Zellen im Maßanzug. Als unbeteiligter Beobachter hat es Andreas

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Zellen im Maßanzug

EPP-Transportbox mit Phase-Change-Materialien für thermosensitive lebende Knorpelzellen

Bei der Transplantation lebender Gewebezellen sind nicht nur ärztliches Können, Medi- zintechnik und Biotechnologie entscheidend. Zwischen OP und Labor kommt es auch auf die adäquate Beförderung des sensiblen Zellmaterials an. Für eine temperaturgeführte Transportkette hat das Biotech-Unternehmen Codon zusammen mit Schaumaplast eine Multifunktionsbox aus EPP und Phasenwechsel-Materialien entwickelt.

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ls unbeteiligter Beobachter hat es Andreas Linz im OP selbst gesehen. Der Patient liegt vorbereitet und narkotisiert auf dem OP-Tisch, während eine OP-Schwester das just-in-time-ge- lieferte Transplantat vorbereitet. In einer Pappbox mit Kühlakkus kommen die lebenswichtigen Zel- len. Das Auspacken des Transplantats gestaltet sich umständlich, zudem ist die Umverpackung ein Einwegartikel, von der sämtliche Bestandteile nach der Operation entsorgt werden müssen.

Hightech-Medizin im Pappkarton – das kann nicht der Weisheit letzter Schluss sein, denkt sich Linz. Er ist Leiter des Einkaufs bei der Codon AG, Teltow, die die körpereigenen Transplantate her- stellt und anbietet.

Eine robuste und multifunktionale Mehrweg- verpackung ist es, was Linz sich vorstellt, und er wendet sich damit an die Experten der Schauma- plast GmbH & Co. KG am Standort Nossen (Titelbild).

Die Verarbeiter von Partikelschäumen sind seit ei- nigen Jahren auf den Transport temperaturemp- findlicher pharmazeutischer und biotechnologi- scher Produkte spezialisiert. „Wir haben nicht mehr nur die nackige Styroporbox im Angebot“, sagt Dirk Werrmann, Geschäftsführer der Schaumaplast Nossen GmbH, „sondern entwickeln auch vielfäl- tige Spezialprodukte“ (siehe Infokasten). Entschei- dend dafür ist nicht zuletzt die eigene Entwicklung und Herstellung von Phasen-Wechsel-Akkus zum präzisen Temperieren von Transportgütern. Ende Carsten Wolf von Schau-

maplast (links) zeigt einen eigens für diese Anwendung entwickelten PCM-Akku, und Andreas Linz von Codon (rechts) hält den passgenauen Ladungsträger

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2017 starteten Werrmann und Linz ein gemeinsa- mes Entwicklungsprojekt, an dessen Ende ein Maßanzug aus expandiertem Polypropylen (EPP) für Knorpelzellen mit ausgefeiltem Temperatur- profil steht.

Sensibles Packgut: lebend außerhalb des Körpers

Die Besonderheit für eine zumeist eher schnöde anmutende Transportbox liegt im Packgut selbst.

Bei den Transplantaten der Firma Codon handelt es sich nicht nur um ein Produkt, sondern eigent- lich um eine regenerative Methode, um Knorpel- zellen zu vermehren. An stark belasteten Gelenken, etwa im Knie oder der Hüfte, kann der Knorpel durch Überbelastung, Unfälle oder Fehlstellungen beschädigt oder abgeschert werden. Das verur- sacht Schmerzen und schränkt die Bewegung langfristig ein. „Jede Zelle, die den lebenden Kör- per verlässt, stirbt normalerweise ab“, beschreibt Andreas Linz die Schwierigkeit. „Wir haben aber eine Zellbehandlungsmethode entwickelt, mit der die Zellen außerhalb des Körpers vermehrt werden können und dann wieder zurückgeführt werden.“

Sie wird als körpereigenes Humanarzneimittel unter dem Namen Spherox vermarktet.

Bei einem minimalinvasiven Eingriff werden dem Patienten dafür zunächst an einer unbelaste- ten Stelle vollschichtig Knorpelgewebe entnom- men. Ein zertifizierter Kurier transportiert das soge- nannte patientenspezifische Biopsat dann ins bio- pharmazeutische Labor nach Teltow. Bei Codon werden die Zellen auf potenzielle Infektionen ge- prüft und mit verschiedenen Nährmedien und Vermehrungsstufen kultiviert – alles unter strenger behördlicher Prüfung, mit umfangreicher techni- scher Dokumentation und in Reinräumen der höchsten Klasse A. Ergebnis dessen sind drei- dimensionale, vitale Knorpelzellen, die als gerade noch sichtbare helle Kügelchen in Natrium- Chlorid- Lösung in einem Applikationsröhrchen

Bild 1. Mit einer 3D-Simu- lation der thermischen Daten konnten verschiedene Temperaturprofile und Parameter im Vorfeld spezifiziert werden

schwimmen. Dieses äußerst wertvolle Transplantat muss dann wieder an den OP-Tisch transportiert werden, ohne dass die Zellen absterben. Die Ein- flussfaktoren dafür sind komplex, die Temperatur während des Transports wirkt sich direkt auf die Aktivität des biologischen Stoffes aus: „Wir haben nachgewiesen, dass die Vitalität bei 2 bis 8 °C gut ist“, sagt Linz. Temperaturen darüber oder darunter sind nicht geprüft. Damit der natürliche, biologische Stoffwechsel des Zellgewebes verlangsamt wird, muss beim Transport präzise gekühlt werden.

Voraussetzungen für die neue Box

Der Prozess von der Entnahme des Biopsats beim Patienten bis zum Einfügen des Transplantats darf nicht länger als 55 Tage dauern. 2017 bekam die Codon von der Europäischen Arzneimittelbehörde eine Zulassung als Arzneimittel zur regenerativen Behandlung von Gelenkknorpelschäden im Knie.

Sie darf bei Patienten ab 18 Jahren, wenn das Kno- chenwachstum abgeschlossen ist, angewandt werden. Sehr teuer und sehr lang sind solche Arz- neimittel-Zulassungen in der Biopharmazie. Die Wirksamkeit wurde in klinischen Studien in einem Zeitraum von 10 bis 15 Jahre nachgewiesen. Rund 1500 Patienten werden damit aktuell pro Jahr be- handelt. Ein nächster Schritt könnte die Indikati- onserweiterung auf andere Gelenke sein.

Der Transport von der Klinik ins Labor und wieder zurück ist für die gesamte Codon-Methode entscheidend. Bisher wurden Biopsat und Trans- plantat des Herstellers in den eingangs erwähnten Pappboxen mit wasserbasierten Kühlakkus versen- det. Diese temperieren nur in einem spezifischen Bereich, für den Transport von Biopsat und Trans- plantat werden aber unterschiedliche Temperatu- ren benötigt. Einmal aktiviert, kann der Kühlakku nicht mehr weiterverwendet werden. Außerdem kühlt er das Packgut sehr stark, sodass es schnell in den Frostbereich unter 0 °C geht, was das lebende Gewebe zerstört. Die Pappbox ist aufgrund des verwendeten Materials weder klinisch rein noch kann sie ausreichend sterilisiert werden – da-

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Bild 2. Beispiel für den Temperaturverlauf der Box im Sommer mit den für das Biopsat vorgese- henen PCM-Akkus

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mit ist sie in der hochreinen Umgebung des Ope- rationssaals eine mögliche Kontaminationsquel- le. Weil die bisherigen Boxen nur einmal zu ver- wenden waren, werden für Hin- und Rücktrans- port der Zellen pro Patient zwei Boxen benötigt.

Bei rund 1500 Patienten pro Jahr sind das etwa 3000 Transporte und eine ganze Menge Abfall.

Kurz gesagt: „Wir hatten hier so viele Probleme, dass wir unbedingt eine ganz neue Lösung brau- chen“, fasst Andreas Linz die Anfänge des Projekts mit Schaumaplast zusammen.

Carsten Wolf ist Key Account Manager Cold Chain bei Schaumaplast und war sofort an der An- wendung interessiert: „Die besondere Herausfor- derung war, dass es eine Box für zwei unterschiedliche Temperaturbereiche zu entwickeln galt.“ (Ti- telbild) Während das beim Patienten entnommene

Biopsat bei 5 bis 25 °C transportiert werden sollte, benötigt das Transplantat zwischen 2 bis 8 °C. Bei- des sollte in einer wiederverwendbaren Box be- wegt werden. Das Verpacken und Schließen der Transportbox muss möglichst einfach in der Klinik bei Raumtemperatur erfolgen, die Akkus können dort nicht vorkonditioniert werden. „Das hatten wir in der Form noch nie, und es hat uns wirklich Kopfzerbrechen beschert“, erinnert sich Markus Hoffmann, Geschäftsführer Vertrieb und Marke- ting von Schaumaplast. Außerdem dürfen unterschiedliche Außentemperaturen beim Versand in

Schaumaplast im Profil

In den 60er-Jahren erfand die BASF mit dem ex- pandierten Polystyrol (EPS) unter dem Marken- namen Styropor den Partikelschaum. Bereits 1963 wurde bei den Vorläufern der Firma Schau- maplast in der Garage einer ehemaligen Schnapsbrennerei in Viernheim damit experi- mentiert. Zunächst wurde der Werkstoff hän- disch verschäumt, und „wenn man Glück hatte, kam irgendwas dabei raus“, erinnert sich Markus Hoffmann, heutiger Geschäftsführer Vertrieb und Marketing von Schaumaplast. Das erste Pro- dukt der Firma war ein Blumenkasten, mit dem Siegeszug des Styropors kamen schnell viele andere hinzu. Nach dem Mauerfall übernahm das Unternehmen mit der Sachsen GmbH einen Sty- roporverarbeiter und mit der Nossen GmbH einen EPP-Verarbeiter. Noch heute ist Nossen der einzige Standort des Unternehmens, an dem EPP und E-TPU verarbeitet werden. Die anderen Niederlassungen in Reilingen, Radebeul, Lüchow, Lódz/Polen und Phoenix/USA widmen sich der Verarbeitung von EPS. Mit gut 200 Mitarbeitern ist das Gesamtunternehmen immer noch in Fa- milienhand. Die Gründerfamilie und deren Nachfahren sind die Gesellschafter von Schau- maplast.

Automobilbau, Heizung, Lüftung und Klima sowie Biotechnologie sind die wichtigsten Absatz- branchen für Schaumaplast. Früher lag der Schwerpunkt auf Verpackungsanwendungen mit ausschließlicher Lohn- und Auftragsarbeit.

Heute ist weniger die Verarbeitung, sondern mehr die Anwendungsentwicklung von Spezial- produkten im Fokus. Kürzlich wurde eine eigene Serie an Kühlverpackungen inklusive Qualifizie- rungsdokumentation auf den Markt gebracht.

Darüber hinaus sind im Styropor-Bereich über 90 verschiedene Standardboxen im Angebot.

Sie werden ausschließlich auf Dampfdruck-Ma- schinen produziert.

B www.schaumaplast.com.de B www.thermocon-coldchain.com

Service

Digitalversion

B Ein PDF des Artikels finden Sie unter www.kunststoffe.de/8186205

Bild 3. Die EPP-Box wird auf einer Dampfdruck-An- lage mit einem Alumini- um-Werkzeug hergestellt.

Nachdem die druckbela- denen Schaumperlen eingefüllt sind, werden sie unter Druck und Wärme expandiert und verkleben fest miteinan- der (© Hanser/F. Gründel)

Zwei Transportgüter in zwei Tempera-

turbereichen in ein und derselben Box

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kalte und warme Regionen, Sommer oder Winter, das Packgut nicht beeinflussen. Die zugrunde ge- legte vorgegebene Transportdauer beträgt rund 48 Stunden, wenn möglich auch 72 Stunden für den europaweiten Transport.

Phasenwechsel im positiven Temperatur bereich

Die Experten von Schaumaplast spezifizierten zu- nächst die Temperaturprofile und Parameter durch thermische Berechnung sowie 3D-Simulation ver- schiedener Konfigurationen (Bild 1). Dafür wurden Anforderungen wie Laufzeit, Konditionierung, Ziel-Profil eingegeben. Die Software gab daraus Hinweise auf Materialeinsatz, Wandstärken, Posi- tionierung der Akkus in der Box. So entstand bei Schaumaplast eine originalgetreue 3D-Konstrukti- on, in der virtuelle Sensoren gesetzt werden konnten, die eine Temperaturkurve über die Zeit sowie ein Innen- und Außentemperaturprofil der Box be- rechneten. „Die Software ist jedoch nur Handlan- ger für das, was wir machen. So als würden wir mit dem Taschenrechner zeigen, ob unsere Überle- gungen passen oder nicht“, gibt Wolf zu beden- ken. Ausschlaggebend seien immer noch jahrelan- ge Erfahrung, Prototypen und Praxistests. Wenn die Werte außerhalb der Vorgaben liegen, können Wandstärken und Kühlmedien verändert oder Ak- kus anders positioniert werden. Schnell stand dabei fest: Nur über die Wandstärke einer EPP-Box ohne zusätzliche Kühlelemente sind die Anforde- rungen kaum zu realisieren. Außerdem konnten für die geforderten Temperaturbereiche 5–25 °C (Biopsat) und 2–8 °C (Transplantat) keine wasserbasierten Kühlakkus eingesetzt werden, die eine Temperatur um die 0 °C einstellen.

Das Grundprinzip von Kühlakkus beruht auf dem Wechsel des Aggregatzustands der Kühlme- dien von fest zu flüssig. Wasser schmilzt beispiels- weise bei 0 °C, entzieht beim Auftauen der Umge- bung Energie und senkt so die Umgebungstem- peratur. Die latente Energie des Materials entzieht der Umgebung während des Schmelzvorgangs Wärme. Für die im konkreten Fall geforderten Tem- peraturbereiche suchte Carsten Wolf ein Phasen-

Wechsel-Material (PCM), das einen Schmelzpunkt im positiven Bereich hat. Dabei handelt es sich um Chemikalien, die in Spezial-Akkus abgefüllt werden. Schaumaplast entwickelt selber solche PCM- Mischungen. „Für Codon wurden verschiedene Rezepturen ausprobiert, bis am Ende ein Optimum gefunden wurde“, berichtet Wolf.

Die zwei Temperaturbereiche 5–25 °C (Biopsat) und 2–8 °C (Transplantat) werden mit verschiedenen PCM-Akkus in ein und derselben Box einge- stellt. Für den Transport des Biopsats kommen 2 x 2 Elemente mit zwei unterschiedlichen PCM-Mate- rialien und initialer Temperatur bei + 20 °C zum Ein- satz (Bild 2). Die Akkus müssen in den Kliniken nicht temperiert oder gekühlt werden, die Ärzte können die Boxen ohne Mehraufwand und bei Raumtem- peratur bestücken. Für das Transplantat verrichten vier Akkus mit dem jeweils gleichen PCM und einer initialen Temperatur von + 4 °C ihren Dienst. Beim Biopharmazie-Unternehmen Codon werden die PCM-Akkus wieder konditioniert, indem sie in den festen Aggregatzustand gebracht und wieder

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Bild 4. Der mehrschalige Aufbau der Box besteht aus einem Hartschalen- Koffer, der EPP-Box, VIP-Paneelen sowie sechs PCM-Akkus. Für das Transplantat kommen sechs gleiche PCM, für das Biopsat zwei verschiedene PCM-Typen (grün und rot gekenn- zeichnet) zum Einsatz

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verwendet werden können. Während des ganzen Transports erfasst ein Datenlogger am Boden des Ladungsträgers die realen Temperaturen. Er wird ausgewertet, um die Qualität des Produkts zu ga- rantieren.

Mehrschaliger Aufbau für maximale Funktion

Für bestmögliche Isolationseigenschaften bei ge- ringem Platzbedarf entschieden sich Wolf und Linz neben den PCM-Akkus außerdem noch für Vaku- umisolationspaneele (VIP). Sie sind an allen sechs Seiten des Kubus platziert. Man hätte zwar die recht teuren und etwa 15 mm dicken VIPs auch weglassen können, berichtet Wolf. Um jedoch die gleiche Wärmeleitfähigkeit zu gewährleisten, wäre eine mit 150 mm deutlich dickere EPP-Wandung notwendig gewesen. Das hätte die Box größer und unhandlicher gemacht. Letztendlich alles eine Fra- ge der Priorisierung und des Preises, so Wolf, und Hoffmann ergänzt: „Hier ging es um eine sichere und hochwertige Premium-Box. Das war schon eine Besonderheit für uns.“

Die EPP-Box, in welche die verschiedenen PCM-Akkus und VIP-Paneele eingesetzt werden, hat eine Dichte von 40 g/l. Je mehr Luft im Schaum, desto besser zwar die Dämmeigenschaften, aber desto schlechter die mechanischen Eigenschaften (Bild 3). Auch die Farbe beeinflusst die thermischen Charakteristika: Grau reflektiert stärker und dämmt daher besser. Wegen des grauen EPPs wurde schlussendlich auch der hartschalige ABS-Koffer mit Aluminiumrahmen grau gestaltet.

Das biologische Packgut erfordert den kom- plexen Aufbau der Box. Biopsat und Transplantat sind nach der Norm UN-3373 als „Biologischer Stoff, Kategorie B“ eingestuft. Sie sind potenziell infekti- ös, wobei sowohl die Umwelt als auch das Produkt

vor Kontamination geschützt werden müssen. Da- für gilt die EU-Verpackungsvorschrift P 650, nach der mindestens ein wasserdichtes Primärgefäß, eine wasserdichte Sekundärverpackung sowie eine ausreichend feste Außenverpackung notwendig sind. Primär- und Sekundärverpackung müs- sen wegen eines möglichen Transports per Flug- zeug einer Druckdifferenz von 95 kPa widerstehen, und die Gesamtverpackung muss einen Fall aus 1,2 m Höhe unbeschadet aushalten. Die gesamte Box muss auch hieb- und stichfest sein. Außerdem ist das Versandstück mit Absender, Empfänger, Box- und Chargennummern sowie einer umfang- reichen Dokumentation ausgestattet.

Die Transportbox ist zwar versiegelt, aber nicht abschließbar. Das spart Zeit und ist besonders für Zollbeamte und Ärzte wichtig. Direkt unter dem Kofferdeckel befindet sich eine Dokumentenmap- pe mit allen relevanten Informationen, unter ande- rem zum Patienten. „Wenn die Außenbox geöffnet wird, darf weder der Temperaturkreislauf gestört noch das Produkt kontaminiert werden“, so Linz,

„das war ein absolutes K.o.-Kriterium für uns.“ Von außen nach innen ergibt sich folgender Aufbau der Box: Hartschalen-Koffer, EPP-Box, VIP-Paneele, PCM-Akkus, Ladungsträger aus EPP und Biopsat/

Transplantat, das zusätzlich noch in Tüten, Proben- röhrchen und Bechern unterschiedlich verpackt ist (Bild 4). Der Ladungsträger ist sowohl für das Biopsat als auch das Transplantat angepasst, zu- sätzlich gibt es eine passgenaue Aussparung für den Temperaturdatenlogger.

Weitere Schritte bis zur Markteinführung

Die Entwicklung für den temperaturgeführten Transport von menschlichem Knorpelbiopsat und -transplantat ist beendet (Bild 5). Aktuell läuft die technische Abnahme durch die Behörden, danach will Codon die Box in seinen Kundenkreis einfüh- ren. „An der Etablierung eines solch neuen Sys- tems hängt eine lange Kette von notwendigen Folgemaßnahmen“, weiß Linz: die Erstellung von Handhabungsanweisungen, Schulungen für Ärzte, Kuriere und Entnahmeeinrichtungen und vieles mehr. Zum Start werden zunächst 1000 Boxen produziert. Die Mehrwegverwendung muss sich in der Praxis erst noch bewähren, insbesondere wie oft und wie lange die Transportboxen einsetzbar sind. Auch die Reinigung der Boxen ist bei der mehrfachen Verwendung ein neuer Schritt in der Prozesskette. Linz ist aber sehr zufrieden: „Die Box hat einen hohen Wiedererkennungswert und ist einfach zu handhaben.“ Das Schaumaplast-Team um Dirk Werrmann, Carsten Wolf und Markus Hoff- mann haben viele sinnvolle Funktionen integriert und die Transportbox zu einem durchdachten Maßanzug gebaut. W

Franziska Gründel, Redaktion Bild 5. Das Ergebnis:

unterschiedliche Versio- nen der Transportbox für das Lebendgewebe. Die Dokumentationsmappe (ganz links) liegt direkt obenauf und kann gele- sen werden, ohne den Temperaturkreislauf zu unterbrechen oder das Produkt zu kontaminie- ren (© Hanser/F. Gründel)