese

- Mangel an neurotrophen Faktoren wie z.B.

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - Veränderung der synaptischen Plastizität Endokrine Effekte

- Gesteigerte Aktivität des Hypothalamus- Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems

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Hyperforin

Wiederaufnahmehemmung verschiedener Neurotransmitter durch Aktivierung von TRPC6

5-HT, NA, Dopamin, GABA, L-Glutamat

Adaptive Veränderungen

Down-Regulation von β-Rezeptoren

Up-Regulation von 5-HT₂ und D₁-Rezeptoren

Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese

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Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese

Flavonoide

Direkte Beeinflussung der β - Rezeptorendichte

In vitro nachgewiesen für Hyperosid

Rezeptorscreening

Inhibitorische Eigenschaften an D₄-, M₃-, M₅- und α₂-Rezeptoren

Hemmung von MAO

Quercetin, Kämpferol und Luteolin hemmen die MAO schwach.

nicht bioverfügbar!

Wurglics et al. Clin. Pharmacokinet. 2006

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Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese

Hypericine

Rezeptorscreening

Inhibitorische Eigenschaften an β₁- und β₂- sowie D₃- und D₄-Rezeptoren

Adaptive Veränderungen

Down-Regulation von β-Rezeptoren

nicht ZNS-gängig!

Erfolgt erst nach 8 Wochen!

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Johanniskraut – Neurotrophin-Hypothese

Hyperforin

Aktivierung von TRPC6 vergleichbar mit BDNF

Schützt Neuronen vor Apoptose

Synaptogenese

Gesteigertes Dedritenwachstum

Leuner et al. FASEB Journal 2007

Aktivierung von CREB

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Johanniskraut – Endokrine Effekte

Hypericine

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- Achse (HPA)

Senkung des ACTH- und Cortisolspiegels im Tierversuch nach ca. 14 Tagen

Flavonoide

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- Achse

Senkung des ACTH- und Cortisolspiegels im Tierversuch nach ca. 14 Tagen

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Klinische Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten

Cochrane-Review

Untersuchungen zur Wirksamkeit von

Johanniskraut-Trockenextrakt-Präparaten

- 26 Studien gegen Placebo mit gesamt 3320 Patienten

- 14 Studien gegen Standard-Antidepressiva mit gesamt

2283 Patienten

Linde K, Mulrow CD, Berner M, Egger M. St John’sWort for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD000448.

DOI: 10.1002/14651858.CD000448.pub2.

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Major depression

Cochrane-Review - Wirksamkeit

Johanniskraut-Extrakte vs

Placebo

Major depression Mild to moderate depression

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Major

Cochrane-Review - Wirksamkeit

Johanniskraut-Extrakte vs

Standard-Antidepressiva

older antidepressants SSRIs

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Cochrane-Review – Weitere Ergebnisse

• Johanniskraut-Präparate waren besser verträglich als chemisch-synthetische Antidepressiva.

• Die in den Studien eingesetzten Johanniskraut-Präparate waren von hoher Qualität.

• Dosierungen in den Studien:

300 – 400 mg Extrakt: 2 Studien 500 – 600 mg Extrakt: 13 Studien > 900 mg Extrakt: 20 Studien

Klinische Wirksamkeit von Johanniskraut-

Extrakten

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Depression - Therapieoptionen

http://www.depression.versorgungsleitlinien.de/

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Johanniskraut - Monographie

Ph. Eur. 7 (2011)

Hyperici herbae extractum siccum quantificatum

Extraktionsmittel: Methanol od. Ethanol 50 – 80%

Gesamthypericine: 0,1 – 0,3%

Flavonoide: > 6%

Hyperforin: < 6%

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Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht

Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis

Hyperiforce 40,2-73,2 mg 3,9-5:1 Ethanol 60% 3 x 1 Johanniskraut „ABC“ 300 mg 4-7:1 Methanol 80% 1-2 x 1

Deprosan 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Dr. Böhm Johanniskraut 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Johanicum 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Johanniskraut Hexal 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1 Johanniskraut ratiopharm 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Kira / Jarsin 450 450 mg 3-6:1 Methanol 80% 1 x 1

Dr. Böhm Johanniskraut forte 600 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

Laif 600 600 mg 5-8:1 Ethanol 50% 1 x 1

Hypericum Steigerwald 900 mg 3-6:1 Ethanol 60% 1 x 1 Johanniskraut Steigerwald 900 mg 3-6:1 Ethanol 60% 1 x 1

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Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht

Hypericum Swiss Caps 180 mg 4-6:1 Ethanol 60% 1 x 1 Kneipp Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-PulverJohanniskraut-Pulver 3 x 1

Neurapas 60 mg* 4,6-6,5:1 Ethanol 38% 3 x 2

Remifemin plus Drag. 58 – 85 mg^# 3,5-6:1 Ethanol 60% 2 x 1

* Kombipräparat: +28 mg Baldrianwurzel-Extr. +32 mg Passionsblumenkraut-Extr.

# Kombipräparat: +2,5 bis 5 mg Cimicifuga-Wurzelstock-Extr.

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Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht

mg Hyperforin pro Arzneiform

0 3,75 7,50 11,25 15,00

Kneipp Johanniskraut Dragees

300 mg Johanniskraut-Pulver Jarsin / Kira

450 mg Extrakt Laif 600

600 mg Extrakt Hypericum Steigerwald 900 mg Extrakt

Tagesdosis

Hyperforingehalt verschiedener Produkte

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Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht

Hypericum Swiss Caps 180 mg 4-6:1 Ethanol 60% 1 x 1 Kneipp Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-PulverJohanniskraut-Pulver 3 x 1

Neurapas 60 mg* 4,6-6,5:1 Ethanol 38% 3 x 2

Remifemin plus Drag. 58 – 85 mg^# 3,5-6:1 Ethanol 60% 2 x 1

* Kombipräparat: +28 mg Baldrianwurzel-Extr. +32 mg Passionsblumenkraut-Extr.

# Kombipräparat: +2,5 bis 5 mg Cimicifuga-Wurzelstock-Extr.

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Wechselwirkungen

Aktivierung des Pregnan X Rezeptors

Hyperforin induziert die Synthese der mRNA

vom hepatischen und intestinalen CYP3A4 und vom intestinalen MDR1 => Beschleunigter Abbau über Aktivierung des CYP 450 Enzymsystems

Klinisch relevant: Immunsupressiva

Antikoagulanzien

HIV-Protease-Inhibitoren

Zytostatika (Irinotecan,Imatinib) Relevanz umstritten: Orale Kontrazeptiva

Digitoxin SSRIs

Johanniskraut – Wechselwirkungen

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Johanniskraut

take home message

Die Wirksamkeit des Extraktes ist nicht einen Inhaltsstoff zurückzuführen.

Hyperforin, Flavonoide und eventuell die Hypericine sind an der antidepressiven Wirkung des Extraktes beteiligt.

Johanniskrautextrakte besitzen bei leichten bis mittelschweren Depres- sionen eine vergleichbare Wirksamkeit wie chemisch-synthetische

Antidepressiva.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist der Einsatz von qualitativ hochwertigen Extrakten mit einem hohen Gehalt an wirksamkeits-

bestimmenden Inhaltsstoffen in ausreichender Dosierung.

Die Verträglichkeit und die Akzeptanz durch den Patienten sind unbe- stritten sehr gut.

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Lebendes Fossil Ginkgo biloba

Ginkgo biloba als „lebendes Fossil“:

Hervorragende Überlebenschancen auch im 21-ten Jahrhundert Ginkgospezialextrakte

ATC-Klassifikation (WHO) - Antidementiva Indikation nach Kommission E / European Scientific Cooperation of Phytotherapy (ESCOP)

• primäre degenerative Demenz, vaskuläre Demenz oder Mischformen aus beiden

• symptomatische Behandlung von arteriellen Durchblutungsstörungen

• Vertigo und Tinnitus

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Ginkgo biloba als Heilpflanze

Ginkgolide A, B, C

2,8 - 3,4 % Bilobalid

2,6 - 3,2 % Flavonoide 22 - 27 %

Zahlreiche Ginkgo biloba-Präparate außerhalb der Apotheke erhältlich.

Gut pharmakologisch u. pharmakokinetisch charakterisiert ist nur der Ginkgotrockenextrakt nach EAB 7!

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Gehirn – Funktion und Stoffwechsel

Das Gehirn als Großverbraucher von Glukose und Sauerstoff

•

1 Billion Nervenzellen

•

Jede Nervenzelle kommuniziert über ca. 10.000 Synapsen mit anderen Nervenzellen.

•

Schnelle Aktionspotentiale

(1 ms bei Nervenzelle vs. 10-20 ms im Muskel)

•

2% des Körpergewichts

•

70% des Glukoseverbrauchs

•

Enormer Bedarf zellulär verfügbarer Energie in Form von ATP kann nur über oxidativen Stoffwechsel bereitgestellt werden

Müller et al., Pharmazie in unserer Zeit 2009

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Mitochondrien – Kraftwerke der Zelle

Protein-

Oxidation Lipid-

Peroxidation DNA- Schäden

Gehirn – Funktion und Stoffwechsel

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Energiestoffwechsel, Hirnalterung und Demenz

Alter leichte/mittelgr./

schwere Demenz leichte kognitive

Beeinträchtigung Beginn

Altersbedingte verminderte enzyma- tische Inaktivierung von ROS

Gesteigerter oxidativer Stress Verminderte ATP-Produktion

Mitochondriale Funktion beeinträchtigt Neuritischer (und neuronaler) Verlust Reduktion von Acetylcholin

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Pathologische Hauptcharakteristika von

Alzheimer

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Mitochondriale Dysfunktion als gemeinsame

Endstrecke für Hirnalterung, Amyloid-Plaques und Tau-Tangles

Komplex

Membranfluidität, ROS

Müller et al., Pharmazie in unserer Zeit 2009

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leichte/mittelgr./

schwere Demenz leichte kognitive

Beeinträchtigung Beginn

Weiterer oxidativer Stress Amyloid-Plaques

Neurofibrilläre Tangles

Mitochondriale Funktion beeinträchtigt Beeinträchtigte ATP-Produktion

Energiestoffwechsel, Hirnalterung und Demenz

Altersbedingte verminderte enzyma- tische Inaktivierung von ROS

Gesteigerter oxidativer Stress Verminderte ATP-Produktion

Mitochondriale Funktion beeinträchtigt

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Ginkgo biloba – Pharmakologie

Fehske et al., Pharmacol Res 2009; Ramassamy et al., Curr Alzheimer Res 2007

[Abb.: Ude]

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Ginkgo biloba – Pharmakokinetik

§ ZNS-Bioverfügbarkeit der Metaboliten

§ Quercetin, Isorhamnetin und Kämpferol überschreiten die Blut-Hirn-Schranke

§ Mehrfach-Gabe führt zur Kumulation

Flavonoide im ZNS nach oraler Gabe von 600 mg/kg EGb761

^®

Isorhamnetin – Einmalgabe

Isorhamnetin – Mehrfachgabe (8 d)

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0 25,0 50,0 75,0 100,0 125,0 150,0

0 6 12 18 24

Bilobalid Ginkgolid A Ginkgolid B

Hirn K onzentra=on [ng/g]

Ude et al. Planta medica 2010

Terpenlaktone im ZNS nach oraler Gabe von 600 mg/kg EGb761

^®

Ginkgo biloba – Pharmakokinetik

(34)

Ginkgo biloba – Pharmakokinetik

ü

Sind die wirksamkeitsbestimmenden Gb Inhaltsstoffe im ZNS verfügbar?

ü

(35)

Ginkgo biloba – Klinische Wirksamkeit bei Demenz

versus

6 Studien aus ca. 1.100 identifiziert Einnahme von 240 mg/Tag

Beleg für einen Nutzen

§ Aktivitäten des täglichen Lebens

§ klinischer Gesamteindruck Hinweis für einen Nutzen

§ kognitive Fähigkeiten

§ psychopathologischer Zustand

§ Lebensqualität der Angehörigen

36 Studien identifiziert

Unterschiedliche Dosierungen Kein Beleg für einen Nutzen

The evidence that Ginkgo biloba has pre- dictable and clinically significant benefit for people with dementia or cognitive impair-ment is inconsistent and

unreliable.

(36)

Ginkgo biloba – Neben-/Wechselwirkungen

Nebenwirkungen

vs Placebo

Gut verträglich; auf Placeboniveau vs Antidementiva

Deutlich besser verträglich; bessere Einnahme-Compliance

Erhöhtes Blutungsrisiko?

Metanalyse zu Arzneibuchkonformen Ginkgo-Extrakten

- Verbessert die Blutviskosität und damit die Durchblutung

- Kein Einfluss auf die Thrombozytenfunktion und

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Ginkgo biloba – Marktübersicht

Produkt Extraktgehalt Extrakt Dosis

Cerebokan 80 80 mg EGb 761^® 2-3 x 1

Cerebokan 120 XL 120 mg EGb 761^® 1-2 x 1

Ceremin 40 40 mg (EGb 761^®) 2-3 x 1

Kaveri 40 (auch als Tropfen) 40 mg LI1370^® 3 x 1

Tebofortan 40 40 mg EGb 761^® 3 x 1-2

Tebofortan 120 (auch als Tr.) 120 mg EGb 761^® 1-2 x 1 Nahrungsergänzungsmittel

Nahrungsergänzungsmittel Nahrungsergänzungsmittel Nahrungsergänzungsmittel

wellness.co ginkgo biloba 100 mg* ? 1 x 1

Doppelherz Ginkgo 100 mg^# ? 1 x 1

Kneipp Ginkgo Ginseng plus 100 mg⁺ ? 1 x 1

*Vitamin B1, B6, B12, Niacin, Panthotensäure (jew. 100% des Tagesbedarfs)

#B-Vitamine, Cholin

+Ginseng-Extrakt, Vit. B1, B2, B6, B12,….

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Ginkgo biloba

take home message

Die pharmakologischen Effekte sind auf molekularer Ebene gut unter- sucht und stehen weiterhin im Fokus des wissenschaftlichen Interesses.

Gute Bioverfügbarkeit der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe am Wirkort ZNS.

Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen sind sehr heterogen, wobei die Wirksamkeit bei Demenzerkrankungen durch die Studien-Auswertung des IQWiGs und auch durch zahlreiche internationale Studiendaten für die Spezialextrakte klar gezeigt wurde.

Voraussetzung für den Therapieerfolg ist die Anwendung von qualitativ hochwertigen Präparaten in ausreichender Dosierung.

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Ginkgo & Johanniskraut – weitere Infos

Pharmazie in unserer Zeit 2009 PZ Prisma 2011

Demnächst in der ÖAZ: „Ginkgo biloba – Moderner, rationaler Einsatz einer Arzneipflanze mit langer Tradition“