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In der organischen Chemie und insbesondere durch die Etablierung der kombinatorischen Chemie innerhalb der letzten zehn Jahre besteht ein hoher Bedarf an neuen effizienten Synthesemethoden zur Erzeugung von Strukturvielfalt. In der vorliegenden Arbeit werden neue flexible Methoden zur modularen Synthese hochsubstituierter 6-Ring-Carbo- und Heterocyclen aus einfachen Bausteinen beschrieben. Die entwickelte Methodologie beruht auf atomökonomischen Synthesesequenzen aus einer neuen rutheniumkatalysierten In-En-Kreuzmetathese und Diels-Alder-Reaktionen nichtaktivierter 1,3-Diene. Dabei wurde das Synthesepotential der In-En-Kreuzmetathese stark erweitert und bisher nicht durchführbare Diels-Alder-Reaktionen entwickelt. Zahlreiche in guten Ausbeuten synthetisierte Derivate, die aus unterschiedlichen löslichen bzw. immobilisierten Alkinen und Alkenen sowie verschiedenen Dienophilen aufgebaut wurden, demonstrieren die Effizienz des Synthesekonzeptes in Lösung sowie auch an fester Phase. Im Verlauf dieser Arbeiten wurde eine neue Synthese für Tetrahydropyridine entwickelt. Durch Verknüpfung verschiedener Zuckerbausteine in der In-En-Metathese gefolgt von Diels-Alder-Transformation unter Verwendung unterschiedlicher Dienophile gelang der Aufbau flexibel funktionalisierter Pseudooligosaccharide.
Dem großen Bedarf an neuen Methoden für Festphasensynthesen folgend, wurde ein Linker entwickelt, bei dem die Immobilisierungs- und Abspaltungsschritte übergangsmetall-katalysiert verlaufen und zur Derivatisierung des Substrates genutzt werden können. Zahlreiche verschiedenartig funktionalisierte Produkte wurden in guten Gesamtausbeuten synthetisiert und belegen die Anwendbarkeit dieses neuen Linkerkonzeptes.
Durch eine Sequenz von In-En-Kreuzmetathese, Diels-Alder-Reaktion und reduktiver Aminierung gelang die kombinatorische Festphasensynthese substituierter Oktahydro-benzazepinone, die unter Verwendung eines geeigneten Linkers durch eine cyclisierende Abspaltung in sehr hoher Reinheit erhalten wurden.
In den letzten Jahren wurden zahlreiche neue auf Ruthenium basierende Metathese-katalysatoren entwickelt. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. h. c. W. A. Herrmann (TU München) wurden asymmetrische Metathesereaktionen durch Ruthenium-Alkyliden-Katalysatoren, die chirale N-heterocyclische Carbenliganden tragen, untersucht. Dabei wurde eine neue chirale Isomerisierungsreaktion eines Vinyldihydrofurans und eine asymmetrische rutheniumkatalysierte Ringschlußmetathese gefunden.
Für die Weiterentwicklung von Ruthenium-Metathesekatalysatoren wurden neue lösliche und immobilisierte Ligandenvorstufen synthetisiert und auf ihre Eignung zur Darstellung neuer Katalysatoren untersucht. So konnten in der oben genannten Kooperation bisher unbekannte lösliche und polymergebundene Rhodium-Benzimidazolcarbenkomplexe, die Aktivität in der Hydrosilylierung zeigen, durch in-situ-Synthese aus den entsprechenden Benzimidazolium-salzen hergestellt werden. Zur Synthese immobilisierter Ruthenium-Metathesekatalysatoren, die insbesondere für kombinatorische Anwendungen interessant sein können, wurde neben einem immobilisierten Benzimidazoliumsalz auch ein festphasengebundenes 3,4-Dihydroimidazoliumsalz synthetisiert und in einen aktiven Metathesekatalysator überführt.
Die vorliegende Arbeit wurde unter Leitung von Herrn Prof. Dr. S. Blechert in der Zeit von Januar 1997 bis Dezember 1999 am Institut für Organische Chemie der Technischen Universität Berlin angefertigt.
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Meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. S. Blechert, danke ich für die Möglichkeit zur Promotion in seinem Arbeitskreis und die Bereitstellung modernster Laboratorien mit einer hervorragenden analytischen Ausstattung sowie die ständige Verfügbarkeit finanzieller Mittel. Insbesondere bedanke ich mich aber für die Gewährung großer Freiheiten und das Vertrauen von Herrn Blechert in meine Arbeit.
Herrn Prof. Dr. D. Schumann danke ich für die Übernahme der zweiten Berichterstattung. Meinen Kollegen möchte ich danken für ihre Unterstützung und die gute Zusammenarbeit im Labor. Insbesondere danke ich Matthias Schuster, Michael Grenz, Roland Stragies und Thomas von Schrader. Frau Monika Ullrich danke ich für die Hilfe bei der Synthese einiger Verbindungen. Für das Korrekturlesen dieser Arbeit bedanke ich mich bei Thomas von Schrader, Christian Stapper und besonders bei Matthias Schuster und Roland Stragies sowie meiner Mutter Marion Schürer.
Bei meiner Laborkollegin Frau Barbara Becker bedanke ich mich das stets angenehme Klima und die Anfertigung der Elementaranalysen. Herrn Höhne danke ich für die Aufnahme von Massenspektren, Frau Klose für die IR-Spektren und Herrn Jakupovic für zahlreiche Diskussionen zu NMR-spektroskopischen Problemen.
Dem Fond der Chemischen Industrie danke ich für das Doktorandenstipendium. Für die weitere finanzielle Unterstützung dieser Arbeit möchte ich der Schering AG danken.
Ich danke meinen Kooperationspartnern im Arbeitskreis von Herrn Prof. Dr. h. c. W. A. Herrmann der TU München: Florian Kohl, Michael Mühlhofer sowie Karin Denk.
Mein besonderer Dank gilt meinen Eltern, Brüdern und meinen Freunden, ohne deren Unterstützung diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre.
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THEORETISCHER TEIL
11 Einleitung 2
1.1 Die Stellung der modernen organischen Chemie in der Wissenschaft 2 1.2 Entwicklung kombinatorischer Synthesemethoden 2 1.3 Herausforderungen an die Chemie – Erzeugung von Strukturvielfalt 4 1.4 Die Olefinmetathese in der Organischen Chemie 5 1.4.1 Katalysatoren und Mechanismus der Olefinmetathese 5
1.4.2 Metathesetypen 7
1.4.3 Metathesereaktionen unter Beteiligung von Dreifachbindungen 9
1.4.4 Metathesereaktionen an fester Phase 10
1.4.5 Diastereo- und enantioselektive Metathesen 11 1.4.6 Neue Generationen von Metathesekatalysatoren auf Rutheniumbasis 12
1.5 Aufgabenstellung 14
2 Entwicklung neuer Synthesemethodologie in Lösung 16
2.1 Die selektive In-En-Kreuzmetathese 16
2.1.1 Mechanismus 16
2.1.2 Flexibilität und Synthesepotential der In-En-Kreuzmetathese 17 2.1.3 Versuche zur Vereinheitlichung der Stereoisomere 18
2.2 Die 1,3-Dieneinheit als Synthesebaustein 20
2.3 Diels-Alder-Reaktionen mit elektonenarmen Alkenen als Dienophil 21 2.3.1 Milde lewissäurekatalysierte Diels-Alder-Transformationen 21
2.3.2 Optimierung der Reaktionsbedingungen 22
2.3.3 Anwendungsbreite derMeAlCl2-katalysierten Diels-Alder-Reaktion 23
2.3.4 Stereochemischer Verlauf der Reaktion und Konformationsanalyse 24
2.3.5 Zugang zu einzelnen Isomeren 26
2.4 Diels-Alder-Reaktionen mit elektronenarmen Alkinen 27 2.5 Modulare Synthese hochsubstituierter Tetrahydropyridine 29
2.5.1 Sequenzen aus In-En-Metathese und Aza-Diels-Alder-Reaktion unter Hochdruck
29
2.5.2 Synthese von substituierten Pipecolsäurederivaten 32
2.5.3 Bildung acyclischer Nebenprodukte 32
2.6 Fazit und Ausblick 33
2.7 Flexible Synthesen von Pseudooligosacchariden 34
2.7.1 Einleitung 34
2.7.2 Anwendung der In-En-Kreuzmetathese zur Kupplung von
Pyranosidderivaten und Transformation durch Diels-Alder-Reaktionen
34
2.7.3 Strukturelle Charakterisierung 37
2.7.4 Synthese Pyranosid-substituierter Tetrahydropyridine 38
2.7.5 Fazit und Ausblick 39
3 Entwicklung neuer Synthesemethodologie an fester Phase 40
3.1 Einleitung 40
3.2 In-En-Metathesen an fester Phase und Wahl geeigneter Linker 41 3.3 Ein Pd0-labiler spurloser Linker zur weiteren Substratfunktionalisierung
während seiner Spaltung
44
3.3.1 Das verwendete Polymer und das Linkerkonzept 44 3.3.2 Anwendungen und Kompatibilität des Linkerkonzeptes 45 3.3.3 Weitere Anwendungen des Pd0-labilen Linkers 46
3.4 Aufbau cyclischer Motive an fester Phase 48
3.4.1 Reaktionssequenzen von In-En-Metathese und Diels-Alder-Reaktionen an fester Phase
48
3.4.2 Anwendung der MeAlCl2-katalysierten Diels-Alder-Reaktion an fester
Phase
48
3.4.3 Festphasensynthese hochsubstituierter Aromaten 51 3.5 Kombinatorische Festphasensynthese substituierter
Octahydrobenzazepinone – Eine Anwendung der entwickelten Reaktionssequenzen
52
3.5.1 Das Synthesekonzept 52
3.5.2 Die Reaktionssequenz aus In-En-Metathese, Diels-Alder-Reaktion und reduktiver Aminierung
53
3.5.3 Untersuchungen zur geplanten cyclisierenden Abspaltung 54 3.5.4 Festphasensynthese der Octhydrobenzazepinone an HMBA-AM-Träger 55
3.6 Fazit 57
4 Asymmetrische Induktionen durch chirale
Ruthenium-Alkylidenkatalysatoren
59
4.1 Chirale Ruthenium-Alkylidenkatalysatoren 59
4.2 Untersuchungen zu asymmetrischen Ringschlußmetathesen 60
4.3 Eine asymmetrische Isomerisierung 63
4.4 Die erste rutheniumkatalysierte ARCM 65
4.5 Weitere Studien zu asymmetrischen Induktionen in der RCM 66
4.6 Fazit und Ausblick 67
5 Synthese und Immobilisierung neuer Katalysatoren mit
N-heterocyclischen Carbenliganden
68
5.1 Motivation 68
5.2 Synthese neuer löslicher Homogenkatalysatoren 69 5.2.1 Synthese von Benzimidazoliumchloriden und Deprotonierungsversuche 69 5.2.2 Neue Benzimidazolcarben-Komplexe durch in-situ Erzeugung der
Liganden
71
5.3 Immobilisierung von Homogenkatalysatoren 72
5.3.1 Konzept 72
5.3.2 Synthese eines immobilisierten Benzimdazoliumsalzes 72 5.3.3 Synthese und Aktivität eines immobilisierten Rh(I)-Katalysators 74 5.3.4 Synthese und Aktivität immobilisierter Ru-Alkylidenkatalysatoren 75
5.3.4.1 Konzept 75
5.3.4.2 Verwendung des immobilisierten Benzimidazoliumsalzes als Ligandenvorstufe
75
5.3.4.3 Synthese eines immobilisierten 4,5-Dihydroimidazoliumsalzes als Ligandenvortufe
77 5.3.4.4 Überführung in einen aktiven immobilisierten Metathesekatalysator 78
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EEIILL 811 Allgemeine Bemerkungen 82
2 Versuchsvorschriften und spektroskopische Daten 85
zu Kapitel 2.1 85 zu Kapitel 2.3 95 zu Kapitel 2.4 115 zu Kapitel 2.5 122 zu Kapitel 2.7 137 zu Kapitel 3.2 164 zu Kapitel 3.3 174 zu Kapitel 3.4 190 zu Kapitel 3.5 207 zu Kapitel 4 221 zu Kapitel 5.2 223 zu Kapitel 5.3 227
III
ANHANG
235 1 Abkürzungsverzeichnis 236 2 Literaturverzeichnis 238I
1 Einleitung
1.1 Die Stellung der modernen organischen Chemie in der Wissenschaft
Die Bedeutung der organischen Chemie in der Entwicklung biologisch aktiver und pharmazeutischer Substanzen ist neben ihrem Einfluß auf viele weitere wissenschaftliche Gebiete, wie die Entwicklung von neuen Materialien, Nahrungsmitteln, Kosmetika, Kunststoffen, Düngemitteln, Farbstoffen usw. und den damit verbundenen Auswirkungen auf unser tägliches Leben heute größer als je zuvor.1
Diese Bedeutung der organischen Chemie erklärt sich aus ihrer einzigartigen Kapazität, neue molekulare Einheiten zu kreieren und diese in effizienter Weise synthetisieren zu können. Sie ist somit ein wichtiges Werkzeug, um biologische Phänomene auf der molekularen Ebene zu verstehen und daraus Zusammenhänge zwischen molekularer Struktur und Eigenschaften abzuleiten. Mit diesem Wissen ist es heute möglich, neue Strukturen zu finden, die bestimmte biologische Wirkungen und gewünschte pharmazeutische Eigenschaften aufweisen.
1.2 Entwicklung kombinatorischer Synthesemethoden
Bis etwa 1940 wurden therapeutisch nützliche Verbindungen hauptsächlich aus pflanzlichen, tierischen oder Fermentationsquellen identifiziert und gewonnen. Durch die Erfolge der organischen und medizinischen Chemie vollzog sich innerhalb der letzten 40 - 50 Jahre ein fundamentaler Wandel hin zu großen Durchbrüchen in der Entwicklung humaner Therapeutika. Trotz ihrer immensen Bedeutung blieb die Herangehensweise zur Entwicklung pharmakologisch aktiver Substanzen dann aber über lange Zeit recht statisch. Typischerweise wurden durch individuelle Synthesen Derivate von schwach aktiven Verbindungen hergestellt in der Absicht, deren Aktivität, Bioverfügbarkeit und Selektivität zu erhöhen und gleichzeitig die Toxizität zu reduzieren - ein äußerst zeit- und kostenaufwendiger Prozeß.
Dramatische technologische Entwicklungen in nahezu allen Bereichen der pharmazeutischen Forschung leiteten vor etwa zehn Jahren einen erneuten Wandel in der Entwicklung von Humanpharmaka ein. Die Verfügbarkeit von High-Throughput- und ultra-High-Troughput-Screening-Verfahren (HTS, UHTS)2 zum massiven parallelen Testen potentieller Wirksubstanzen zog einen enormen Bedarf an neuen synthetischen Verbindungen nach sich und führte zur Etablierung einer neuen Richtung in der Chemie, die wir heute als kombinatorische Chemie bezeichnen (Schema 1).3 Durch automatisierte Synthesen und
Aktivitätstests von Substanzbibliotheken können die Identifizierung und die Optimierung einer Lead-Struktur verglichen mit dem klassischen Ansatz enorm beschleunigt werden.3h-m,4
konventionelle Synthese kombinatorische Synthese
A + B A B A1 A2 A10 B1 B2 B10 ... A1 B1 A1 B2 A1 B10 A2 B1 A2 B2 A2 B10 A10 B1 A10 B2 A10 B10 ... ... + 2 Edukte 1 Produkt
20 Edukte 100 Produkte (Bibliothek)
Schema 1. Konventionelle und kombinatorische Synthese.
Durch die Informationsexplosion auf dem Gebiet der Genomic und der Proteomic und dem damit verbundenen drastischen Anstieg an Targetproteinen werden die pharmazeutische und biotechnologische Industrie in Zukunft zu den aktivsten Industriezweigen gehören, vergleichbar etwa dem Stellenwert der Telekommunikations- und Informationsindustrie.5 Dabei steht auch die organische Chemie vor großen Herausforderungen.
Kombinatorische Substanzbibliotheken können sowohl in Lösung als auch an fester Phase entweder als Einzelverbindungen oder als definierte Substanzmischungen synthetisiert werden. Für alle Methoden gibt es Vor- und Nachteile.
Bei der Synthese an fester Phase wird ein geeignetes Edukt an einem unlöslichen Polymer durch eine kovalente Bindung immobilisiert. So ermöglicht die Synthese an fester Phase den Einsatz von großen Überschüssen an Reagenzien, um möglichst vollständige Umsetzungen zu erreichen, denn die Reinigung der Produkte erfolgt durch einfaches Filtrieren und Waschen des Polymers. Reaktionen an fester Phase sind leicht und vollständig automatisierbar. Nachteilig sind die zusätzlichen Reaktionsschritte zur Anknüpfung an das Polymer und Abspaltung von demselben nach vollendeter Synthese. Oft ist ein hoher Arbeitsaufwand notwendig, um eine Reaktionssequenz an die feste Phase zu adaptieren. Dies liegt auch in den erheblichen Einschränkungen bei den analytischen Methoden zur Verfolgung von Reaktionen an fester Phase begründet.
Die kombinatorische Parallelsynthese in einem räumlich getrennten Format erlaubt die einfache Zuordnung jeder Einzelverbindung anhand ihrer räumlichen Position. Durch die Synthese definierter Substanzmischungen läßt sich die Anzahl an Verbindungen in einer kombinatorischen Bibliothek bei vergleichsweise geringem Syntheseaufwand erheblich steigern. Dabei werden entweder Reagenzienmischungen6 eingesetzt oder die “Resin Split
and Mix“ Methode,7 bei der - aufgrund der physikalischen Natur des Teilens und Mischens der Resin-Beads vor einem Reaktionsschritt - an jedem Bead nur eine Verbindung der Bibliothek synthetisiert wird. Bei der Synthese von Substanzmischungen erfolgt die Identifizierung einer aktiven Verbindung aus den Assaydaten entweder durch iterrrative Dekonvolution,7a Positions-Scanning8 bzw. die Synthese orthogonaler Bibliotheken9 oder Tagging.10
Während zu Beginn der Entwicklung kombinatorischer Methoden der Schwerpunkt auf Synthesen an fester Phase lag, wuchs durch die Entwicklung polymergebundener Reagenzien, mit denen Reaktionen aktiviert oder katalysiert bzw. überschüssige Reagenzien oder Nebenprodukte entfernt werden können, die Bedeutung der Synthese von Substanzbibliotheken in Lösung in letzter Zeit erheblich.4a
1.3 Herausforderungen an die Chemie – Erzeugung von Strukturvielfalt
Der schnelle kombinatorische Aufbau von Substanzbibliotheken zur Identifizierung von Verbindungen mit ganz bestimmten biologischen und pharmakologischen Eigenschaften erfordert effiziente, kostengünstige und ökologische Synthesemethoden zur Erzeugung von Strukturvielfalt, z. B. durch modularen Aufbau aus einzelnen leicht erhältlichen Bausteinen. Solche chemischen Methoden müssen unabhängig von der schon aufgebauten Struktur und von dem zu verknüpfenden Baustein zuverlässig funktionieren, was oft eine schwierige Aufgabe ist. Insbesondere besteht ein hoher Bedarf an neuen synthetischen Methoden an fester Phase sowie der Entwicklung neuer, selektiv spaltbarer Linker.11 Obwohl bereits eine Vielzahl von Reaktionen an fester Phase zur Verfügung stehen, schränken der polymere Träger und der Linker die Zahl der durchführbaren Reaktionen ein.12
Die prinzipiellen Möglichkeiten zur Erzeugung von Strukturvielfalt und damit die Strategien in der kombinatorischen Synthese sind in Schema 2 dargestellt.
Der Aufbau oligomerer Verbindungen aus Monomeren, wie die Peptidsynthese aus Aminosäurebausteinen oder die Synthese von Peptoiden aus Glycinderivaten ist in Weg A dargestellt. Für den kombinatorischen Aufbau nicht oligomerer organischer Moleküle kommen neben A auch die Strategien B und C in Betracht. Zum einen kann man von Templaten ausgehen, die bereits mehrere unterschiedliche funktionelle Gruppen tragen (B). Alternativ dazu können Aufbaureaktionen verwendet werden, die zu einer neuen Funktionalität im Produkt führen, an der ein Folgeschritt ablaufen kann (C). Große
Anstrengungen werden unternommen, solche neuen effizienten Methoden zum schnellen modularen Aufbau von Zielstrukturen zu entwickeln.
1. 2.
A)
B)
C)
Schema 2. Strategien der kombinatorischen Synthese.
Gegenstand intensiver Forschung sind dabei übergangsmetallkatalysierte C-C-Verknüpfungsreaktionen und insbesondere Kreuzkupplungsreaktionen. Eine der wichtigsten Reaktionen dieser Art, die zunehmend an Popularität gewinnt, ist die Olefinmetathese. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Strategie C entsprechende flexible modulare Synthesemethoden entwickelt. Dabei diente eine neue Olefinmetathesereaktion zur Kreuzkupplung zweier Komponenten als Schlüsselschritt.
1.4 Die Olefinmetathese in der Organischen Chemie
1.4.1 Katalysatoren und Mechanismus der Olefinmetathese
Die Olefinmetathese ist eine C-C-Verknüpfungsreaktion, in der formal die Alkylidenreste zweier Olefine ausgetauscht werden.13 Die Reaktion verläuft über eine [2+2]-Cycloadditions-reversionssequenz zwischen einer C-C-Doppelbindung und einem Matallcarbenkomplex (Schema 3).14 Durch die Reversibilität der Einzelschritte führt die Olefinmetathese zu einer Gleichgewichtseinstellung zwischen Edukten und Produkten und verläuft daher thermodynamisch kontrolliert. Mit Ausnahme von intramolekularen Reaktionen verläuft die Reaktion nicht stereoselektiv, es werden E/Z-Gemische gebildet.
Obwohl die Olefinmetathese bereits seit vielen Jahren in technischen Verfahren15 und der Polymerchemie16 eine wichtige Rolle spielt, waren Anwendungen in der organischen
Synthese durch die geringe Toleranz der zu diesem Zeitpunkt eingesetzten Katalysatoren gegenüber funktionellen Gruppen sowie die schlechte Kontrollierbarkeit ihrer Reaktivität nicht praktikabel. R1 R1 R2 R1 [M] R1 R1 R2 [M] R2 [M] R1 R2 R1 [M] R1 R2 R2 R2 R2 − − + +
Schema 3. Mechanismus der Olefinmetathese.
Mit der Entwicklung neuer, definierter homogener Katalysatoren und insbesondere der kommerziellen Verfügbarkeit der von Grubbs et al. entwickelten Rutheniumkatalysatoren17 1 und Ru (Fluka Reagenz des Jahres 1998) sowie Schrocks Molybdänkomplexen18 2 und Mo (Abbildung 1), begann sich die Olefinmetathese in der organischen Synthese als milde C-C-Verknüpfungsreaktion zu etablieren. Beide Katalysatortypen unterscheiden sich bezüglich ihrer Reaktivität und Stabilität gegenüber Wasser und Luft sowie Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen. Mo zeigt eine deutlich höhere Reaktivität im Vergleich zu Ru und wurde daher oft für sterisch gehinderte Substrate eingesetzt.19 Mo ist jedoch extrem instabil in Gegenwart von Luft und Feuchtigkeit und toleriert weitaus weniger Funktionalitäten als Ru (z. B. keine Alkohole und Ketone).
Ru PCy3 PCy3 Cl Cl R N Mo R2MeCO R2MeCO Me Ph Me iPr iPr Ru: R = Ph 1: R = CHCPh2 Mo: R = CF3 2: R = Me
Ru hingegen ist in Gegenwart sehr vieler funktioneller Gruppen einsetzbar und besitzt eine
große Stabilität gegenüber Luft und Wasser und ist daher einfacher zu handhaben. Dies ist der Grund für seine schnelle Verbreitung und für den großen Erfolg der Olefinmetathese in der organischen Chemie.13
Im Gegensatz zu den notwendigen Edukten in vielen anderen C-C-Verknüpfungsreaktionen verhalten sich die nichtaktivierten ungesättigten C-C-Bindungen, die in der Olefinmetathese zur Reaktion kommen, unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen inert. Sie können somit als latente Reaktanden dienen, die an einer ganz bestimmten Stelle einer Synthese katalytisch aktiviert werden, ohne daß Schutzgruppenmanipulationen notwendig sind. Die Olefinmetathese erfordert keine weiteren Reagenzien als eine katalyische Menge eines Metallcarbenkatalysators und es entstehen keine weiteren Nebenprodukte als meist ein flüchtiges Olefin. Dies stellt einen großen Vorteil gegenüber vielen anderen Methoden zur C-C-Verknüpfung dar. Die Olefinmetathese hat daher große Aufmerksamkeit sowohl bei akademischen wie auch industriellen Wissenschaftlern erregt.
1.4.2 Metathesetypen
Die Olefinmetathese kann eingeteilt werden in die ringschließende Metathese (ring closing
metathesis, RCM), die Ringöffnungsmetathese (ring opening metathesis, ROM) bzw. die
Ringöffnungsmetathesepolymerisation (ring opening metathesis polymerization, ROMP) sowie die Kreuzmetathese (cross metathesis, CM) (Schema 4).
+ R1 R2 R2 R1 + + X R X R X R X X R1 n R R R1 [M] [M] RCM ROMP ROM [M] CM
Schema 4. Olefinmetathese: RCM, ROMP, ROM und CM.
Das Synthesepotential der Ringschlußmetathese ist heute gut bekannt. Es existiert inzwischen eine große Vielzahl und Vielfalt an Anwendungen der RCM zur Konstruktion kleiner, mittlerer und großer Ringe, die in den angegebenen Reviewartikeln zusammengefaßt sind.13
Gespannte Cycloolefine können durch ringöffnende Olefinmetathese je nach Reaktionsbedingungen polymerisiert (ROMP)20 oder mit substituierten Olefinen zu monomeren substituierten Diolefinen umgesetzt werden (ROM).21 Die ROMP gehört nach wie vor zu den wichtigsten Anwendungen der Olefinmetathese. In vielen Fällen zeigt die ROMP gespannter cyclischer Olefine charakteristische Eigenschaften lebender Polymerisationen. Dadurch sind Block-Copolymere durch sequentielle Zugabe verschiedener Monomere zugänglich.22
Die intermolekulare Variante der Olefinmetathese wird als Kreuzmetathese bezeichnet. Sie ist besonders für terminale Olefine geeignet. Durch Kreuzmetathese zwischen acyclischen terminalen Dienen können unter geeigneten Bedingungen lineare Polymere aufgebaut werden (acyclische Dien-Metathese, ADMET).23
Bis jetzt noch nicht gelöste Probleme oft geringer Produktselektivität und Stereoselektivität sind der Haupthinderungsgrund für den breiten Einsatz der Kreuzmetathese in der organischen Chemie im Vergleich zur RCM. Potentiell kommt es bei jeder Kreuzmetathese zweier unterschiedlicher Olefine auch zur Bildung unerwünschter Homodimere. Generell werden die Produkte als E/Z-Isomerengemische gebildet. Erst in jüngster Zeit führte erneutes Interesse auf diesem Gebiet zur Entwicklung neuer selektiver Kreuzmetathesen unter Verwendung von Ru bzw. Mo.24 Dennoch ist bis jetzt noch nicht vollständig geklärt, worin die genauen Einflüsse auf die Selektivität in Kreuzmetathesen bestehen. Über diastereomere Effekte in Kreuzmetathesen gibt es noch keine aussagekräftigen Untersuchungen. Das Problem der E/Z-Selektivität ist weitgehend ungelöst. Es ist jedoch anzunehmen, daß mit der Entwicklung neuer Metathesekatalysatoren (siehe unten) die Probleme der Produktselektivität sowie auch der Stereoselektivität in den nächsten Jahren gelöst werden und die Kreuzmetathese in der organischen Chemie somit einen zur RCM vergleichbaren - wenn nicht gar höheren - Stellenwert einnehmen wird.
Die Hintereinanderschaltung mehrerer Metathesereaktionen bezeichnet man als Tandemmetathese. So können aus geeigneten Ausgangsmaterialien in einem Schritt komplexe Gerüste aufgebaut werden. Es wurden Tandemmetathesen aus der Kombination mehrerer ringschließender,25 ringschließender und ringöffnender26 oder aus ringschließender, ringöffnender und gekreuzter27 Metathese beschrieben.
1.4.3 Metathesereaktionen unter Beteiligung von Dreifachbindungen
Neben C-C-Doppelbindungen können in der Olefinmetathese auch Dreifachbindungen eingesetzt werden. Metathesereaktionen mit Dreifachbindungen sind vorwiegend aus Polymerisationsreaktionen bekannt. Neben der Mo-katalysierten Polymerisierung einfacher Alkine28 ist vor allem die ringschließende Metathesepolymerisation von 1,6-Heptadiinen29,20d auf Interesse gestoßen.
Neben Polymerisierungen wurde über Cyclisierungen von Eninen zu fünf- bis siebengliedrigen Ringen berichtet.30a Dabei wird in einer atomökonomischen Reaktion ein 1,3-Dien aufgebaut (4 und 7 in Schema 5). Eine elegante Anwendung fand dieses Prinzip in der Synthese von (-)-Stemoamid (5)30b und jüngstens in der Synthese von (±)-Differolid (8)30c in nur zwei Schritten aus dem Enin 6 (Schema 5).
N O H MeO2C N O Me H H H O O N MeO2C O H Ru (-)-Stemoamid O O O O O O O O Ru (±)-Differolid 3 4 5 6 7 8 [4+2]
Schema 5. Anwendungen der Enin-Metathese in der Naturstoffsynthese.
Durch Umsetzung geeigneter Dienine gelingt auch eine doppelte Ringschlußmetathese zu Bicyclen.25 Eine Erweiterung dieser Tandemmetathesen stellt der Aufbau eines Steroidgerüstes durch Ru-katalysierte Polycyclisierung dar.31
Eine weitere Reaktion von Alkinen ist die Ru-katalysierte Cyclisierung von Triinen zum Aufbau von Aromaten.32 In Erweiterung von Cyclisierungsreaktionen mit Diinen können diese auch mit Kreuzmetathesen kombiniert werden. Dieses Prinzip wurde zum flexiblen Aufbau konjugierter Triene genutzt.33
Cyclische Alkine sind analog zur RCM acyclischer Diene durch wolframkatalysierte Makrocyclisierung aus disubstituierten Diinen zugänglich.34 Durch nachfolgende Hydrierung zum Z-Alken kann so das Problem der Bildung von E/Z-Isomerengemischen in Makrocyclisierungen durch RCM umgangen werden.
Neben den erwähnten intramolekularen Reaktionen unter Beteiligung von Dreifachbindungen war bis vor kurzem über intermolekulare Metathesen unter Beteiligung von Alkinen wenig bekannt. Die Ru-katalysierte Reaktion disubstituierter Alkine und Ethylen zu 1,2-disubstituierten Butadienen ist ein Beispiel.35 Im Zuge systematischer Untersuchungen zu selektiven Kreuzmetathesen wurde gefunden, daß monosubstituierte Alkine mit terminalen Alkenen zu 1,3-disubstituierten Butadienen reagieren (Schema 6).36 Diese Reaktion verläuft produktselektiv und atomökonomisch.
R2 R1 +
Ru
R1 R2
Schema 6. Selektive In-En-Kreuzmetathese.
Diese intermolekulare In-En-Kreuzmetathese hat sich als äußerst flexibel erwiesen und wurde im Zuge dieser Arbeit umfangreich untersucht. Sie diente als Schlüsselschritt für eine Reihe von Anwendungen, die in dieser Arbeit beschrieben werden.
1.4.4 Metathesereaktionen an fester Phase
Der Wert der Olefinmetathese wurde auch an fester Phase demonstriert. Bei den meisten Anwendungen handelt es sich wie in Lösung um ringschließende Metathesen.37 Durch RCM kann das gewünschte Metatheseprodukt in einer cyclisierenden Abspaltungsreaktion auch direkt von der Festphase freigesetzt werden, so daß kein zusätzlicher Abspaltungsschritt mehr notwendig ist. So wurden Lactame37c und Cyclopeptide37d erhalten. Eine weit beachtete Anwendung fand dieses Prinzip in der Festphasensynthese von Epothilongrundkörpern (10, Schema 7)37e, die dann in Lösung in die entsprechenden Epothilone überführt wurden. Die dazu entwickelte Methodologie wurde zur Herstellung einer Epothilonbibliothek durch Split-und Pool-Synthese verwendet.37f Durch RCM festphasengebundener Diene können auch terminale acyclische Monoolefine als Abspaltungsprodukte erhalten werden.37g
Neben Ringschlußmetathesen festphasengebundener Substrate gibt es nur wenige Beispiele für Kreuzmetathesen, obwohl gerade die Kreuzmetathese eine kombinatorische Funktionalisierung festphasengebundener Substrate ermöglichen sollte. Die Gründe hierfür sind dieselben wie für die verhältnismäßig geringe Beachtung der CM gegenüber der RCM in Lösung. Dennoch sind selektive Kreuzmetathesen an fester Phase möglich. So wurde ein Silyllinker 11 entwickelt, der selektiv mit terminalen Olefinen zu festphasengebundenen Allylsilanen 12 derivatisiert werden kann.38 Der Linker, der jetzt auch kommerziell erhältlich
ist,39 kann unter milden sauren Bedingungen oder durch Elektrophile unter Sakuraibedingungen gespalten werden.
O OR HO N S O O O OR HO N S O O O Si Si R Ru Ru 9 10 11 12 Funktionalisierung bzw. Abspaltung
Schema 7. Anwendungen von RCM und CM an fester Phase.
Auch die vorgestellte In-En-Kreuzmetathese wurde an fester Phase eingesetzt. Über diese Anwendungen wird im Rahmen dieser Arbeit noch berichtet werden.
Es ist zu erwarten, daß selektive Kreuzmetathesen in kombinatorischen Festphasensynthesen zukünftig erheblich an Bedeutung gewinnen werden.
1.4.5 Diastereo- und enantioselektive Metathesen
Trotz der enormen Anzahl an Beispielen ist die RCM lediglich eine achirale Form der C-C-Verknüpfung. Es konnte zwar gezeigt werden, daß Ringschlußmetathesen in einigen Fällen diastereoselektiv verlaufen,40 doch bleiben diese Anwendungen auf einzelne Beispiele beschränkt. Neuere Entwicklungen zeigen, daß mit chiralen auf Molybdän basierenden Metathesekatalysatoren auch asymmetrische Ringschlußmetathesen (ARCM) möglich sind.41
N Mo O O Me Ph Me R R i-P r i -Pr i-P r i-P r i-Pr i-Pr O O Mo N P h Me O Me R R 13: R = i-Pr 14: R = Me 15: R = i-Pr 16: R = Me
Mit den optimierten modernen Katalysatoren 13, 1441b,c und 15, 1641d (Abbildung 2) sind sowohl kinetische Racematspaltungen als auch Desymmetrisierungsreaktionen durch ARCM mit hoher Effizienz möglich. So werden die prochiralen Diene 17 und 19 mit sehr hohen Ausbeuten und Enantiomerenüberschüssen in die 5- bzw. 6-Ring-Heterocyclen 18 und 20 überführt (Schema 8). O Me Me Me Me O Me H Me Me O Me Me2 Si Me O Me2 Si Me Me H 2% 14 99% ee, 93 % Ausbeute 17 18 2% 15 >99% ee, 98 % Ausbeute 19 20
Schema 8. Desymmetrisierungsreaktionen durch ARCM.
Mit den Katalysatoren 13, 14 und 15 wurden jetzt auch asymmetrische Ringöffnungs-/ Kreuzmetathesereaktionen beschrieben.42
1.4.6 Neue Generationen von Metathesekatalysatoren auf Rutheniumbasis
Als Konsequenz der schnellen Verbreitung des von Grubbs et al. entwickelten Rutheniumcarbenkomplexes Ru wurde über eine Vielzahl von Weiterentwicklungen der Familie der Ru-Matathesekatalysatoren berichtet.43 Besondere Aufmerksamkeit haben Rutheniumkatalysatoren erregt, in denen beide oder einer der dissoziativ gebundenen Phosphinliganden in Ru durch stärker lewisbasische nukleophile Carbenliganden ausgetauscht ist. N-Heterocyclische Carbene (NHCs) sind in der Homogenkatalyse als Ergänzung und Alternative zu den weitverbreiteten Phosphanen etabliert.44 Die in der Gruppe von Herrmann entwickelten Ruthenium-Alkylidenverbindungen des Typs 21 (Abbildung 3) die NHCs als Liganden tragen, zeigen vergleichbare katalytische Aktivitäten wie der Phosphankomplex Ru.43b Das volle Potential der NHC-Liganden in dieser Katalysatorklasse wird jedoch erst dann ausgeschöpft, wenn man sie mit koordinativ labileren Liganden am Rutheniumzentralatom kombiniert (Komplexe des Typs 24). Solche gemischten Carbenkomplexe des Typs 24 wurden nahezu gleichzeitig in den Gruppen von Nolan, Herrmann und Grubbs entwickelt.43d,f Die Ruthenium-Alkylidenverbindungen des Typs 21 und 24 sind durch Ligandenaustausch aus Ru erhältlich und weisen eine hohe Luft- und Feuchtigkeitsstabilität sowie Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen auf. Die gemischten
Komplexe 24, 25 sowie der bimetallische Komplex des Typs 27 zeigen im Vergleich zu Ru und den Dicarbenkomplexen des Typs 21 auch eine wesentlich höhere Aktivität in der für die organische Synthese sehr bedeutenden RCM. So sind sterisch extrem anspruchsvolle Diene cyclisiert worden, die mit Ru nicht zugänglich sind.45
N N N N Cl Cl R R R R Ph N N PCy3 Cl Cl R R Ph N N PCy3 Cl Cl Mes Mes Ph N N Cl C l Cy C y C l Ph Me Me Me Me Me Ru Ru Ru Ru Cl Ru Mes = 21: R = i-Pr 22: R = PhEt 23: R = NaphEt 24: R = Mes 25: R = PhEt 26: R = NaphEt 27 28 PhEt = NaphEt =
Abbildung 3. Neue Metathesekatalysatoren mit NHC-Liganden.
Die Möglichkeit der Einführung chiraler Reste in die Imidazolin-2-yliden-Liganden macht diese Katalysatortypen auch für asymmetrische Ringschlußmetathesen interessant.
Die neueste Entwicklung in der Familie der Ruthenium-Metathesekatalysatoren ist die Einführung noch stärker lewisbasischer gesättigter Imidazolidin-2-yliden-Liganden wie in
28.46 Diese sind in einfacher Weise durch Erhitzen von 2-Alkoxy-1,3-imidazolidinen in Gegenwart von Ru erhältlich. 28 zeigt eine noch höhere Reaktivität als 24 in der RCM. In einigen Fällen sind um bis zu zwei Größenordnungen geringere Katalysatormengen im Vergleich zu Ru ausreichend für einen vollständigen Umsatz. Komplex 28 zeigt darüber hinaus eine hohe Aktivität in Kreuzmetathesen.47 So sind trisubstituierte Olefine durch Kreuzmetathese zwischen geminal disubstituierten und terminalen Olefinen mit hoher Produktselektivität und teilweise guter Stereoselektivität zugänglich.
Mit der Entwicklung und Etablierung dieser neuen Katalysatoren, insbesondere des Typs 28, die sich einerseits durch sehr hohe Reaktivität und andererseits durch bemerkenswerte Toleranz gegenüber Luft und Feuchtigkeit sowie einer Vielzahl funktioneller Gruppen auszeichnen, wird die Bedeutung der Olefinmetathese besonders auch der Kreuzmetathese
-in der organischen Chemie weiter stark ansteigen. Es ist zu erwarten, daß mit den effektiven und stabilen modernen Katalysatoren die Olefinmetathese in naher Zukunft auch für industrielle Synthesen organischer Wirkstoffe Anwendung finden kann.
1.5 Aufgabenstellung
Die erwähnte In-En-Kreuzmetathese zur selektiven Kupplung eines terminalen Alkins mit einem terminalen Alken unter Ausbildung eines 1,3-Diens könnte in Kombination mit Diels-Alder-Reaktionen als Schlüsselschritt zum flexiblen modularen Aufbau carbo- und heterocyclischer 6-Ringe dienen (Schema 9). Zunächst sollte die Realisierbarkeit solcher Synthesesequenzen untersucht werden. Dazu mußte sowohl die Anwendungsbreite der In-En-Kreuzmetathese erweitert werden sowie Folgereaktionen, insbesondere Diels-Alder-Reaktionen mit den durch In-En-Metathese zugänglichen acyclischen nichtaktivierten 1,3-disubstituierten Butadienen entwickelt werden. Unter Anwendung der entwickelten Reaktionssequenzen sollten dann Untersuchungen zum flexiblen Aufbau von Cyclohexenderivaten, Cyclohexadienen, Tetrahydropyridinen und Pseudooligosacchariden aus einfachen Bausteinen in Lösung durchgeführt werden (Kapitel 2).
R2 R1 X X R1 R2 R3 R3 + Alkin Alken Dienophil
Schema 9. Flexible Synthese cyclischer Motive aus drei Bausteinen.
Mit Hinblick auf den hohen Bedarf an neuer Synthesemethodologie an fester Phase sollte das Potential der In-En-Metathese unter Verwendung immobilisierter Substrate untersucht werden (Kapitel 3). Neben der Anwendung der In-En-Metathese zur Immobilisierung sollte die Pd0 -katalysierte Spaltung eines Linkers unter weiterer Funktionalisierung des Spaltungsproduktes mit Nukleophilen untersucht werden. Solche Linker waren bisher nicht bekannt. Sequenzen aus In-En-Metathese und Diels-Alder-Reaktion an fester Phase könnten zum schnellen modularen Aufbau von 6-Ringen dienen, weshalb die in Lösung entwickelten Synthesemethoden auf die feste Phase übertragen werden sollten (vgl. Schema 9, R1 oder R2 sind immobilisiert). In Anwendung der entwickelten Methodologie an fester Phase sollten durch weitere Funktionalisierung der Diels-Alder-Produkte substituierte Octahydrobenz-azepinone kombinatorisch aufgebaut werden. In Verbindung mit einer zu entwickelnden
cyclisierenden Abspaltungsreaktion sollten diese in hoher Reinheit erhalten werden können (Abbildung 4).
Abbildung 4. Aufbau von Octahydrobenzazepinonen aus einfachen Komponenten.
Neue auf Ruthenium basierende Metathesekatalysatoren, die chirale NHC-Ligenden tragen (22, 23, 25, 26, Abbildung 3), stellen einen interessanten Ausgangspunkt zur Entwicklung effizienter asymmetrischer Katalysatoren für die Olefinmetathese dar. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. h. c. W. A. Herrmann (TU München) sollten diese Katalysatoren deshalb auf ihr Potential zur asymmetrischen Induktion in Ringschlußmetathesen (ARCM) untersucht werden (Kapitel 4).
Neben den bekannten Imidazolin-2-yliden- und Imidazolidin-2-yliden-Liganden in den Komplexen 21 - 26 bzw. 28 stellen Benzimidazolin-2-yliden-Liganden eine interessante Ergänzung dar. Da Metathesekatalysatoren mit diesen Liganden bisher nicht bekannt sind, sollten Synthesen für entsprechende Ligandenvorstufen entwickelt werden, die dann in der oben genannten Kooperation zur Darstellung neuer Metallkomplexe Anwendung finden sollten. Analog sollten Möglichkeiten zur Synthese festphasengebundener Ligandenvorstufen und deren Überführung in immobilisierte Homogenkatalysatoren, die für kombinatorische Anwendungen potentiell interessant sind, untersucht werden (Abbildung 5). Dabei sollte neben einem immobilisierten Benzimidazolcarben- auch die Eignung einer immobilisierten 3,4-Dihydroimidazolcarben-Ligandenvorstufe zur Synthese festphasengebundener Metathese-katalysatoren untersucht werden (Abbildung 5).
N N Mes Mes Ru Cl Cl PCy3 Ph O O O N N Ru Cl Cl PCy3 Ph Benzimidazolcarbenkomplex 3,4-Dihydroimidazolcarbenkomplex
Abbildung 5. Immobilisierte Metathesekatalysatoren.
N R3 R2 O R 1 Alkin immob. Alken Dienophil prim. Amin
2 Entwicklung neuer Synthesemethodologie in Lösung
2.1 Die selektive In-En-Kreuzmetathese 2.1.1. Mechanismus
Die In-En-Kreuzmetathese ist eine neue flexible Kreuzkupplung zwischen monosubstituierten Alkinen und terminalen Olefinen.36 In dieser Reaktion wird unter Ru-Katalyse ein 1,3-disubstituiertes Butadien gebildet. Die Reaktion verläuft atomökonomisch, es werden theoretisch keine Nebenprodukte gebildet. Die Triebkraft dieser Reaktion ist wahrscheinlich die Ausbildung eines konjugierten Diens. Der vorgeschlagene Reaktionsmechanismus für die In-En-Kreuzmetathese ist in Schema 10 angegeben.
R1 [Ru] [Ru] R1 R1 [Ru] R2 R1 [Ru] R2 R1 R2 [Ru]
Schema 10. Vorgeschlagener Mechanismus für die In-En-Kreuzmetathese.
Im ersten Schritt reagiert der katalytisch aktive Ruthenium-methylidenkomplex regioselektiv mit der Acetylenkomponente in einer [2+2]-Cycloaddition. Durch Cycloreversion wird ein stabilisierter, konjugierter Carbenkomplex gebildet, welcher dann mit der Alkenkomponente in der [2+2]-Cycloadditions-Cycloreversionssequenz unter Rückbildung des aktiven Methylidenkomplexes zum 1,3-Dien, dem Reaktionsprodukt, weiter reagiert.
Der vorgeschlagene Reaktionsweg wurde durch Experimente an fester Phase erhärtet. Setzt man ein immobilisiertes Alkin mit einem Alken in Lösung um, so beobachtet man nach der Katalysatorzugabe eine intensive Färbung des Polymers, während die Lösung fast farblos bleibt. Umgekehrt ist die Lösung stark gefärbt und das Polymer fast weiß, wenn man ein lösliches Alkin mit einem immobilisierten Alken umsetzt. In beiden Fällen handelt es sich bei der beobachteten farbigen Spezies wahrscheinlich um den erwähnten stabilisierten und deshalb relativ langlebigen konjugierten Carbenkomplex. Der Wert der In-En-Kreuzmetathese für die in dieser Arbeit entwickelten neuen Synthesemethoden besteht in der Kombination der Kupplung zweier Komponenten, die unterschiedliche Reste (R1, R2, Schema 10) tragen und
der Ausbildung eines 1,3-Diens, das einen interessanten Baustein für weitere Funktionalisierungen darstellt.
2.1.2 Flexibilität und Synthesepotential der In-En-Kreuzmetathese
Neben den bereits bekannten Beispielen für die In-En-Kreuzmethese36 hat sich diese Reaktion insbesondere in dieser Arbeit als äußerst flexibel erwiesen. Sie ist mit einer großen Breite an sterisch und elektronisch unterschiedlichen Reaktanden sowie vielen funktionellen Gruppen kompatibel, so daß eine Vielfalt substituierter 1,3-Diene zugänglich ist. Einige Produkte der In-En-Kreuzmetathese, die im Laufe dieser Arbeit synthetisiert wurden oder bereits bekannt waren (Beispiele 30 bis 33) sollen hier vorab dargestellt werden, um einen Eindruck von der Vielseitigkeit der In-En-Kreuzmetathese zu vermitteln (Abbildung 6).
O AcO AcO OAc O OAc SiMe3 31, 87 % 40, 60 % Ph THPO 36, 78 % TrO Ph 35, 93 % Ph BnO 34, 83 % SiMe3 BnO 29, 71 % O OAc OAc AcO O AcO AcO 39, 60 % Me3Si OAc 46, 22 % O AcO 38, 63 % AcO OBn O 37, 89 % N OEt O O 42, 52 % N TrO OAc Z 44, 51 % O O 45, 74 % O Me O H H H AcO SiMe3 AcO 30, 63 % SiMe3 O MeO O 32, 89 % BnO CO2Me CO2Me 33, 76 % TBSO OBn 41, 52 % BnO OTBS 43, 70 %
Abbildung 6. Strukturvielfalt der durch In-En-Metathese zugänglichen 1,3-Diene.
Der Einsatz von Trimethylallylsilan als Alkenkomponente (Beispiele 29 - 32) liefert konjugierte Allylsilane als Metatheseprodukte, die interessante Edukte z. B. für Sakurai-Reaktionen darstellen.48 Werden Propargylacetat oder -methylcarbonat als Alkinkomponente in der In-En-Metathese eingesetzt, entstehen Produkte (37 - 40 bzw. 32), die für π -Allylpalladiumchemie von großem Interesse sein können. Die Beispiele 29 - 40 demonstrieren die Möglichkeit der flexiblen Kombination von Trimethylallylsilan, Propargylacetat, Allylbenzen, 4-Pentinylbenzylether mit verschiedensten Reaktionspartnern.
Es können auch CH-acide Verbindungen (33), Carbonsäureester (37), Epoxide (38) sowie auch stark funktionalisierte Verbindungen wie die Pyranosidderivate (31, 39) oder ein Estradiolderivat (Beispiel 40) eingesetzt werden. Die Reaktion ist kompatibel mit den gängigsten Schutzgruppen wie Benzylether, Silylether, Tritylether, THP-Ether, Acetat, Ketal (Beispiel 45), Benzylester und vielen weiteren, wie in dieser Arbeit noch gezeigt werden wird. Es sind auch N-substituierte Derivate zugänglich wie das Succinimid 42 oder das dreifach orthogonal geschützte Metatheseprodukt 44 aus 4-Butinyltritylether und O-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl-N-allylglycinol.
Es gelingt auch der Einsatz sterisch teilweise extrem anspruchsvoller Substrate (Beispiele 30,
41, 43, 46). Das Dien 46 scheint einen Grenzfall darzustellen. Es wird in nur 22 % Ausbeute
ausschließlich als E-Isomer gebildet. Dieses Produkt ist elektronisch sehr interessant, weil es gleichzeitig ein Vinyl- und ein Allylsilan ist. 30 wird wahrscheinlich aufgrund der sterischen Hinderung des Methylpropargylacetats in einem E/Z-Verhältnis von etwa 3/1 gebildet. In allen anderen Fällen schwankt das E/Z-Verhältnis eng um den Wert 1/1 wobei meist etwas mehr E-Isomer entsteht. Eine Ausnahme stellen Produkte aus Propargylacetat dar. Hier ist das
E/Z-Verhältnis etwa 1/1,4. Die In-En-Kreuzmetathese verläuft am besten unter Verwendung
eines zwei- bis dreifachen Überschusses an Alkenkomponente mit 5,0 - 7,5 % Ru in 12 bis 48 Stunden Reaktionszeit. Diese Reaktionsbedingungen wurden bei der Synthese fast aller dargestellter Produkte angewandt mit Ausnahme von 39 und 40 (hier Alken / Alkin = 1/1), was die etwas geringeren Ausbeuten erklären mag.
Die In-En-Metathese wird in den nachfolgenden Kapiteln als Schlüsselschritt der entwickelten Synthesemethoden umfangreich angewendet und durchzieht somit den ersten Teil dieser Arbeit (Kapitel 2 und 3). Es wird demonstriert werden, daß das zugängliche Produktspektrum nicht mit den in Abbildung 6 dargestellten Verbindungen ausgeschöpft ist. Die Vielseitigkeit der In-En-Kreuzmetathese wird auch durch zahlreiche Anwendungen an fester Phase demonstriert werden, welche die durch In-En-Metathese zugängliche Produktvielfalt substituierter 1,3-Diene weiter ergänzt.
2.1.3 Versuche zur Vereinheitlichung der Stereoisomere
Eine Eigenschaft der In-En-Metathese wie jeder anderen Kreuzmetathese auch ist die Bildung von E/Z-Isomerengemischen, wodurch in vielen Folgereaktionen Diastereomerengemische entstehen. Die Bildung von Produktgemischen und die damit verbundene Erhöhung an Diversität der durch die Methode zugänglichen Produkte kann vom kombinatorischen Standpunkt einen Vorteil darstellen. Nachteilig ist jedoch, daß die Reaktionsprodukte oft nur
sehr aufwendig getrennt werden können. Es wäre deshalb wünschenswert - neben der Synthese von Substanzgemischen - einen separaten Zugang zu Produkten zu haben, die sich wahlweise vom E-bzw. Z-Isomer der In-En-Metatheseprodukte ableiten. Daher wurden Untersuchungen zu Isomerisierungsreaktionen der gebildeten 1,3-Diene durchgeführt, die kurz zusammengefaßt werden sollen.
Versuche, das Dien 47 (siehe Schema 11) mit RhCl3·3H2O, welches die Verschiebung von
Doppelbindungen in Kohlenstoffgerüsten katalysieren kann,49 zu einer einheitlichen Verbindung zu isomerisieren, führten unter verschiedenen Bedingungen nicht zum Erfolg. Weiterhin war bekannt, daß E/Z-Verhälnisse acyclischer In-En-Metatheseprodukte auch nicht durch Bestrahlung mit UV-Licht variiert werden können,50 wie es im cyclischen 1,3-Dien in Schreibers Germacrensynthese51 gelang.
Deshalb wurde versucht, die Stereoisomere der substituierten 1,3-Diene mit katalytischen Mengen Iod zu vereinheitlichen.52 Dazu wurde das Dien 47 in Gegenwart eines geeigneten internen Standards unter verschiedenen Bedingungen mit Iod behandelt und die E/Z-Verhältnisse sowie die Ausbeute durch 1H-NMR bestimmt. Dadurch war es möglich sehr viele Versuche parallel durchzuführen. Es wurden das Lösungsmittel (CH2C l2, THF, Et2O,
Benzol), die Iodmenge, die Reaktionszeit, der Lichteinfluß und die Temperatur sowie die Auswirkung verschiedener anderer Zusätze (CF3CO2H, Et3N, ZnCl2, Bu4NI, NIS) untersucht.
10 mol% Iod in einer 0,1 M Lösung des Diens in CH2Cl2 als Lösungsmittel ohne weitere
Zusätze, RT, Lichtausschluß und eine Reaktionszeit von 48 bis 72 h wurden dabei als optimale Bedingungen identifiziert.
OBn OBn AcO AcO 47, E / Z = 0,5 47, E / Z > 18 10% I2 CH2Cl2 85 %
Schema 11. Isomerisierung eines 1,3-Dienes.
So konnte das E/Z-Verhältnis des Diens 47 in einer Ausbeute von 85 % (70 % isoliert) von E/Z = 0,5 nach E/Z > 18/1 verschoben werden (Schema 11). Bei geringerem Iodanteil ist die Ausbeute besser, aber die Isomerisierungsgeschwindigkeit geringer. Es ist nur CH2Cl2 als
Lösungsmittel geeignet. Licht führt zu geringerer Ausbeute. Die oben erwähnten Zusätze haben kaum Einfluß. Der Temperatureinfluß ist ebenfalls gering. Diese ersten Ergebnisse sind recht vielversprechend. Weitere Untersuchungen zur Substratkompatibilität dieser Bedingungen sind nun notwendig. Weiterhin sollte untersucht werden, ob die Reaktionssequenz aus In-En-Metathese und Isomerisierung als Eintopfreaktion durchgeführt
werden kann, um einheitlich konfigurierte (E)-1,3-Diene in praktisch einem Reaktionsschritt aus den entsprechenden terminalen Alkinen und Alkenen zu erhalten.
2.2 Die 1,3-Dieneinheit als Synthesebaustein
Die durch In-En-Kreuzmetathese auf äußerst einfache Weise erhältlichen substituierten 1,3-Diene stellen interessante Synthesebausteine für Folgereaktionen dar. Neben Anwendungen speziell funktionalisierter 1,3-Diene, wie z. B. konjugierter Allylsilane oder Allylacetate sind insbesondere solche Funktionalisierungen attraktiv, die unabhängig von den Substituenten des 1,3-Diens verlaufen und somit zu einer maximalen Diversität an Produkten führen können. Solche Synthesesequenzen aus In-En-Kreuzmetathese und Folgereaktion ermöglichen potentiell den effizienten und variablen Aufbau von verschiedenen Strukturmotiven.
In [4+2]-Cycloadditionsreaktionen mit elektronenreichen 1,3-Dienen sind als Dienophile elektronenarme Alkene, Alkine, Imine, Carbonylverbindungen, Nitrosoverbindungen und Diazoverbindungen eingesetzt worden.53 Die durch In-En-Metathese synthetisierbaren 1,3-disubstituierten Butadiene sind jedoch nicht elektronenreich und erwiesen sich deshalb in verschiedenen Diels-Alder-Reaktionen zunächst als unreaktiv. Nichtaktivierte acyclische 1,3-disubstituierte Butadiene sind in der Literatur als unreaktive Diene bekannt.53a,b
Dennoch, Schema 12 zeigt Reaktionssequenzen, die im Verlauf dieser Arbeit untersucht wurden. Durch Diels-Alder-Reaktionen der Metatheseprodukte können unter Nutzung verschiedener Dienophile substituierte Cyclohexene (a), Cyclohexadiene (b) oder Tetrahydropyridine (c) variabel aufgebaut werden. Solche Reaktionssequenzen werden später auch zum Aufbau von Pseudooligosacchariden genutzt. Cyclohexadiene können leicht aromatisiert werden (e). Dies könnte auch für die Tetrahydropyridine gelingen (f).
Da jedoch Diels-Alder-Transformationen mit nichtaktivierten acyclischen 1,3-Dienen in der Literatur kaum bekannt waren und die In-En-Metatheseprodukte deshalb als äußerst schlechte Substrate für Diels-Alder-Reaktionen einzuschätzen waren,53a,b wurden neben [4+2]-Cycloadditionen auch andere Derivatisierungen der 1,3-Dieneinheit in Betracht gezogen. Die Epoxidierung einer der Doppelbindungen des 1,3-Diens zu einem Vinylepoxid (d), das dann unter Pd0-Katalyse flexibel unter Ausbildung von Allylalkoholen mit verschiedensten Nukleophilen derivatisiert werden könnte (g),54 wurde im Verlauf dieser Arbeit untersucht.55 Es gelang jedoch nicht, eine der beiden Doppelbindungen des 1,3-Diens regioselektiv zu epoxidieren. Da die erhaltenen diastereomeren Vinylepoxide nicht getrennt werden konnten
und durch Pd0-katalysierte Folgereaktionen die Komplexität der zu erwartenden Produktmischungen potentiell noch weiter erhöht wird, wurden Untersuchungen zu Epoxidierungen und palladiumkatalysierten Substitutionen der erhaltenen Vinylepoxide nicht weitergeführt. R1 R2 R1 R2 R3 O R2 R1 N R1 R2 X EWG E E R2 R1 E E R1 R2 N R1 R2 EWG R1 R2 O R1 O R2 R1 R2 Nu OH R1 R2 Nu HO + Ru a b c d d Acc O O RO O O OR' z. B. Pseudooligosaccharide e f g g
Schema 12. Funktionalisierungen von 1,3-Dienen.
2.3 Diels-Alder-Reaktionen mit elektonenarmen Alkenen als Dienophil 2.3.1 Milde lewissäurekatalysierte Diels-Alder-Transformationen
Acyclische nichtaktivierte 1,3-disubstituierte Butadiene, wie sie sich durch In-En-Kreuzmetathese herstellen lassen, und insbesondere deren (Z)-Isomere, sind weitestgehend als äußerst schlechte Substrate in Diels-Alder-Reaktionen bekannt.53a,b In der Literatur existieren nur vereinzelte Beispiele für intramolekulare,56 thermische57 und lewissäurekatalysierte58 Diels-Alder-Reaktionen von (Z)-1,3-Dienen.
Erste Versuche zu Diels-Alder-Transformationen zwischen einigen durch In-En-Metathese hergestellten 1,3-Dienen mit verschiedenen sehr reaktiven Dienophilen, wie
N-Acylnitrosamin,59 Diethylazodicarboxylat60 und sogar dem Superdienophil 4-Phenyl-[1,2,4]triazol-3,5-dion61 führten nicht zum Erfolg. Ebenso wurden mit Maleinsäureanhydrid unter verschiedenen Bedingungen nur sehr schlechte Ausbeuten an Diels-Alder-Produkten erhalten.
Zu diesem Zeitpunkt erschien eine Publikation, in der systematische Studien zu lewissäure-katalysierten Diels-Alder-Reaktionen ausgewählter hochsubstituierter acyclischer 1,3-Diene mit verschiedenen reaktiven α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen beschrieben werden.62 Hierbei wurden für jede Kombination eines 1,3-Diens mit einem Dienophil speziell optimierte Reaktionsbedingungen verwendet. Als Lewissäuren wurden SnCl4 und MeAlCl2 eingesetzt.
Dies war ein guter Ausgangspunkt zu Untersuchungen von Diels-Alder-Reaktionen mit In-En-Metatheseprodukten. O R3 R1 R2 R1 R2 O R3 + 1. Ru 2. LA
Schema 13. Retrosynthese von Cyclohexenen aus In-En-Metathese und Diels-Alder-Reaktion.
Das Ziel bestand darin, möglichst allgemeine milde Reaktionsbedingungen zu etablieren, um somit durch Sequenzen von In-En-Kreuzmetathese und Diels-Alder-Reaktion einen einfachen flexiblen Zugang zu derivatisierten 6-Ringen zu eröffnen, der mit einer großen Vielfalt an Substraten kompatibel ist (Schema 13).
2.3.2 Optimierung der Reaktionsbedingungen
Zur Identifizierung geeigneter allgemeiner Reaktionsbedingungen wurden die 1,3-Diene 34,
41, 47 und 43, die bereits einige interessante Funktionalitäten tragen, synthetisiert und unter
verschiedenen Bedingungen zunächst mit Acrolein als Dienophil umgesetzt.
In Tabelle 1 sind einige Ergebnisse zusammengefaßt. Es zeigt sich, daß ein hoher Überschuß an Dienophil, eine Temperatur um -50 °C in Toluol / CH2C l2 mit 2 - 3 äquiv. MeAlCl2 als
Lewissäure und eine recht lange Reaktionszeit von 20 - 40 h gute Ergebnisse liefert. Die eingesetzten Diene 34, 41, 47, 43 zeigen geringfügig unterschiedliche Reaktivität in der Diels-Alder-Reaktion. Durch die notwendigen relativ langen Reaktionszeiten werden mit stabileren Substraten bessere Ergebnisse erzielt. Die Reaktionsbedingungen sind jedoch so mild, daß mit allen eingesetzten 1,3-Dienen gute bis sehr gute Ausbeuten erzielt werden können.
Tabelle 1. Ausgewählte Beispiele zur Optimierung der Diels-Alder-Reaktion mit Acrolein. R2 R1 R1 R2 H O O H LA 1,3-Dien (Metatheseausbeute) LMa) (Konz. Dien) Äquiv. Acrolein Lewissäure (äquiv.) Temp. Rkt.-Zeit DA-Produkt Ausbeute Ph BnO 34, 83 % A (0,05M) A (0,05M) A (0,07 M) 10 10 20 Me2AlCl (2) Me2AlCl (2) Me2AlCl (3) -70 °C -50°C -50 °C 14 h 23 h 22 h 51, 63 % + 26 % Z-34 51, 69 % 51, 82 % TBSO OBn 41, 52 % A (0,04 M) B (0,05 M) 10 5 Me2AlCl (2,5) MeAlCl2 (2) -55 °C -55 °C 14 h 23 h 52, 49 % + 30 Z-41 52, 58 % A (0,07 M) B (0,11 M) 10 5 MeAlCl2 (2) MeAlCl2 (2) -60 °C -45 °C 15 h 16 h 54, 40 % + 36 % Z-47 54, 82 % AcO OBn 47, 80 % B (0,11 M) 10 MeAlCl2 (2) -45 °C 39 h 54, 92 % BnO OTBS 43, 70 % B (0,09M) B (0,09 M) 5 5 MeAlCl2 (2) MeAlCl2 (2) -45 °C -45 °C 16 h 39 h 53, 55 % 53, 62 % a)
Lösungsmittel A: Toluol; B: Toluol / CH2Cl2 (1/1).
2.3.3 Anwendungsbreite derMeAlCl2-katalysierten Diels-Alder-Reaktion
Nachdem milde Reaktionsbedingungen für die Diels-Alder-Reaktion verschiedener 1,3-Diene mit Acrolein etabliert waren, wurden weitere 1,3-Diene synthetisiert und Untersuchungen zu MeAlCl2-katalysierten Diels-Alder-Reaktionen durchgeführt, um die Flexibilität der
entwickelten Methode zu demonstrieren. Dabei wurde neben dem reaktiven Acrolein auch das kommerziell erhältliche Dienophil Methylvinylketon eingesetzt, für das bisher keine vergleichbaren Diels-Alder-Reaktionen bekannt waren.
Die Ergebnisse ebenso wie die Ausbeuten der In-En-Kreuzmetathesen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Dabei zeigt sich, daß mit Methylvinylketon sogar noch bessere Ergebnisse als mit Acrolein erzielt werden können. Es wurden diverse 1,3-Diene eingesetzt wie acetyl-, benzyl-, TBS-geschützte Alkohole und verschiedene Ester in unterschiedlichen Kombinationen (1,3-Diene 34, 41, 43, 47, 48, 49), unter ihnen auch sterisch anspruchsvolle Substrate. Die Ausbeuten mit Methylvinylketon liegen zwischen 87 und 97 % (Produkte 56 bis 63). Sogar Pyranosid-substituierte 1,3-Diene (39, 50) werden erfolgreich mit
Methylvinylketon umgesetzt (Produkte 62, 63). Unter den Reaktionsbedingungen wurde keine Isomerisierung beobachtet.
Tabelle 2. MeAlCl2-katalysierte Diels-Alder-Reaktionen.
R1 R2 R2 R1 R3 O R2 R1 O R3 O AcO AcO O Ac O OAc + 5,0-7,5% Ru CH2Cl2 MeAlCl2, -50°C CH2Cl2/PhCH3 R1 R2 CH2CH2OBn Ph 34 83 % OTBS OBn 41 52 % OBn OTBS 43 70 % OAc CH2C H2OBn 47 80 % OBn CH2C O2Bn 48 41 % OBn CH2C O2Me 49 31 % 56 57 58 59 60 OAc OBn OGlu(OAc)4 OGlu(OAc)4 = OGlu(OAc)4 In-En-Metathese Diels-Alder Reaktion
39 60 % 50 51 % 61 62 63 93 % 91 % 92 % 97 % 97 % 87 % 70 % 86 % R3 = H R3 = Me 51 82 % 52 58 % 53 62 % 54 92 % 55 92 %
Die Resultate zeigen, daß die entwickelten lewissäurekatalysierten Diels-Alder-Transformationen der acyclischen nichtaktivierten 1,3-Diene, die durch In-En-Metathese erhalten werden, mit einer Vielfalt von Funktionalitäten und unterschiedlich reaktiven Dienophilen kompatibel und somit sehr flexibel einsetzbar sind. Es gelingt jedoch nicht, 1,3-Diene, die sich von Allylsilanen ableiten, in dieser Reaktion umzusetzen, weil die konkurrierende Sakuraireaktion von Allylsilanen unter den Reaktionsbedingungen wesentlich schneller verläuft.63
2.3.4 Stereochemischer Verlauf der Reaktion und Konformationsanalyse
Die beschriebenen MeAlCl2-katalysierten Diels-Alder-Reaktionen verlaufen mit sehr hoher
Regioselektivität. Die Produkte werden als Isomerenmischungen (cis/trans-Cyclohexene) isoliert. Die cis/trans-Verhältnisse entsprechen dabei den E/Z-Verhältnissen der eingesetzten 1,3-Diene. Verläuft die Diels-Alder-Reaktion unvollständig, so wird das cis-Cyclohexen in großem Überschuß isoliert und außerdem etwas (Z)-1,3-Dien als Edukt zurückgewonnen. Dies deutet darauf hin, daß Im Einklang mit der Literatur62 aus dem (E)-Dien das
cis-Cyclohexen und aus dem (Z)-Dien das trans-Produkt gebildet wird und die Reaktion somit
endo-selektiv verläuft.
Zur Bestimmung der relativen Stereochemie der Cyclohexensubstituenten wurden 1 H-NMR-Untersuchungen in Verbindung mit MM3-Geometrieoptimierungen durchgeführt. Die an einer Reihe von Verbindungen gemessenen Kopplungskonstanten stehen im Einklang mit der durch MM3-Berechnungen erhaltenen Konformationen der jeweiligen Isomeren (Abbildung 7). Da die J(H1,H2)-Kopplung nur im Signal von H1 aufgelöst wird und dieses Signal (insbesondere in den Isomerenmischungen) oft durch andere überlagert ist, eignet sich das isolierte Signal des olefinischen Protons H3 besser zur Bestimmung der Stereochemie. Die unterschiedlichen Konformationen der cis- und trans-Isomeren spiegeln sich auch in J(H2,H3) wieder, so daß in den meisten Fällen bereits an der Signalform des olefinischen Protons das
cis- bzw. trans-Isomer identifiziert werden kann. Im cis-Isomer ist die Kopplungskonstante
größer als im trans-Isomer. Mit diesen Ergebnissen wurde qualitativ bestätigt, daß die MeAlCl2-katalysierte Diels-Alder-Reaktion endo-selektiv verläuft. Das schneller reagierende
(E)-1,3-Dien liefert das cis-Cyclohexen. Aus dem (Z)-Dien entsteht das trans-Produkt.
1 H NMR Kopplungskonstanten MM3 Geometrieoptimierung cis-Isomer: H2 H3 H H H H H1 R2 R3 O R1 J(H1,H2) = 5-6 Hz; J(H2,H3) = 3-4 Hz berechnet für R1 = CH2CH2OBn; R 2 = OAc, R3 = Me (59) trans-Isomer: H2H 3 H H H H H1 R1 R2 R3 O J(H1,H2) = 9-10 Hz; J(H2,H3) < 1 Hz berechnet für R 1 = CH2CH2OBn; R 2 = OAc, R3 = Me (59)
2.3.5 Zugang zu einzelnen Isomeren
Mit den entwickelten Reaktionssequenzen aus In-En-Kreuzmetathese und Diels-Alder-Reaktion sind nur Isomerenmischungen zugänglich, die in den meisten Fällen nicht durch Standardtechniken getrennt werden können. Um trotzdem einzelne Diastereomere zu erhalten, wurden die Aldehyde 51 bis 55 zu den Alkoholen reduziert (Tabelle 3). Im Fall von 54 wurde nach Reduktion die Acetylgruppe basisch abgespalten (Diol 66). Die erhaltenen Alkohole 64 bis 66 (aus 55, 51, 54) waren jedoch ebenfalls nicht säulenchromatographisch trennbar. Erst die Reduktion des sterisch stärker gehinderten Aldehyds 52 lieferte die trennbaren Alkohole
trans-67 und cis-67. Durch Reaktion von 53 mit LiAlH4 wurde neben Reduktion zum Alkohol
auch die TBS-Gruppe abgespalten. Die erhaltenen Isomeren trans-68 und cis-68 konnten auch in diesem Fall säulenchromatographisch getrennt werden.
Durch den Zugang zu den einzelnen Isomeren wird die 1H-NMR-Analyse wesentlich erleichtert. Im experimentellen Teil sind für diese Produkte alle Kopplungskonstanten angegeben, welche die relative Stereochemie und Konformation bestätigen.
Tabelle 3. Reduktion einiger durch Diels-Alder-Reaktion erhaltener Aldehyde.
CHO R1 R2 R1 R2 OH R1 R2 OH + R1 R2 OBn CH2CO2Bn NaBH4 oder CH2CH2OBn Ph OBn OTBS
OTBS OBn NaBH4
LiAlH4 LiAlH4 NaBH4 55 54 52 53 cis-67 cis-68 64 65 trans-67 trans-68
Isomere nicht trennbar Isomere nicht trennbar OAc CH2CH2OBn NaBH4a)
51 66 nicht trennbar R2 = OH Reagenz Alkohol LiAlH4 R1 = OH a)
anschließend Hydrolyse des Esters mit KOH in MeOH / THF
Neben der Trennung der Diastereomere ist die Equilibrierung zu einem Isomer einfacher. Unter basischen Bedingungen (NaOMe in THF / MeOH) können die Diels-Alder-Produkte vereinheitlicht werden. Dabei equilibriert die α-CH-acide Position des Cyclohexens und es wird das thermodynamisch stabilere trans-Isomer gebildet. So wird die Isomerenmischung 62 durch basische Equilibrierung unter gleichzeitiger Abspaltung aller Acetylgruppen vereinfacht und das entschützte Pyranosidderivat 69 als Mischung von zwei trans-Diastereomeren erhalten (Schema 14). Weitere Anwendungen dieser Equilibrierung werden in dieser Arbeit noch vorgestellt.
CH3 O AcO O O AcO OAc OAc OAc CH3 O HO O O HO OH OH OH NaOMe, MeOH 62 69 85 %
Schema 14. Equilibrierung eines Diels-Alder-Produktes.
Diese basische Equilibrierung zum trans-Cyclohexen und die erwähnte I2-katalysierte
Equilibrierung der In-En-Kreuzmetatheseprodukte ergänzen sich, weil die Diels-Alder-Reaktion endo-selektiv verläuft. Somit eröffnet sich die Möglichkeit durch die Sequenz von In-En-Kreuzmetathese und Diels-Alder-Transformation entweder die Isomerenmischungen zur Erzeugung maximaler Produktvielfalt oder die einzelnen Isomere zu synthetisieren. Dabei entsteht das trans-Isomer durch basische Equilibrierung der Diels-Alder-Produkte und das
cis-Isomer durch I2-katalysierte Equilibrierung der In-En-Metatheseprodukte vor der
endo-selektiven Diels-Alder-Transformation (Schema 15).
R1 R2 R1 R2 R3 O R1 R2 R1 R2 R3 O R1 R2 R3 O R1 R2 R3 O + MeAlCl2 Ru kat. I2 NaOMe Isomerenmischung cis-Isomer trans-Isomer
Schema 15. Flexibler Zugang zu Isomerenmischungen oder einzelnen Diastereomeren.
Dies ist ein großer Vorteil, da die Synthesemethode so in Abhängigkeit der speziellen Fragestellung (Produktmischungen oder Einzelprodukte) modifiziert werden kann, ohne daß aufwendige Trennungen notwendig sind.
2.4 Diels-Alder-Reaktionen mit elektronenarmen Alkinen
Neben den beschriebenen lewissäurekatalysierten Reaktionen sind Diels-Alder-Transformationen mit elektronenarmen Alkinen interessant. Diese sollten unter thermischen Bedingungen verlaufen.53c Zur Untersuchung solcher Reaktionen wurde Acetylen-dicarbonsäuredimethylester als Dienophil gewählt und mit einer Reihe von
In-En-Metatheseprodukten umgesetzt. Hierbei erweist sich eine hohe Konzentration an Dienophil (1,0 bis 1,5 M) bei hoher Temperatur (130 - 150 °C) in Toluol für 12 - 18 h als geeignet. Die Ergebnisse der durchgeführten Diels-Alder-Reaktionen sowie die Ausbeuten der zugehörigen In-En-Metatheseprodukte sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Die Diene 41, 43 und 47 werden bereits in Tabelle 3 erwähnt und sind hier nur der Vollständigkeit halber angegeben. Die Resultate zeigen, daß auch diese Reaktion mit vielen Funktionalitäten kompatibel ist. Sogar Allylsilane (Dien 29) können in dieser Reaktion eingesetzt werden. Jedoch sind die Ausbeuten der Cyclohexadiene 74 bis 79 aufgrund der drastischeren Reaktionsbedingungen geringer als die der MeAlCl2-katalysierten Diels-Alder-Reaktionen. Bei Verwendung des
Diens 72, das ein Allylbenzen enthält, wurde die Verschiebung der Doppelbindungen in Konjugation zum Phenylring beobachtet ([1,5]-H-shift), was zur Bildung von Produktmischungen führt. Dieses isomerisierte Dien 73 (nicht dargestellt) wird schon während der Metathesereaktion zu 28 % gebildet.
Die durch diese Reaktion erhältlichen hochsubstituierten Cyclohexadiene enthalten nur ein Stereozentrum. Die (E)- und die (Z)-1,3-Diene liefern somit das gleiche Reaktionsprodukt und die Bildung von E/Z-Isomeren in der In-En-Kreuzmetathese stellt in Verbindung mit dieser Folgereaktion keinen Nachteil dar.
Tabelle 4. Diels-Alder-Reaktionen mit Acetylendicarbonsäuredimethylester als Dienophil.
CO2Me R2 R2 R1 + 5,0-7,5% Ru CH2Cl2 R1 R2 OTBS OBn 41 52 % OBn OTBS 43 70 % OAc CH2CH2OBn 47 80 % CH2CH2OBn Si Me3 29 74 75 76 77 CH2OTBS OTBS CH2CH2OBn OAc
In-En-Metathese Diels-Alder Reaktion
70 47 % 71 77 % 78 79 49 % 58 % 75 % 57 % 84 % 45 % CO2Me CO2Me MeO2C Toluol, 140 °C R1 R2 R1 71 % Ph OAc 72 61 %a) − −b) a)
28 % des isomerisierten Diens isoliert; b) Isomerisierung des Diens während der Reaktion.
In allen Reaktionen werden die entsprechenden aromatisierten Verbindungen als Nebenprodukte identifiziert. Dies mag auch ein Grund für die beobachteten geringeren
