Die 'Virkung yon Ir-Lysergsaure-diathylamid und 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) auf spinale Reflexe der Katze

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376 Helv. Physiol. Acta 15, 376-383 (1957)

Aus dem Pharmakologischen Laboratorium der Sandoz AG, Basel

Die 'Virkung yon Ir-Lysergsaure-diathylamid und 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) auf spinale Reflexe

der Katze

Von H.Weidmann und ~l.Cerletti Eingegangen am 21. September 1957

(7 Abbildungen)

D- Lysergsiiure-diiithylamid (LSD) zeichnet siehdurch ausgepriigte Effekte auf das Zentralnervensystem aus. Eine umfangreiche Literatur zeugt fiir das Interesse, welches der Frage der Wirkung dieser Substanz auf Gehirn- funktionen entgegengebracht wurde, Xur ein kleiner Teil del' Untersuchun- gen betrifft dagegen die Wirkung yon LSD auf einfacher organisierte Funk- tionen des Zentralnervensysterns, wie Z. B. die spinalen Reflexe. Auch iiber die Beeinflussung derselben durch 5-Hydroxytryptamin (5-HT), welches auf Grund seines Yorkommens im Gehirn und seiner spezifischen Hemm- barkeit durch LSD oft im Zusammenhang mit diesem untersucht worden ist, liegen nur wenige Angaben vor.

Die Mitteilung, wonach LSD am Flexorreflex der Katze den Effekt von 5-HT hemmt [10], wurde vor kurzem - d. h. nach Abschluf unserer Ver- suche, libel' welche bereits kurz berichtet wurde [l1J - durch eine Beschrei- bung del' Eigenwirkungen der beiden Stoffe am Flexor- und Patellarsehnen- reflex del' Spinalkatze erganzb [7]. Danach fiihrt LSD zueiner langanhaltenden Verstarkung beider Reflexreaktionen, wahrend 5-HT am Flexorreflex nach vorubergehender Erregung stark reflexhenunend wirkt: Bei Verab- reichung heider Substanzen am gleichen Versuchspraparat wird im allgemeinen die erregende Wirkung von 5-HT auf den Flexorreflex durch LSD verstarkt,

der

depressive 5-HT-Effekt aber gehemmt. Die 5-HT-Wirkung auf den Patellarsehnenreflex der Spinalkatze wird als fliichtige Hemmung

[7J

oder als kurzdauernde Hemmung mit nachfolgender Erregung [6J cha- rakterisiert. LSD und 5-HT beeinflussen sieh gegenseitig nicht in ihrer Wir- kung auf den Patellarsehnenreflex [7].Am Flexorreflex des Frosches wurde eine Hemmung der depressiven Reserpinwirkung durch LSD nachgewie- sen [1

J.

In del'vorliegenden Lritersuchung sollte die Wirkung von LSD und5-HT sowie deren gegenseitige BeeinfluBbarkeit an den neuronalen Schaltstellen im Riickenmark der Spinalkatze einer genaueren Priifung unterzogen werden.

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Zu den Versuci verwendet. Den und zweitem Hal synaptischen Re:

renten Nerven. ' Patellarsehne mi Die Myogramme aufgezeichnet. Do Manometers regu laris. In einzelne gelangte als Tart Untersucht wu a) Paiellarseh¹ die Patellarsehue van 5 oder 7 ~I N.ischiadicus ge:

und bei hoherer satz zum mono,:"

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b) GekreuzterE deszentralen Stu van 15-30 Sek.

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Riiekenmark n:

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(2)

Wirkung von LSDund Serotonin auf spinale Reflexc 377 :lIethodc

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ZudenVersuohen wurden 50Katzen beiderlei Geschlechtsim Gewicht von 2-3kg verwendet. Den Tieren wurde in Athernarkose das Riickenmark zwischen erst em und zweitem Halswirbel durchtrennt und zusiitzlich das Gehirn zerstDrt. Diepoly.

synaptischen Reflexe wurden durch elektrische Reizung der entsprechenden affe- renten Nerven, der monosynaptische Patellarsehnenreflex durch Schlag auf die Patellarsehne mit einem magnetisch betriebenen, automatischen Hammer ausgelost, DieMyogramme wurden mitHilfeeinesisometrischen Schreibhebels kymographisch au£gezeichnet. Der Blutdruck wurde aus der linken A. carotis mit Hilfe eines Hg- Manometers registriert. DieInjektionen erfolgten intravenos (i.v.) in eine V.jugu- laris. In einzelnen Versuchen mit 5·HT wurde diese Substanz i.v. infundiert. LSD gelangte als Tartrat, 5·HT als Creatininsulfat zur Anwendung.

Untersucht wurden die Reaktionen folgender Reflexe:

a) Patellarselinenreilex: Registrierung der GliedmaBenextension bei Schlag auf diePatellarsehne miteiner Minutenfrequenz von 30-40.In gleichmalsigen Abstanden von 5 oder 7 Min. wurde der zentrale Stumpf des durchtrennten gegenseitigen N. ischiadicus gereizt. Daraus resultiert eine Forderung des Patellarsehnenreflexes und bei hoherer Reizintensitiit eine GliedmaBenextension, welche beide im Gegen- sa.tz zum monosynaptischen Patellarsehnenreflex [8J uber einen aus mehreren Xeu·

ronen zusammengesetzten Reflexbogen vermittelt werden. Dieses Vorgehen er- moglicht., auf einfacheArt zweigrundsatzlich verschieden geschaltete Reflexe bezug- lich ihrer pharmakologischen BeeinfluBbarkeit zu untersuchen.

b) Gekreuzier Extensorreflex: Registrierung der GliedmaBenextension bei Reizung des zentralen Stumpfes desdurchtrennten gegenseitigen X.ischiadicus in.Abstanden von15-30 Sek.

c)Flexorreflex: lIIyogl'amm desXl.tibialis anticus beiReizungdeszentralen Stump- fesdesdurchtrennten gleichseitigenX.tibialis in Abstiinden von 15-30 Sek.

Um cineeventuelle, durch dieverabreichten Substanzen bedingte Steigerung del' Reflexe erfassen zu konnen, wurde die Qualitat deselektrischen Reizstromes dem einzelnen Versuch derart angepaBt, daB der Ausfall der Reflexreaktion submaximal war. Die von einem Grass-Stimulator 'I'vp S4 B gelie£erten Rechteckimpulse be- wegten sich innerhalb folgender Grenzen: Reizspannuug 0,5-5 V; Reizfrcquenz 10-100Reize/Sek.: Dauer desEinzelreizes 0,1-1 :'IIillisek;Reizdauer 1-5 Sek.

Rcsultate

a) D1'eTiV iTkung van LSD auf spinale Reflexe

Die fur LSD charakteristisehe Wirkung auf spinale Strukturen, wie sie in rund zwei Dritteln der Versuche beobaehtet werden konnte, zeigen die Abb. 1, 2, 5und 6. Es handelt sieh dabei urn eine deutliche, langanhaltende Reflexerregung, welche in einer Zunahme der Amplitude und ab und zu auch des Tonus (Abb. 6) zum Ausdruck kommt. Von der in Dosen von 10 yjkg an aufwarts beobachtbaren Erregung sind hauptsachlich die im Riicksnmark mehrfach gesehalteten Reflexbahnen (Flexor- und Extensor- reflexe) betroffen. Jedocb kann auch der monosyna.ptiscbe Patella.rsebnen- reflex auf LSD mit einer Zunahme reagieren (Abb. 6), wenngleieh der Aus- fall diesel' Reaktion im allgemeinen kleinere Ausma13e aufweist, Nur in 2 der 50 Versuche fiihrte LSD zu einer Hemmung del' Reflexreaktion. Abb, 3 zeigt einen derartigen Versuch, einen Flexorreflex, bei welchem die Forde-

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- -

378 H.Weidmann und A.Cerletti

rung durch eine niedrige LSD-Dosis (10yjkg) einer zunehmenden Hemmung Platz macbt, wenn habere Dosen (20-100 yjkg) zur Anwendung gelangen.

Die restlichen Praparate (etwa 30%) reagierten nicht auf LSD.

Abb.l. Abb.2.

Abb. 1.Spinalkatze, 3,0kg. Reflexerregung durch 10 y/kg LSD i.v. Vonoben nach unten: gekreuzter Extensorreflex, mittlerer arterieller Blutdruck, Injektionssignal,

Zeit.

Abb. 2.Spinalkatze, 2,16 kg.Reflexerregung durcb 10y/kg LSD i.v.Vonoben nach unten: Flexorreflex, mittlerer arterieller Blutdruck, Injektionssignal, Zeit.

b) Die Wi1"kungvon 5-HT auf spinale Reflexe

5-HT ist hinsichtlich seiner spinal en Wirkung nicht eindeutig charakteri- sierbar. Es beeinfluBt in Dosen von 5yjkg an aufwarts - i.v. injiziert - polysynaptische Reflexe entweder rein fordernd, rein hemmend oder biphasiscb.

Abb. 4, ein Flexorreflex, zeigt eine nacb 5 yjkg 5-HT erkennbare Reflex- erregung, welche nach Injektion yon 20-80 yjkg sehr deutliche Formen an- nimmt. Demgegeniiber wirkt 5-HT im Versuch der Abb. 5,einem gekreuzten Extensorreflex, beginnend bei 5yjkg, rein hemmend. In jedem FaIle ist die 5-HT-Wirkung nur kurzdauernd. Hochstens ist bei biphasischer Wirkung die sekundare Depression etwas langer anhaltend. Bei i.v. Infusion ist mit 5-HT in vielen Fallen eine gewisse Hemmung der Reflexe erzielbar; eine Forderung wurde nach 5-HT-Infusionen nie beobacbtet. In etwa einem Drittel der Versuche blieb 5-HT ohne Wirkung.

c) Die Hem-mung der 5-HT- Wirkung durch LSD

Die bereits an verscbiedenen Systemen nachgewiesene 5-HT-Hemmung durch LSD kann am spinalen Reflexversucb ebenfalls gezeigt werden. Ein Beispiel fiir diesen Antagonismus illustriert der in Abb. 5 wiedergebene Ver- such eines gekreuzten Extensorreflexes. Die in dies em Falle rein reflex- hemmende Wirkung von 5-20 yjkg 5-HT wird durch 10yjkg LSD mebr und mehr abgeschwacht und scblieBlich vollstiindig unterdriickt. Die 5-HT- Hemmung durch LSD tritt allerdings in der beschriebenen Form nicht regel- miiBig auf, ist aber doch besser reproduzierbar als die Hemmung rein for-

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dernder 5- weise erke

Abb. 4. Spi nach untr

Abb. 5. Sp:

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nach unten

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Wirkung von LSD und Serotonin auf spinale Reflexe 379

dernder 5-HT-Reaktionen, welcbe nur in wenigen Versuchen andeutungs-

weise erkennbar ist .

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Abb,3. Spinalkatze, 2,67kg. Reflexerregung durch 10yjkg LSD i.v. Reflexhem- mung durch 20--100yfkg LSD i.v, Van oben nach unten: Flexorreflex, mittlerer

arterieller Blutdruck, Injektionssignal, Zeit.

Abb. 4. Spinalkatze, 2,65kg. Reflexerregung durch 5-80 yjkg 5-RT i.v. Vonoben nachunten: Flexorreflex, mittlerer arteriell~r Blutdruck, Injektionssignal, Zeit.

Abb, 5. Spinalkatze, 2,79kg. Reflexhemmung durch 5-20 y/kg 5-RT i.v. Reflex- erregung und Aufhebung der 5-RT-Remmung durch 10yjkg LSD i.v. Von oben nach unten: gekreuzter Extensorreflex, mittlerer arterieller Blutdruck, Injektions-

signal, Zeit.

(5)

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380 H. 'Weidmann und A. Cerletti

Abb. 6. Spinalkatze, 2.16 kg. Reflexerregung durch 20 und 50yjkg LSD i.v. Hem- mung der LSD-Reflex-Erregung durch i.v. Infusion von 20 y/kgj}Iin. 5-HT. Von oben nach unten: Patellarsehnenreflex und Reaktion auf Reizung des gegenseitigen X_ischiadicus in Abstanden yon 7Mir», (bei S). mittlerer arterieller Blutdruck, In-

jektions-, Infusions- und Reizsignal, Zeit.

d) Die H ernmung der LSD- TVirkung durch 5-H T

Der Nachweis der Hemmbarkeit von LSD-Reaktionen durch 5-HT ist bis heute nur am l\Ielanophoreneffekt beim Lebistes reticulatus (Guppi) eindeutig gelungen [2, 3]. Zum Erfassen eines in dieser Richtung verlaufenden Antagonismus am spinal en Reflexversuch ist eine einmalige i.v. 5-HT- Injektion wenig geeignet, hauptsaohlich wegen der relativ kurzen Wirkungs- dauer des Stoffes. Dagegen kann mit Hilfe von 5-HT-Infusionen eine Hem- mung der LSD-Erregung erzielt werden. Abb. 6 veranschaulicht dies en Antagonismus. Eine Infusion von 20 y/kgjlVIin_ 5-HT unterdriickt in diesem Versuch die durch vorangehende Injektionen von 20 und 50 yjkg LSD aus- zeloste Errezuna des Patellarselmenreflexes und cler Reaktion auf contra-

C e- C

laterale Ischiadicusreizung vollstandig. Nach Absetzen del' Infusion kehrt die Erregung wieder zuruck. Eine zweite 5-HT -Infusion zeigt die 'Wieder- holha rkeit cles Vorganges.

Diskussion

Irn Vorclergruncl del' an cler Spinalkatze erh0benen Befuncle steht die langanhaltende Erregung mono- und polysynaptischer spinaler Extensor- und Flexorreflexe durch relativ niedrige Dosen LSD. Es stellt sich die Frage, ob clieses an einem «Reflexmodell» erhaltene Resultat auch am intakten Organismus von Bedeutung ist, ,Vie orientierende Yersuche gezeigt haben.

vermag LSD an mit Lrethan-Chloralose narkotisierten Katzen clie poly- synaptiscben Flexor- und Extensorreflexe ebenfalls zu verstarken. Im Ge- gensatz dam wird der gleicbzeitig registrierte Patellarsehnenreflex oft in hemmendem Sinne beeinfluBt. Allerdings scheint - minclestens bei der von uns gewahlten Versuchsanordnung - der Patellarsehnenreflex gegeniiber Blutdruckanderungen empfindlicher zu reagieren als die andern untersuch-

ten Reflexe. Be 50--100 yjkg

L:,

Die zur Auslosr notwendigen Do (ca. 50 yjkg) als am naheliegend:

tionsfah igkeit dE Spinal tier erhob Gewicht, als

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starken vermag, wirksamen Dose]

van prinzipieller turen des Gehirn bindungen des R gende LSD-Wirl eingliedern, wona axosomatischen I::

ausschlieBlich du Die vorliegend, Angriffspunktes flussung interneu stoffe bekannt is!

larsehnenreflex, v

und motorischer wird. Anderseits - geschalteter Refl;

turen an der L:,J Die komplexe • Injektionen erini hobenen Befund- daf die durch 5-F welche kiirzlich a'

reaktion von Bed, keine Anhaltspnr, fes an den Synaj LSD ist ein Spt~

an clen verschied- zeigten Antagonis ist dabei das ganz insbesondere die umgekehrte Ants durch 5-HT, ist

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nur am Melanoph

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Wirkung vonLSD und Serotonin aufspinale Reflexe 381

ten Reflexe. Seine Hemmung konnte deshalb mit dem durch Dosen von 50-100 yjkg LSD verursachten Blutdruckabfall in Zusammenhang stehen.

Die zur Auslosung der beschriebenen Wirkungen an der intakten Katze notwendigen Dosen scheinen narnlich im allgemeinen etwas holier zu liegen (ca. 50 yjkg) als beim Spinaltier (10-20 y/kg); eine Erscheinung, die wohl am naheliegendsten so gedeutet wird, daB infolge der Narkose die Reak- tionsfahigkeit der reflexvermittelnden Strukturen vermindert ist. Der am Spinaltier erhobene Befund einer LSD-Reflex-Erregung gewinnt insofern an Gewicht, als LSD am Menschen den PatellarselmenrefJex regelmaBig zu ver- stiirken vermag, und zwar bereits in den fiir psychische Effekte schwellen- wirksamen Dosen von 0,5-1,0 yjkg per os[5]. Er scbeint aucb in dem Sinne van prinzipieller Bedeutung, daB LSD nicht nur die komplexeren Struk- turen des Gehirns, sondern auch die einfacher organisierten neuronalen Ver- bindungen des Riickenmarks zubeeinflussen yermag. Die vornehmlich erregende LSD-Wirkung auf spinaler Ebene laBt sich dabei gut in die Befunde eingliedern, wonach LSD im Gehirndieaxodendritischen Synapsenhemmt, die axosomatischen dagegen fordert [9],stehen doch dieNeuronen imRiickenmark ausschlieBlich durch axosomatische Synapsen miteinander in Verbindung.

Die vorliegenden Resultate lassen keine eindeutige Charakterisierung des Angriffspunktes von LSD am spinalen Substrat zu. Eine selektive Beein- flussung interneuronaler Schaltstellen, wie siez. B. fiir viele spinale Hemm- stoffe bekaunt ist, kann fiir LSD ausgeschlossen werden, da auch der Patel- larsehnenreflex, welcher nur iiber eine Synapse zwiscben afferentem Neuron und motorischer Vorderhornzelle verfiigt, in forderndem Sinne beeinfluBt wird. Anderseits weist die Tatsache der besseren Beeinflul3barkeit mehrfach geschalteter Reflexe auf eine mogliche }Iitbeteiligung interneuronaler Struk- turen an der LSD- Erregung hin,

Die komplexe Reaktion spinaler Extensor- und Plexorreflexe auf 5-HT- Injektionen erinnert an die fiir Adrenalin, ein anderes biogenes Amin, er- hobenen Befunde [4,13]. Die Moglichkeit muB inBetracht gezogen werden, daB die durch 5-HT ausgeloste Stimulierung der Xebennierenmarksekretion, welche kurzlich an der Spinalkatze gezeigt wurde [12], fur die 5-HT-Reflex- reaktion von Bedeutung sein konnte, DieVersuchsresultate mit 5-HT geben keine Anhaltspunkte fiir eine physiologische Ubertragerfunktion dieses Stof- fes an den Synapsen des Zentralnervensystems.

LSD ist ein spezifischer Hemmstoff fiir 5-HT. Der Nachweis dieses bereits an den verschiedensten Organen und Funktionen in vitro und in vivo ge- zeigten Antagonismus ist auch am spinalen Reflex moglich. Bemerkenswert ist dabei das ganz allgemein unzuverlassige Auftreten dieses Vorganges und insbesondere die scblechtere Hemmbarkeit fordernder 5-HT-Effekte. Der umgekehrte Antagonismus, namlich die Blockierung der LSD-Wirkung durch 5-HT, ist im Prinzip moglich. Der Nachweis ist allerdings bis heute nur am lVIelanophoreneffekt beim Lebistes reticulatus eindeutig gelungen,

(7)

382 H.'Yeidmann und A.Cerletti

weil an diesem

Praparat

5-HT ohne erfa.Bbarc Eigenwirkungen

ist, In

den vorliegenden Versuchen

muf

die Spezifitat des gefundenen Antagonismus jedoch in Frage gestellt werden, da 5-HT-Infusionen selbst die Reflexe hem- men und auf diese Weise, obne LSD im eigentlichen Sinne antagonistisch zu beeinflussen, die LSD-Erregung zu dampfen bzw. aufzuheben vermogen.

Da.BLSD und 5-HT in unseren Versuchen tatsachlich auf spinaler Ebene angreifen und nicht etwa an der Peripherie, zeigen Untersuchungen am

Nerv-Muskel-Praparat

der Katze

(N.

peronaeus

- lVI.

tibialis anticus), in denen die beiden Stoffe bei muskelnaher intraarterieller Injektion in Dosen bis zu 50

y

keinen Effekt zeigen. Abb.7 demonstriert einen solchen Ver- such mit LSD. Eine Abbangigkeit der spinalen LSD- und 5-HT-Effekte von der gleichzeitig durch die Stoffe ausgelosten B1utdruckreaktion kann nach Beurteilung des gesamten Kurvenmaterials ausgeschlossen werden.

Abb. 7.Katze, 2,38 kg,Urethan-Chloralose. Verstarkung der Muskelzuckung durch intraarterielle Injektion von 10 y Prostigmin. Keine Beeinflussung der Muskel- zuckung durch 10-50 y LSD i.a. Von oben nach unten: Myogramrn des M.tibialis anticus bei Reizung des peripheren Stumpfes des durchtrennten X. peronaeus.

Injektionssignal, Zeit.

Z

usammentassung

All

50 Spinalkatzen wurde die IVirkung von D-Lysergsaure-diathylamid- tartrat (LSD) und 5-Hydroxytryptamin-creatinin-sulfat (5-HT) auf

spinale

Reflexe gepriift. Intravenose Injektionen yon 10y/kg und mehr LSD fiihrten in zwei Dritteln aller Versuche zu einer langanhaltenden Erregung besonders der polysynaptischen Flexor- und Extensorreflexe. In 2 der 50 Versuche wurde eine Hemmung der Reflexe durch LSD beobachtet.

5-HT beeinflu.Btein Dosen von 5-10 y/kg i.v. an aufwarts polysynaptische Reflexe entweder rein

fordemd,

rein hemmend oder biphasisch.

Die an andern Systemen vielfach beschriebene Hemmung des 5-HT durch LSD wurde auch am spinalen Reflexversuch

festgestellt.

Eine Hem- mung der erregenden LSD-Wirkung durch 5-HT wurde ebenfalls nachge- wiesen; die Frage der Spezifitat dieses Antagonismus bleibt

^offen,

The effects of tryptamine

crea

50 spinal cats.

LSD (10

fhg.

particularly of

r

of all

experirnei

reflexes. The

rer

5-HT (5to 10

a biphasic

actie stimulation by ~ flexes to 5-HT

ⁱ

The inhibition edly observed

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reflexes. Inhibit:

demonstrated. II"

~.

J. Angelucci L.: I 11, 161-170 (H

2. Berde B. und ' thylamid und¹ 3. Berde B. und

amid und 5·H 149-153 (195"7, 4.Biilbring E., E

adrenaline on descendingmot 5. Isbell H., Bell,

lysergic acid di development oi (Chicago) 76, 41 6.Kissel J.W. an blocking agent, tion. J. Pharrn.

7.Little

x.

D.,

u:

reflexes inthe ( 8.Lloyd D. P.C.:

reflexes in cat.

9. Purpura D.P.

II. Generalnat.

Arch. Neural P 10.Slater I. H., Do- lysergicacid die 11.Weidmann H.:

tryptarnin auf, l2. Weidmann H..

des 5-HvdroxY"tJ 13. Wilson ·V. J.:' E

and extensor re:

t I

(8)

Ed .KIL.#"

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Wirkung von LSD und Serotonin auf spinale Reflexe 383

Summary

The effects ofD-lysergic acid diethylamide tartrate (LSD) and 5-hy~oxr

~ryptamine creatinine sulphate (5-HT) on spinal reflexes were studied in

.)0 spinal cats. . . 1t'

LSD (10 (tg.fkg. or more, given i.v.) caused a long-lastmg. stimu a ~on, ::,articularly of the polysynaptic flexor and exte~sor reflexes, .m ~~o-thlTds

~,fall experiments. In two of t!le fif~y experiments LSD inhibited the reflexes. The remaining preparatlOns did not respond

t?

^L.S~.

5-HT (5to 10,ug.jkg. or more, given i.v.) stimulated, l~hIbJ.ted or exerted a biphasic action on polysynaptic reflexes.

The ~ossibl~ \ID.\)\Jlt'C.,\\~~

()l

~hmu.latlon.

by \:>-Wl'

oi adrenal

medullary secretion

ill

the reaction of

re- :lexes to

a-liT

is mentioned.

The inhibition by LSD of effects exerted by 5-HT which has been repeat- -dly observed in other systems was also seen in these studies on spinal reflexes. Inhibition by 5-HT of the stimulating action of LSD was also

·:lemonstrated. Whether this antagonism is specific remains to bedetermined.

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