W
irkungen und Nebenwirkungen sind für das Mammografie-Screening umfassend unter- sucht. Man schätzt, dass durch zweijährliches Mam- mografie-Screening der 50- bis 69-Jährigen (über ei- nen Zeitraum von 20 Jahren) pro 1 000 Teilnehmerin- nen etwa 2 bis 7 der erwarteten 15 Brustkrebstodesfäl- le vermieden werden (e1–e6). Zudem ermöglicht die Früherkennung – bei standardgerechtem Vorgehen – eine schonendere Behandlung, wie Operation des Sentinel-Lymphknotens statt Achselhöhlenausräu- mung oder Vermeidung von aggressiven Chemothe- rapien, und ein besseres kosmetisches Ergebnis sowie eine höhere Brusterhaltungsrate (e5, e7–e10).Für eine bevölkerungsbezogene Früherkennung sind jedoch sehr viele Untersuchungen, auch an ge- sunden Frauen, erforderlich. Gleichzeitig können Früherkennungsuntersuchungen potenziell schaden.
Das Ausmaß von Wirkung und Nebenwirkungen ist weiterhin in der Diskussion (e1–6, e11–13).
Damit die gewünschte Wirkung mit größtmöglicher Sicherheit erreicht und gleichzeitig unerwünschte Ef- fekte minimiert werden, ist das Mammografie-Scree- ning in ein umfassendes Qualitätssicherungspro- gramm eingebunden (e14, e15). Für das Mammogra- fie-Screening wurde belegt, dass die applizierte Strah- lendosis durch den Nutzen gerechtfertigt ist (e16). Bei jeder Früherkennungsmaßnahme, die an großen Be- völkerungsgruppen durchgeführt wird, kommt es ne- ben den klinischen Nebenwirkungen zu falschpositi- ven Diagnosen („falscher Alarm“), Überdiagnosen und Übertherapie.
Falschpositive Befunde sind bei fast keiner Unter- suchungsmethode vermeidbar. Ihre Zahl muss gerade bei Früherkennungsuntersuchungen asymptomati- scher Frauen gering gehalten werden, denn weniger als 1 % der Patientinnen haben zu diesem Zeitpunkt Brustkrebs. Die Zeit zwischen der Mitteilung eines auffälligen Befundes und dem Abschluss der Ab- klärung sollte möglichst kurz sein, um die Patientin nicht unnötig lange zu beunruhigen. Die Umsetzung dieser Vorgabe wird im laufenden Screeningpro- gramm überwacht (e14, e15). Psychoonkologische Untersuchungen zeigen, dass gerade kurzfristige Stresssituationen mit gutem Ausgang positiv verkraf- tet werden und nicht zu länger nachwirkenden Störun- gen im Befinden der Frauen führen (e17). Gerade bei Früherkennungen sollten vorgezogene ein- oder mehrmalige Kontrollen von unklaren Befunden (nach 4 bis 6 Monaten) wegen der Beunruhigung über einen längeren Zeitraum weitestgehend vermieden werden.
Dass die Abklärung so schonend wie möglich erfolgt
ÜBERSICHTSARBEIT
Bildgebung für die Brustkrebsfrüherkennung
Sylvia H. Heywang-Köbrunner, Ingrid Schreer, Walter Heindel, Alexander Katalinic
Referenzzentrum Mammographie München, Prof. Dr. med. Heywang-Köbrunner
Mammazentrum des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Fachbereich Medizin, Kiel: Prof. Dr. med. Schreer
Universitätsklinikum Münster, Institut für Klinische Radiologie und Referenzzentrum Mammographie Münster: Prof. Dr. med. Heindel Universität zu Lübeck, Institut für Krebsepidemiologie, Lübeck:
PD Dr. med. Katalinic
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Die Effektivität des Mammografie-Screenings ist mit dem Evidenzlevel I a gesichert. Bislang zeigt es das günstigste Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkungen.
Untersucht wird, ob die Ergänzung weiterer bildgebender Methoden eine Früherkennung verbessert.
Methoden: Selektive Literaturrecherche nach Schlagwort- kombinationen in Medline und Cochrane für den Zeitraum 1/2000 bis 11/2007. Bei den Treffern wurden die Über- schriften analysiert, alle Originalarbeiten wurden ausge- wertet. Die vorgestellten Arbeiten wurden nach vorgegebe- nen Kriterien (Mindestzahlen, Vermeidung von Überlappun- gen) selektiert. Ferner wurden Leitlinien miteinbezogen.
Ergebnisse: Für Sonografie und Magnetresonanztomogra- fie (MRT) liegen keine mit dem Mammografie-Screening vergleichbaren Studien vor. Kleinere Studien ergaben, dass in ausgewählten Kollektiven zusätzliche Karzinome gefun- den werden könnten. Die Detektionsrate könnte sich um 10 bis 15 % erhöhen. Dies dürfte aber – verglichen zum Mammografie-Screening – mit einer etwa dreifach höhe- ren Rate an histologischen Klärungen verbunden sein. Vor- gezogene (6-Monats-)Kontrollen dürften bei Sonografie deutlich, bei MRT circa um das Zehnfache ansteigen. Ge- eignete Qualitätssicherungsmaßnahmen bleiben zu erar- beiten.
Diskussion: Zur genaueren Abschätzung von tatsächlich erreichbarer Wirkung und Nebenwirkungen sind kontrol- lierte randomisierte Studien erforderlich. Für Frauen ohne erhöhtes Brustkrebsrisiko bleibt das Mammografie-Scree- ning Standard.
Dtsch Arztebl 2008; 105(31–32): 541–7 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0541 Schlüsselwörter: Brustkrebs, Mammografie-Screening, Sonografie, Magnetresonanztomografie, Früherkennung
und nicht zu unnötigen operativen Eingriffen führt, wird durch den systematischen Einsatz minimalinva- siver perkutaner Biopsiemethoden (Stanz- und Vaku- umbiopsie) erreicht (e18).
Der Begriff Überdiagnose beschreibt die Tatsache, dass auch im laufenden Screening, also nach der Prävalenzrunde, mehr Brustkrebs als erwartet ent- deckt wird. Ein Teil hiervon hätte auch unentdeckt nicht zum Tod geführt, da die Frau vorher an einer anderen Todesursache gestorben wäre. Die Patientin unterzieht sich dennoch einer Brustkrebsbehandlung mit all ihren Folgen. Diese korrekt diagnostizierten Mammakarzinome, von deren Entdeckung die Frau aber bezüglich Mortalitätsreduktion nicht profitiert, werden „Überdiagnosen“ genannt. Die Zahl an Über- diagnosen kann lediglich statistisch geschätzt werden.
Literaturangaben hierzu sind höchst diskrepant, die wissenschaftliche Evidenz ist gering. Überdiagnosen dürften 10 bis 20 % der im Screening entdeckten Mammakarzinome betreffen – vorwiegend langsam wachsende Karzinome bei älteren Frauen und insbe- sondere In-situ-Karzinome (e19, e20). Da nicht ab- sehbar ist, welche Frau voher an anderer Ursache ver- stirbt und welcher Brustkrebs potenziell tödlich ist, müssen alle Mammakarzinome angemessen behan- delt werden. Um Leben retten zu können, sind Über- diagnosen und Übertherapien unvermeidbar.
Als Intervallkarzinome bezeichnet man alle Karzi- nome, die zwischen den Untersuchungsrunden bei Teilnehmerinnen diagnostiziert werden. Sie treten auch bei höchster Qualitätssicherung auf. Zum Zeit- punkt der Diagnosestellung dürften circa 10 bis 15 % der Mammakarzinome mammografisch nicht sichtbar sein (e21–e23). Der Gesamtanteil der Intervallkarzi- nome eines Mammografie-Screeningprogrammes im Zweijahresintervall beträgt (bezogen auf die auftre- tenden Karzinome) bis über 40 %. Die Zahl der Inter- vallkarzinome hängt ab von:
Sensitivität und Qualitätssicherung der Untersu- chungsmethode
Screeningintervall
Einsatzhäufigkeit und Sensitivität eventuell im Intervall eingesetzter Methoden
Biologie und Wachstumsgeschwindigkeit der Tu- moren (e15, e23).
Deshalb wird Frauen empfohlen, die gesetzlich gere- gelte Früherkennung beim Frauenarzt zusätzlich wahrzunehmen. Die eingeladenen Frauen werden weiterhin informiert, dass es Brustkrebs gibt, der mammografisch nicht sichtbar sein kann, und sie wer- den aufgefordert, bei klinischen Veränderungen ihren Gynäkologen aufzusuchen. Dieser kann – wie bisher – bei klinischen Auffälligkeiten und bei erhöhtem Risi- ko, ergänzende Untersuchungen veranlassen bezie- hungsweise durchführen.
Dass die effektive Früherkennung bei Minimierung der Nebenwirkungsrate im Mammografie-Screening möglich ist, ist gut belegt (e1, e3–5). In dieser Arbeit wird analysiert, ob die bisherigen Ergebnisse, zum Beispiel durch ergänzende Bildgebung, weiter verbes- sert werden könnten und welche potenziellen Neben- wirkungen hierbei zu berücksichtigen sind.
Material und Methoden
Für Ultraschall im Screeningeinsatz wurde eine selek- tive Literatursuche (1/2000 bis 11/2007) in Medline und Cochrane Library mit folgenden Schlagwörtern durchgeführt:
„Ultrasound AND breast screening“, „breast ultrasound AND asymptomatic“ (zusammen > 5 300 Titel). Alle Überschriften wurden ausgewertet. 28 Veröffentlichungen entsprachen dem weiteren The- menkreis und wurden analysiert (1–8, e24–42). Zum Ultraschall in der Brustkrebsfrüherkennung lag auch eine aktuelle Recherche des Ärztlichen Zentrums für Qualitätssicherung in der Medizin vor (e20).
Selektion, s. Kap. Methoden
*1zu offenen Biopsien liegen keine expliziten Angaben vor; *2kein erhöhtes Risiko („mammografisch dichte Brust“);
*3keine exakten Angaben zum Patientenkollektiv; kA, keine Angaben TABELLE 1
Studien zur Sonografie (US) bei asymptomatischen Frauen (n > 1 000)
Autor Zahl der Karzinome/1 000 % positive % zusätzlicher Anteil positiver
Untersuchungen Untersuchungen Befunde nur durch zyto-/histologischer Biopsien unter
Sonografie Klärungen*1 Nadelbiopsien (%)
Buchberger et al. (1) 8 103 4,1 5 3,3 14
Crystal et al. (2)*2 1 199 4,6 6 1,8 25
Corsetti et al. (3)*2 6 449 4,4 kA 7,5 3
Honjo S et al. (4)*3 3 453 0,9 kA kA kA
Kaplan (5) 1 862 2,6 13,4 5,3 10,5
Kolb et al. (6) 13 547 2,7 kA 2,6 10,35
Leconte et al. (7)*3 4 236 3,7 kA kA kA
Berg et al. (8) 2 637 4,2 8,8 5,7 11,2
Berücksichtigt wurden Originalveröffentlichungen von prospektiven Kohortenstudien (Tabelle 1), wenn sie mehr als 1 000 Ultraschalluntersuchungen asym- ptomatischer Frauen im Alter über 40 Jahre mit un- auffälliger Mammografie beinhalteten und mehr als 5 Karzinombefunde beschrieben (1–8).
Für MRT wurde ab dem Jahr 2000 gesucht nach:
„breast AND MRI screening“
„breast MRI AND asymptomatic“
„breast MRI AND genetic“
„breast MRI AND risk“
„breast MRI AND contralateral“.
Ergänzt wurde mit Handsuche (zusammen mehr als 3 500 Titel). Nach Prüfung der Überschriften entspra- chen 33 Veröffentlichungen dem Themenbereich (9–15, e34, e41, e43–e66). In die engere Analyse wur- den mangels größerer Stichproben prospektive Ko- hortenstudien mit Untersuchungszahlen > 300 einbe- zogen, in denen mehr als 5 Karzinome diagnostiziert
wurden (Tabelle 2 und 3). Diese wurden allerdings an (Hoch-)Risikokollektiven, die einen weit höheren An- teil an Karzinombefunden aufweisen, durchgeführt (9–15).
Arbeiten mit weniger als fünf berichteten Karzino- men wurden wegen hoher statistischer Unsicherheiten bei geringen Zahlen nicht berücksichtigt.
Bei Mehrfachpublikationen derselben Autoren wurde, außer wenn Überlappungen der Populationen nicht zu erwarten waren, die jeweils letzte Publikation gewählt. Aktuelle Leitlinien wurden berücksichtigt (e10, e67–e70) sowie eine neu publizierte Metaana- lyse (16). Weder für Ultraschall noch MRT liegen ran- domisierte Studien vor.
Ergebnisse
Zur Wirksamkeit anderer Methoden als der Mammo- grafie (Abbildung 1) in der Früherkennung gibt es kei- ne Studien.
Selektion, s. Kap. Methoden
*1Studien mit Ultraschall; *2familiär mittleres bis hohes Risiko; *3pos. Eigenanamnese (MRT der Gegenseite);
NA, nicht anwendbar (Selektion asymptom. Frauen mit Hochrisiko und unauffälliger Mammografie 3–6 Monate vor MRT) TABELLE 2
Detektion und Sensitivität von MRT plus konventioneller Diagnostik (Mammografie, ggf. mit Ultraschall) versus alleiniger konventioneller Diagnostik bei Frauen mit hohem Risiko
Autor Zahl der MRT- detektierte Detektionsrate Sensitivität Sensitivität Sensitivität
Untersuchungen Karzinome pro 1 000 aller MRT (%) Mx (+US)*1(%)
Untersuchungen Methoden (%)
Hagen et al. (9)*2 867 25 29 95 86 52
Kriege et al. (10)*2 4 169 51 12 90 79 33
Kuhl et al. (11)*2 1 542 43 28 93 91 49*1
Leach et al. (12)*2 1 881 35 19 94 77 40
Sardanelli et al. (13)*2 377 18 48 100 94 66*1
Warner und Causer (14)*2 457 22 48 94 77 36*1
Lehman et al. (15)*3 962 33 34 NA 91 NA
kA, keine Angaben; *1errechnet entspr. Zahlenangaben der Publikation; *2familiär mittleres bis hohes Risiko;
*3pos. Eigenanamnese (MRT der Gegenseite);
*4diese Zahlenangabe des Autors enthält nicht die Rate an Frauen mit zusätzlicher weiterer Bildgebung oder kurzfristigen Kontrollen TABELLE 3
Spezifität und Abklärungsrate durch ergänzenden Einsatz von MRT bei Frauen mit hohem Risiko
Autor Spezifität „Recall“- Nadelbiopsien und offene Biopsien Empfehlung zu vorgezogenen der MRT Rate bei pos. MRT (bezogen auf alle MRTs [%]) Kontrollen nach MRT (%)
Hagen et al. (9)*2 kA kA kA kA
Kriege et al. (10)*2 90 %*1 kA kA kA
Kuhl et al. (11)*2 (97 %)*4 kA 5 11,5
Leach et al. (12)*2 81 % 11 % 6 7,3
Sardanelli et al. (13)*2 kA kA 7 kA
Warner und Causer (14)*2 (95 %)*4 kA 11 13,0
Lehman et al. (15)*3 (88 %)*4 kA 12,5 kA
Im Folgenden wird untersucht, ob durch ergänzende Methoden zusätzliche Karzinome entdeckt werden könnten und welche Nebenwirkungen zu erwarten sind.
Tabelle 4 gibt einen Überblick über die beim Mammo- grafie-Screening erwarteten unerwünschten Wirkungen (e14, e15).
Sonografie
Dass Ultraschalluntersuchungen durch ihre komple- mentäre Information die Mammografie bei dichtem Drüsengewebe und bei der Differenzierung von Herd- befunden gut ergänzen, ist seit Langem bekannt (Abbil- dung 2). Die Sonografie ist deshalb essenzieller Be- standteil der qualitätsgesicherten Abklärung, auch in- nerhalb des Screeningprogramms.
Basierend auf anfänglich unbefriedigenden Ergeb- nissen und auf der auch heute noch schwierigen flächen- deckenden Qualitätssicherung (gerätetechnische Unter- schiede, Untersucherabhängigkeit) wurde die Sonogra- fie bislang weltweit nirgendwo in Screeningprogram- men eingesetzt. Es gibt weder randomisierte Studien zur Effektivität der Sonografie (Treffsicherheit, Reprodu- zierbarkeit, Einfluss auf Mortalitätsreduktion, Ab- klärungsrate) noch gibt es systematische Daten zur So- nografie bei asymptomatischen Frauen ohne Risiko.
Aus neueren Studien (1–8) lassen sich Potenzial und Grenzen der Sonografie im Rahmen von Früherken- nungsuntersuchungen abschätzen. Sie wurden an asym- ptomatischen Frauen durchgeführt, die nicht dem Al- ters- und Risikoprofil des Screeningprogramms entspre- chen.
Diese Studien (Tabelle 1) verdeutlichen, dass es durchaus möglich ist, mit der Sonografie in Ergänzung zur Mammografie zusätzliche Mammakarzinome zu erkennen. Die Entdeckungsraten aus diesen Studien sind aufgrund anderer Selektionskriterien nicht auf die Screeningsituation übertragbar.
Welche Erhöhung der Detektionsrate im Screening- kollektiv, zum Beispiel durch ergänzenden Einsatz bei dichtem Drüsengewebe, erreichbar ist, ist nicht sicher abzuschätzen. Wünschenswert wäre durch die komple- mentäre Information eine Erhöhung der Detektionsrate um circa 10 bis 15 % mit einer entsprechenden Redukti- on der Rate an Intervallkarzinomen (e21, e22). Bei An- wendung jeder ergänzenden Methode zur Mammogra- fie ist aber auch mit zusätzlichen falschpositiven Befun- den zu rechnen. Im Mittel wurden durch die Mammo- grafie-begleitende Sonografie bei mindestens 3 % der untersuchten Frauen zusätzliche Biopsien veranlasst.
Diese Zahl schwankt allerdings stark zwischen ver- schiedenen Studien (Tabelle 1). Die Rate histologischer Abklärungen dürfte sich damit durch additive Anwen- dung der Sonografie vermutlich verdreifachen. Nach 10 Jahren könnten also 250 auf diese Weise gescreente 1 000 Frauen einmal eine histologische Klärung mit gutartigem Ergebnis erfahren haben. Beim Mammogra- fie-Screening sind es im gleichen Zeitraum nur 50 bis 75 Frauen. Exakte Zahlenangaben über zusätzlich veran- lasste 6-Monats-Kontrollen fehlen meist. Eine aktuelle US-amerikanische Multicenterstudie (8) berichtet für ein gemischtes Kollektiv (Risiko und Hochrisiko) die Detektion von 4,2/1 000 Karzinomen durch ergänzen- den Ultraschall. Es wurden aber bei 10,4 % der Frauen falschpositive Biopsien und bei weiteren 10,8 % kurz- fristige Kontrollen veranlasst.
Nach heutigem Stand ist anzunehmen, dass durch systematische ergänzende Anwendung von Ultraschall (ebenfalls im Zweijahresabstand) bei dichtem Drü- Abbildung 1:Mammografisch entdecktes duktales Mammakarzi-
nom 8 mm Stadium pT1bN0 (kraniokaudale Mammografieaufnah- me). Das Karzinom ist erkennbar als unspezifischer Herdbefund ohne Mikrokalk. Es ist gut zu sehen, da es von Fett umgeben ist. Weitere 40 bis 50 % der Frühkarzinome sind durch Mikrokalk erkennbar.
Mikrokalk ist auch in dichtem Drüsengewebe sichtbar, Herdbefunde können hingegen in dichtem Gewebe verborgen sein.
entsprechend EU-Leitlinien und BMVÄ (e14, e15) TABELLE 4
Nebenwirkungen des Mammografie-Screenings (Zweijahresintervall)
Nebenwirkung pro Runde pro 10 Jahre Bemerkung
pro 1000 Frauen pro 1000 Frauen
Zahl der zu weiterer Abklärung < 50/1 000 < 250 bei 1 000 Frauen bzw. Zusatzaufnahmen, Sonografie,
einbestellten Frauen bei 5 000 Untersuchungen ggf. weitere Klärung
(sogenannte Recall-Rate)
davon Nadelbiopsien 15–20/1 000 75–100 bei 1 000 Frauen ambulant unter Lokalanästhesie (sonografische Stanzbiopsie, bzw. bei 5 000 Screening- durchgeführte Nadelbiopsien
stereotaktische Vakuumbiopsie) untersuchungen
davon offene Biopsien ohne 1–2/1 000 5–10 bei 1 000 Frauen die sehr niedrige Rate ist durch
Karzinomnachweis bzw. 5 000 Screening- Anwendung der modernen minimal-
untersuchungen invasiven Nadelbiopsien möglich
senkörper mehr Karzinome entdeckt werden könnten.
Gleichzeitig dürfte die Rate an histologischen Klärun- gen und vorgezogenen Kontrollen deutlich steigen. Ef- fektivität der Qualitätssicherung und Reproduzierbar- keit der Ergebnisse sind für die flächendeckende Mam- masonografie in der Früherkennung bislang nicht be- kannt.
MR-Mammografie (MRM)
Die Magnetresonanztomografie (MRT) beziehungswei- se MR-Mammografie (MRM) der Brust ist strahlenfrei.
Zum Brustkrebsnachweis muss prinzipiell die intra- venöse Gabe eines paramagnetischen Kontrastmittels erfolgen. Die Untersuchung dauert mindestens 20 Mi- nuten und kostet mit Sachmitteln (Kontrastmittel, Fil- me) mehr als das Fünffache einer Screeningmammogra- fie (inklusive Overheadkosten für Qualitätssicherung) (e71).
Seit der Erstbeschreibung der Kontrastmittel-ge- stützten MRT der Brust durch die Autoren 1985 (e72) erwies sich die MR-Mammografie als das sensitivste Verfahren für den Nachweis von Brustkrebs (17–19).
Wie eine Multicenterstudie mit Dünnschichtaufarbei- tung von Mastektomiepräparaten zeigt (18), sind dukta- le In-situ-Karzinome (DCIS) zum Teil mammografisch und zum Teil mit MRT (Abbildung 3) sichtbar. Einige frühere Arbeiten (20, e73, e74) sowie die jetzige Bonner Studie berichten, dass „high grade DCIS“ mit MRT oft besser als „low grade DCIS“ erkennbar sind. Andere Ar- beitsgruppen konnten hingegen nicht bestätigen, dass die MRT vorwiegend „high grade DCIS“ zeigt und die Mammografie eher „low grade DCIS“ (20, e73, e74).
Die Entdeckung aller DCIS zeigt nur einen geringen Effekt auf die Mortalitätsrate, da ein bedeutender Teil letztendlich nicht lebendsbedrohlich ist. Gleichzeitig haben sie eine hohe Prävalenz (e5, 22). Die generelle Erkennung von DCIS kann aufgrund der Gefahr ver- mehrter Überdiagnosen und Übertherapien somit nicht Hauptziel eines systematischen Screenings sein.
Für einen systematischen Einsatz im Screening asymptomatischer unselektierter Frauen wäre der Nach- weis eines Effektes von MRT auf die Mortalitätsreduk- tion notwendig. Solche, vor allem randomisierte Studi- en sind bislang nicht verfügbar.
Für den MRT-Einsatz bei asymptomatischen Frauen mit deutlich erhöhtem Risiko gibt es größere Studien.
MRT, Mammografie sowie zum Teil auch Sonografie wurden dort jährlich angewandt.
Diese Studien (Tabelle 2 und 3) umfassen zusammen mehr als 10 000 Untersuchungen (9–15). Bei selektions- bedingt deutlich höherer Prävalenz wurden mehr als 220 Karzinome durch Bildgebung gefunden. Alle Studien zei- gen, dass bei Hochrisiko durch den ergänzenden Einsatz der MRT die Sensitivität deutlich gesteigert wurde.
Auch fand man bei diesen speziellen Risikokollekti- ven innerhalb intensivierter Überwachungsprogramme (jährliche Untersuchungen mit allen Methoden) Brust- krebs in früheren Stadien (23). Eine Mortalitätsredukti- on ist wahrscheinlich. Ob alle oder nur bestimmte Frau- en mit Hochrisiko von der zusätzlichen MRT profitieren
und ob diese Ergebnisse auch auf Gruppen mit geringe- rem Risiko übertragbar sind, ist noch nicht klar (24).
Eine größere Multicenterstudie an Mammakarzi- nompatientinnen (15) ergab, wie bereits bekannt (17, e54, e77–79), dass durch MRT zusätzliche Karzinome in der gegenseitigen Brust (12 In-situ-Karzinome und 18 kleine invasive Karzinome bei 969 Frauen) gefunden werden können. Die Frage, ob durch Entdeckung klei- ner Zweitkarzinome ein verbessertes Überleben resul- tiert, ist nicht zu beantworten. Zum Wert der MRT bei unselektierten asymptomatischen Frauen gibt es bislang keine Daten. Die hierzu zitierte Bonner Studie lässt kei- ne Rückschlüsse für die Früherkennung bei einem sehr heterogenen Patientenkollektiv zu.
Die wichtigste Nebenwirkung der MRT sind falsch- positive Befunde. So werden nur durch das ergänzende MRT-Screening bei 0,2 bis über 9 % aller untersuchten Frauen (durchschnittlich > 4 %) Biopsien veranlasst,
die einen gutartigen Befund ergeben (Tabelle 3). Diese Rate ist zwei- bis dreimal so hoch wie beim Mammo- grafie-Screening.
Veränderungen, die nur durch MRT entdeckt werden, müssen zur histologischen Klärung MR-gestützt ange- peilt werden. Dies ist aufwendig und für die Frau belas- tender als andere minimalinvasive Untersuchungen.
Spezielle Geräte und hohe Erfahrung sind für MR-ge- stützte perkutane Biopsien unverzichtbar, aber nur an einzelnen Stellen in Deutschland verfügbar.
Eigene Ergebnisse aus der ersten Multicenterstudie belegen, dass die Rate an Malignomen unter MR-ge- stützten Biopsien deutlich mit dem vorbestehenden Ri- siko der Frau variiert (25, e80).
Nicht diskutiert wird meist die Rate an Befunden, bei denen durch MRT vorgezogene Kontrollen (nach 3 bis 6 Monaten) empfohlen werden. Sie liegt beim sogenann- ten MRT-Screening in Risikogruppen mit 7 bis 13 % knapp zehnfach höher als im Mammografie-Screening.
Diese als „wohl gutartig“ bezeichneten Befunde dürften unsicherer sein als derart eingestufte Befunde bei einer Mammografie (e81–83). Die berichtete Falschpositiv- Rate (Biopsien plus vorgezogene Kontrollen) für das MRT-Screening liegt damit bei 11 bis 21 %, berücksich-
Abbildung 2:
Sonografisch entdecktes tubuläres Mammakarzinom (6 mm pT1bN0).
Es war als konstanter Schallschatten in mammografisch dichtem Gewebe aufgefallen.
tigt man auch zusätzliche nach MRT veranlasste erneu- te Bildgebung, so werden Falschpositivraten von 20 bis 27 % berichtet (16). Spezifitätsangaben einiger Autoren von über 95 % (Tabelle 2 und 3) (11, 14) berücksichti- gen bei der Berechnung vorgezogene Kontrollen und zusätzliche Bildgebung nicht.
In Anbetracht der deutlich höheren Sensitivität der MRT bei hohem Risiko, gibt es in verschiedenen Län- dern – wie auch in Deutschland – ein Programm „fami- liäres Mammakarzinom“ (e84), in dessen Rahmen die Durchführung von Mamma-MRT empfohlen und mög- lich ist. Eine Empfehlung für Mamma-MRT außerhalb von Risikokollektiven (Abbildung 4) existiert – auch nach neuestem Stand – weltweit nirgendwo (e67–e70).
Bevor ein breiterer Einsatz der MRT diskutiert wer- den kann, müsste nicht nur deren Effektivität unter Screeningbedingungen, beispielsweise in einer kontrol- lierten randomisierten Studie, gezeigt werden, sondern auch die Verfügbarkeit der damit eventuell nötigen MR-Interventionen sichergestellt sein.
Diskussion
Um die Brustkrebssterblichkeit durch Früherkennung zu senken, müssen sehr viele gesunde Frauen (pro Run- de sind > 99 % der Befunde negativ) regelmäßig unter- sucht werden. Damit die frühe Entdeckung kleiner
Mammakarzinome sichergestellt ist und gleichzeitig eventuelle Nachteile minimiert werden, ist höchste Qualitätssicherung flächendeckend erforderlich. So ist es Standard beim deutschen Mammografie-Screening, dass bei der Abklärung auffälliger Screeninguntersu- chungen weitere Methoden eingesetzt werden. Der hier diskutierte primäre Einsatz weiterer bildgebender Ver- fahren bei Frauen ohne Verdacht auf ein Karzinom könnte die frühere Erkennung zusätzlicher Mammakar- zinome ermöglichen. Ein tatsächlicher prognostischer Gewinn, der über vorgezogene Diagnosestellung oder Überdiagnose und Übertherapie hinausgeht, muss eben- so wie die Reproduzierbarkeit kritisch analysiert wer- den. Denn Nebenwirkungen wie falscher Alarm oder Überdiagnose mit Übertherapie betreffen alle unter- suchten Frauen und addieren sich pro Untersuchungs- runde (bei bis zu zehn Untersuchungsrunden zwischen dem 50. bis 69. Lebensjahr).
Aufgrund bekannter Grenzen der Mammografie er- scheint es sinnvoll, Einsatzmöglichkeiten weiterer Me- thoden zu überprüfen. Eine relevante Senkung der Mor- talität wäre zu erwarten, wenn insbesondere höhere Kar- zinomstadien (> II) deutlich verringert werden könnten und die gefundenen Tumore keine Überdiagnosen dar- stellen (e5).
Als einfache und kostengünstigste Maßnahme wäre die Sonografie zu erwägen. Die bekannten Grenzen der Sonografie erfordern die Überprüfung eines eventuellen Screeningeinsatzes durch kontrollierte, optimal rando- misierte Studien. Offene Fragen betreffen hier vor allem:
Reproduzierbarkeit Standardisierung
Falschpositivrate/Biopsierate vorgezogene Kontrollen
flächendeckende Qualitätssicherung.
Beim sensitivsten Verfahren, der MRT, kommen eine mögliche Überdiagnose/Übertherapie bei höherer Sen- sitivität für DCIS und die Problematik der vorgezoge- nen Kontrollen, die zu längerfristiger Beunruhigung asymptomatischer Frauen aufgrund der unsicheren Dia- gnose führen, hinzu. Darüberhinaus ist vor einer breite- ren Anwendung der MRT die flächendeckende Verfüg- barkeit MR-gestützter histologischer Abklärungen si- cherzustellen.
Um ein ausgewogenes Verhältnis von Nutzen und Ri- siken zu erhalten, ist eine sorgfältige und verantwor- tungsvolle Überprüfung anhand gesicherter objektiver Daten unverzichtbar. Beim flächendeckenden Einsatz einer fünfmal teureren Screeningmethode muss neben dem eventuellen Schaden das Kosten-Nutzen-Verhält- nis kritisch abgewogen werden, selbst wenn man die Anwendung auf noch zu definierende Risikogruppen beschränkt. Ein angemessener Umgang mit verfügbaren Ressourcen ist unverzichtbar, um diese dann verfügbar zu haben, wenn sie wirklich benötigt werden.
Vor einem flächendeckenden Einsatz weiterer bildge- bender Verfahren in der Früherkennung erscheint deren Analyse unter Studienbedingungen und Etablierung im qualitätsgesicherten System auch für Subgruppen unbe- dingt erforderlich.
Abbildung 3:MR-tomografisch entdecktes duktales In-situ-Karzi- nom (DCIS) Grad 1–2, erkennbar an einer asymmetrischen Anreiche- rung, mammografisch und sonografisch nicht sichtbar (Ansicht von frontal). Subtraktionsbild (nach Kontrastmittel- minus vor Kontrast- mittelgabe), koronare Schichtführung
Abbildung 4:Mammakarzinom, das im MRT vom übrigen fleckig anreichernden Drüsengewebe MR-tomografisch kaum unterscheid- bar ist. Es entspricht dem mammografisch entdeckten Karzinom der Abbildung 1 (Ansicht von frontal). Subtraktionsbild (nach Kontrastmit- tel- minus vor Kontrastmittelgabe), koronare Schichtführung
Interessenkonflikt
PD Dr. Katalinic ist Mitglied im Sachverständigengremium der Kooperationsge- meinschaft Mammografie-Screening.
Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richt- linien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 10. 2007, revidierte Fassung angenommen: 31. 3. 2008
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Sylvia H. Heywang-Köbrunner Referenzzentrum Mammographie München Einsteinstraße 3, 81675 München
E-Mail: heywang@referenzzentrum-muenchen.de
SUMMARY
IImmaaggiinngg SSttuuddiieess ffoorr tthhee EEaarrllyy DDeetteeccttiioonn ooff BBrreeaasstt CCaanncceerr
Introduction: The effectiveness of mammographic screening has been proven at evidence level 1A. Mammography offers the best ratio of be- nefits to side effects of any screening method tested to date. In this lite- rature review, we ask whether early detection might be improved still further by combining mammography with other imaging modalities. Me- thods: The authors performed a selective literature search for combined key words in the Medline and Cochrane Library databases from 1/2000 to 11/2007, screened all titles, and evaluated the full text of all original articles. We selected some articles for further analysis according to systematic criteria (minimum numbers, avoidance of overlap) and also considered published guidelines. Results: No sceening studies of com- parable size to those for mammography are available for ultrasound or MRI. Smaller studies have indicated that the use of these two modalities might lead to the detection of additional cancers in selected population subgroups, with an increase in the detection rate by as much as 10 to 15%. This increase would probably be associated with a tripling of the breast biopsy rate, compared to mammography alone. The number of indeterminate cases in which short-term follow-up (i.e., at 6 months) would be recommended would increase roughy tenfold with MRI, and to an unknown extent with ultrasound. The related quality-assurance issues remain to be addressed. Discussion: Randomized, controlled studies are needed for a realistic assessment of the achievable benefits and unavoidable side effects of combined screening. For women whose risk of breast cancer is not elevated, mammography remains the standard screening method.
Dtsch Arztebl 2008; 105(31–32): 541–7 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0541 Key words: breast cancer, mammography screening, ultrasonography, magnetic resonance imaging, early detection
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www.aerzteblatt.de/lit08541
The English version of this article is available online:
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