Aus der Abteilung Krankenhaushygiene der Medizinischen Hochschule Hannover
Epidemiologie und Transmissionen von
multiresistenten gramnegativen Erregern an einem
Universitätsklinikum
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule
Hannover
vorgelegt von Anneke Wolter
aus Delmenhorst
am 06.10.2008
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Professor Dr. Dieter Bitter-Suermann
Betreuerin: Prof. Dr. Petra Gastmeier
Referent: Prof. Dr. Matthias Stoll
Korreferent: Prof. Dr. med. Andreas Klos
Tag der mündlichen Prüfung: 06.10.2008
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. Hans-Heinrich Kreipe Prof. Dr. Andreas Klos
Prof. Dr. Reinhard Brunkhorst
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 3
1.1 Surveillance nosokomialer Infektionen 3
1.2 Multiresistente Erreger 7
1.2.1 Multiresistente grampositive Erreger 8
1.2.2 Multiresistente gramnegative Erreger 8
2 Zielsetzung der Arbeit 10
3 Material und Methoden 11
3.1 Epidemiologie von multiresistenten gramnegativen Erregern 113.1.1 Datenbank 11
3.1.2 Statistik 14
3.2 Transmissionen von multiresistenten gramnegativen Erregern 15
am Beispiel von Enterobacter spp. 3.2.1 Pulsfeldgelelektrophorese 15
3.2.2 EDV-gestützte Auswertung 16
4 Ergebnisse 17
4.1 Epidemiologie von multiresistenten gramnegativen Erregern 17
4.1.1 Charakteristika der Patienten 19
4.1.2 Hygienemaßnahmen 24
4.1.3 Verteilung der Erreger und Resistenzen 26
4.1.4 Klinische Relevanz 32
4.2 Transmissionen von multiresistenten gramnegativen Erregern 33
am Beispiel von Enterobacter spp. 4.2.1 Transmissionen von E. aerogenes 33
4.2.2 Transmissionen von E. cloacae 35
5 Diskussion 39
5.1 Epidemiologie von multiresistenten gramnegativen Erregern 39
5.1.1 Definition für Multiresistenz bei gramnegativen Erregern 39
5.1.2 Inzidenz der multiresistenten gramnegativen Erreger im 42
Krankenhaus 5.1.3 Risikofaktoren für multiresistente gramnegative Erreger 43
5.1.4 zeitliche Trends 45
5.1.5 Isolationsaufwand 46
5.2 Transmissionen von multiresistenten gramnegativen 50
Erregern am Beispiel von Enterobacter spp. 5.2.1 Limitationen der Methoden 51
5.2.2 Diskussion der Typisierungsergebnisse 55
5.3 Fazit 56
6 Zusammenfassung 59
7 Literaturverzeichnis 61
8 Anhang 77
8.1 Pulsfeldgelelektrophorese 77
8.1.1Versuchsaufbau 77
8.1.2 Puffer und Lösungen 80
8.1.3 Verbrauchsmaterial 83
8.1.4 Geräteverzeichnis 85
8.1.5 Herstellerverzeichnis 86
8.2 Publikationen 87
8.3 Tabellenverzeichnis 89
8.4 Abbildungsverzeichnis 90
Danksagung 91
Lebenslauf 92
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 5 und 6 93
1 Einleitung
Problembewusstsein setzt Kenntnis und Verständnis des jeweiligen Problems voraus und ist die Basis eines guten Qualitätsmanagements. Qualitätsmanagement sei- nerseits erfordert Akzeptanz von bestehenden Defiziten und die Bereitschaft zur Verbesserung. Diese Arbeit soll einen Beitrag dazu leisten, die Patientenversorgung zu verbessern, indem sie das Risiko, dem Patienten der Medizinischen Hochschule Hanno- ver durch multiresistente gramnegative Erreger ausgesetzt sind, systematisch beurteilt.
1.1 Surveillance nosokomialer Infektionen
Als im Krankenhaus (nosokomial) erworben gilt eine Infektion dann, wenn keine Hinweise existieren, dass die Infektion bereits bei der Aufnahme in das Krankenhaus vorhanden oder in der Inkubationsphase war. Das Zeitintervall, innerhalb dessen Infekti- onen oder Erreger noch nicht als nosokomial erworben gelten, umfasst meistens die ersten 48 Stunden nach Aufnahme des Patienten in das Krankenhaus (23,30).
Die Erreger von nosokomialen Infektionen (NI) können einerseits von außen (exogen), z.B. durch Dritte oder aus der Umwelt, neu an den betroffenen Patienten he- rangetragen worden sein. In der Mehrzahl der Fälle entstammen sie jedoch der eigenen Keimflora des jeweiligen Patienten (endogen), d.h. aus einer Kolonisation entwickelt sich erst während des Aufenthaltes eine Infektion. Viele exogene NI sind prinzipiell durch ein gutes Hygienemanagement vermeidbar, wohingegen die Reduktion der Häu- figkeit endogener NI (z.B. durch Dekolonisation relevanter Bereiche) oftmals nur sehr begrenzt möglich ist. Schätzungsweise beträgt der Anteil grundsätzlich vermeidbarer NI insgesamt etwa 20% (44). Typische Erreger von NI sind u.a. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterokokken, Klebsiella spp., Acinetobac-
Sepsis, Harnwegsinfektion und „device“-assoziierte Infektion („devices“ = Geräte, wie z.B. Harnwegskatheter, zentraler Venenkatheter, Beatmung) ist in den Abbildungen 1.1A 1-4 dargestellt (33,37).
Abbildung 1.1A.1: Häufige Erreger nosokomialer Pneumonie auf Intensivstationen (33,37)
24,20%
17,10%
12,00%
10,40%
9%
27,30%
S. aureus P. aeruginosa Klebsiella spp.
E. coli
Enterobacter spp.
sonstige
Abbildung 1.1.A.2: Häufige Erreger nosokomialer katheterassoziierter Sepsis auf Intensivstationen (33,37)
31%
15,20%
11,70%
5,70%
4,90%
31%
Koagulase negative Staphylokokken S. aureus Enterokokken Enterobacter spp.
Klebsiella spp.
sonstige
Abbildung 1.1.A.3: Häufige Erreger nosokomialer Harnwegsinfektionen auf Intensivstationen (33,37)
25,70%
25,40%
13,50%
11,30%
6,40%
17,70%
E. coli Enterokokken P. aeruginosa C. albicans Klebsiella spp.
sonstige
Abbildung 1.1.A.4: Häufige Erreger „device“-assoziierter nosokomialer Infektionen auf Intensivstationen (33,37)
16,50%
14,20%
13,90%
13,40%
11,20%
9,10%
9,10%
7,40% 5,20%
S. aureus P. aeruginosa E. coli Enterokokken C.albicans Klebsiella spp.
Koagulase negative Staphylokokken Enterobacter spp.
sonstige
NI erhöhen die Morbidität und die Mortalität betroffener Patienten. So fanden Girou et al. bei Intensivpatienten mit nosokomialen Infektionen, wie z.B. Harnweginfektionen,
sokomiale Infektionen verursachte Mortalitätsrate von 44% (p<0,001) mit einem relati- ven Risiko von 4,0 (38). Die Aufenthaltsdauer der Patienten auf Intensivstationen (ITS) bzw. im übrigen Krankenhaus verlängert sich durch nosokomiale Infektionen. Girou et al fanden eine durch NI verlängerte Aufenthaltsdauer auf der ITS von 14,5 Tagen (p=0,002), im Mittel hatten die Fälle 20,5 Tage Aufenthalt, die Kontrollen 6,0 Tage (38).
Auch in anderen Studien wurde eine Verlängerung der Verweildauer auf Intensivstatio- nen durch nosokomiale Infektionen von bis zu 32 Tagen gefunden (31). Der Arbeitsaufwand für den ärztlichen und pflegerischen Dienst steigt. All dies trägt zu hö- heren Kosten für das versorgende Krankenhaus bei. Gegebenenfalls werden weiterführende diagnostische (z.B. mikrobiologische Abstriche) und therapeutische Maßnahmen (z.B. Verabreichung von Antiinfektiva) oder eine Anschlussheilbehandlung erforderlich, die ihrerseits mit weiteren Risiken, Nebenwirkungen oder Kosten verbun- den sein können. Aber nicht nur das Gesundheitswesen wird finanziell belastet. Auch für die Gesellschaft als Ganzes entstehen Kosten durch Arbeitsausfall, Erwerbsunfähigkeit von Arbeitskräften, Invalidität oder Tod.
Mit 42,1% sind Harnweginfektionen die häufigste NI im gesamten Krankenhaus, gefolgt von Infektionen der unteren Atemwege mit 20,6%. Wundinfektionen stehen mit 15,8% an dritter Stelle (34). Von besonders schweren NI betroffen sind jedoch Patienten auf ITS. Hier kommt es häufiger zu Kontakten zwischen Personal und Patienten, was die Wahrscheinlichkeit einer Erregerübertragung erhöht. Außerdem sind viele der dort ver- sorgten Patienten nur eingeschränkt immunkompetent, was die Entstehung von NI begünstigt. Zudem benötigen viele Patienten auf ITS Harnwegkatheter, zentrale Gefäß- katheter oder maschinelle Beatmung; all diese Maßnahmen stellen zusätzliche Risikofaktoren für den Erwerb von NI dar. Auf ITS sind Beatmungs-assoziierte Pneu- monien die häufigste NI.
Surveillance hat zum Ziel, die Häufigkeit von NI zu senken, und ist die Basis für effektive Maßnahmen zur Infektionskontrolle (36). Sie beschreibt die systematische Er- fassung von NI oder dem Auftreten von Erregern mit besonderen Resistenzen durch entsprechend geschultes Personal. Die so generierten Daten werden normiert, stratifiziert ausgewertet und mit Mitarbeitern der Abteilung, in der sie erhoben worden sind, disku- tiert. Zeigen sich dann im Vergleich der eigenen Daten mit Referenzdaten von anderen Abteilungen und Krankenhäusern Auffälligkeiten hinsichtlich der eigenen nosokomialen Infektionsrate oder der Nachweisfrequenz hygienerelevanter Erreger (32,85), kann nach Erklärungsmöglichkeiten für diese Unterschiede gesucht werden. Werden bei dieser Ge- legenheit Defizite im Hygienemanagement erkannt (Problembewusstsein) und ausgeglichen (Intervention), kann Surveillance die Rate von NI oftmals signifikant ver- ringern (102).
1.2 Multiresistente Erreger
Ein großes Problem in Krankenhäusern stellen so genannte „multiresistente“ Er- reger dar. Infektionen mit solchen Erregern sind häufig mit einer besonders hohen Erkrankungsschwere und Sterblichkeit vergesellschaftet, da eine adäquate Therapie oft erst verspätet begonnen wird, häufig nur mit teuren und pharmakokinetisch ungünstige- ren Arzneimitteln angegangen werden kann oder mit dem Risiko schwerer Nebenwirkungen verbunden ist (16,58). Eine in diesem Zusammenhang häufig durchge- führte Hygienemaßnahme ist die Isolation kolonisierter oder infizierter Patienten in einem Einzelzimmer (70). Dem Krankenhausträger entstehen jedoch auf diese Weise zusätzliche Kosten und für das Personal auf der Station bedeutet dies einen erhöhten Arbeitsaufwand, der sich dann mitunter in einer ärztlichen und pflegerischen Benachtei-
1.2.1 Multiresistente grampositive Erreger
Häufig nachgewiesene multiresistente grampositive Erreger (MRGP), für die be- sondere Hygienemaßnahmen empfohlen werden, sind Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) (70). Die Prävalenz dieser Erreger variiert im internationalen Vergleich beträchtlich. In Deutschland betrug 1999 bis 2002 der Anteil von S. aureus Isolaten mit einer Resistenz gegenüber Methicillin zwischen 9 und 19 % mit signifikant steigender Tendenz (89). Im Vergleich dazu er- scheint die Häufigkeit von VRE in 2001 in Deutschland mit 1 % gering (42). Gerade in den letzten Jahren wurde jedoch in deutschen Krankenhäusern ein dramatischer Anstieg der VRE-Prävalenz mit mehreren nosokomialen Ausbrüchen beschrieben (52). Mögli- cherweise sind dafür einige besonders virulente Subspezies verantwortlich (66).
Ein gemeinsames Merkmal grampositiver Erreger ist ihre relativ lange Persistenz in der Umwelt, die eine Transmission innerhalb des Krankenhauses begünstigt (48).
Staphylokokken können auf unbelebten Oberflächen bis zu 7 Tage (7), auf manchen Oberflächen wie z.B. Polyethylen-Plastik sogar bis zu 90 Tage (71), vermehrungsfähig bleiben; Enterokokken bleiben auch nach 58 Tagen noch anzüchtbar (10). Wie für die meisten Bakterien zutreffend, sind kontaminierte Hände des Personals die häufigsten Vektoren für MRSA und VRE. Doch auch unzureichend desinfiziertes Equipment (z.B.
Stethoskope) kann zu Transmissionen solcher Erreger führen.
1.2.2 Multiresistente gramnegative Erreger
Die Prävalenz multiresistenter gramnegativer Bakterien steigt ebenfalls in vielen Krankenhäusern (11,19,22,49). Eine besondere (und an dieser Stelle deshalb gesondert betrachtete) Gruppe innerhalb der gramnegativen multiresistenten Erreger sind Bakteri- en, die – durch Plasmide kodiert – die Fähigkeit besitzen, ein erweitertes Spektrum an
de, doppelsträngige DNA-Ringe, die mittels horizontalen Gentransfers sogar über Spe- ziesgrenzen hinweg übertragen werden können. ESBL-Bildner haben daher ein besonders hohes Verbreitungspotential und sind gefürchtete Verursacher nosokomialer Ausbrüche mit hoher Letalität (76,101). Die am häufigsten als ESBL-Bildner beschrie- benen Bakterien sind E. coli oder K. pneumoniae.
Es gibt jedoch auch gramnegative Bakterien, die sich ohne ESBL-kodierendes Plasmid – also chromosomal bedingt – als sehr resistent erweisen. Zur vereinfachten Unterscheidung werden Erreger ohne den gesicherten Nachweis einer Plasmid-kodierten Resistenz in der vorliegenden Arbeit als „MRGN“ bezeichnet. Es gibt viele Beschrei- bungen nosokomialer Epidemien mit hochresistenten Erregern dieser Gruppe wie z.B. P.
aeruginosa oder A. baumannii, in denen eine erhöhte Morbidität und Mortalität betroffe- ner Patienten beschrieben wird (12,25).
Verlässliche Daten über das endemische Niveau dieser Erregergruppe fehlen je- doch bislang. Deshalb ist auch noch nicht geklärt, ob man Patienten screenen soll, um eine Kolonisation mit MRGN Erregern zu entdecken, so wie es für Patienten mit einer wahrscheinlichen MRSA-Kolonisation empfohlen wird (77). Ein Screening wäre jedoch nicht so einfach durchzuführen, da ein natürliches Habitat, wie es für MRSA in der Nase existiert, für die gramnegativen Erreger, mit Ausnahme der Enterobakterien, welche im Darm zu finden sind, fehlt. Ebenso unklar ist, ob Patienten bei denen ein MRGN Keim nachgewiesen wurde, isoliert werden sollten. Harris et al. empfehlen die Ermittlung des Anteils an MRGN Erregern, der durch Transmission von Patient zu Patient zustande gekommen ist, sowie des Anteils an Resistenzen, der auf Antibiotika-Gebrauch zurück- zuführen ist, um diese Fragen beantworten zu können. Sie selbst isolieren Patienten, bei denen in einer klinischen Kultur ein gramnegativer Erreger nachgewiesen wurde, wel- cher auf nur noch ein Antibiotikum sensibel reagiert, und führen aktive Surveillance-
2 Zielsetzung der Arbeit
Ziel der vorliegenden Arbeit des ersten (theoretischen) Teils ist eine Auswertung aller Patienten, die in den Jahren 2002 und 2003 mit einem MRGN kolonisiert oder infi- ziert waren und zugleich stationär in der Medizinischen Hochschule Hannover versorgt wurden, um einen Überblick über die Menge und Verteilung dieser Erreger in einem Universitätsklinikum zu erlangen. Dabei sollen einerseits typische Merkmale betroffener Patienten charakterisiert werden. Weiterhin soll auf Seite der Erreger ein Überblick über die Verteilung von Spezies, Resistenzspektrum und primärer Lokalisation aus mikrobio- logischen Befunden gegeben werden.
Um zu untersuchen, ob eine regelmäßige Isolation von Patienten mit MRGN Keimen zu empfehlen ist, wurde in einem zweiten Teil eine Untersuchung zur Transmis- sion dieser Erreger am Beispiel der Enterobacter spp. durchgeführt und die Transmissionsrate gramnegativer Erreger in der Medizinischen Hochschule ermittelt. Zu diesem Zweck wurden alle verfügbaren klinischen Isolate zweier Spezies mit definierten Resistenzmustern molekularbiologisch typisiert und diese Ergebnisse anschließend mit den dazugehörigen epidemiologischen Daten abgeglichen.
3 Material und Methoden
3.1 Epidemiologie von multiresistenten gramnegativen Erregern
Mit mehreren miteinander vernetzten PC-Systemen der Krankenhaushygiene, der Mikrobiologie und der Patientenverwaltung der Medizinischen Hochschule Hannover wurden die Daten zu Patienten und kolonisierenden oder infizierenden MRGN zusam- mengeführt und ausgewertet.
3.1.1 Datenbanken
Eine Übersicht der erfassten Parameter ist in der Tabelle 3.1.1A dargestellt. Um die MRGN-Datenbank zu erstellen, wurde die folgende Software benutzt:
1. M/Lab® (Fa. Dorner EDV-Systeme): beinhaltet Ergebnisse des Labors des Institutes für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene. Aus dieser Daten- bank ließen sich für die einzelnen Patienten die Untersuchungsmaterialien, die Erreger- Spezies und die dazugehörigen Antibiogramme entnehmen. Die Antibiogramme wurden dann jeweils auf Multiresistenz hin beurteilt.
2. ALIDA® (Fa. CEYONIQ Healthcare): zentrales Patientendokumentationssys- tem für Befunde der Medizinischen Hochschule Hannover. In dieser Datenbank sind die Akten aller Patienten der Medizinischen Hochschule Hannover eingescannt. Sie sind überwiegend unsystematisch eingeordnet und sämtliche Befunde sind aus Datenschutz- gründen nur als „Bild“ hinterlegt, was die Suche nach bestimmten Daten sehr aufwendig gestaltet. Erkenntnisse zum Therapieregime und zu den klinischen Untersuchungsbefun- den konnten daraus ermittelt werden.
3. Hygiene-Programm „EDV-Erfassung zu Isolationsmaßnahmen“: vom Medizi- nischen Hochschulrechenzentrum eigens für die Krankenhaushygiene konzipierte
nung bei Wiederaufnahme markiert, so dass feststellbar ist, ob bei Aufnahme ein MRGN Erreger bekannt ist. Außerdem lassen sich aus dieser Datenbank die Dauer der Isolation, die Anzahl der Kontaktpersonen, sowie weiterführende Hygienemaßnahmen entneh- men.
Tabelle 3.1.1A: Parameter in der Datenbank
• Name
• Geburtsdatum Identifizierung des Patienten:
• Geschlecht
• Aufenthaltsort vor Aufnahme
• Beginn des stationären Aufenthaltes (Datum)
• Verlegungen innerhalb der Med. Hochschule
• Ende des stationären Aufenthaltes (Datum) Daten zum stationären Aufenthalt:
• Aufenthaltsort nach Entlassung
• Alter zum Zeitpunkt der Aufnahme
• Kenntnis des Erregers zum Zeitpunkt der Aufnahme
• Risikofaktoren für nosokomiale Infektionen
• Transplantation von Organen oder Knochenmark
• Malignom, Chemo- oder Strahlentherapie
• Therapie mit Steroiden
• Diabetes mellitus
• Mukoviszidose
• Dialysepflicht medizinische Daten des Patienten:
• chirurgische Eingriffe während des Aufenthaltes
• Spezies
• Datum des erstmaligen Nachweises
• Ort des erstmaligen Nachweises
• Art des Materials des erstmaligen Nachweises Daten zum multiresistenten Erreger:
• untere Atemwege
• Wunden
• Urin
• Stuhl
• Blutkultur oder zentraler Gefäßkatheter
• verbleibend sensibel getestete Antibiotika in vitro
• Carbapeneme
• Fluorchinolone
• Penicilline
• Cephalosporine
• Trimetoprim-Sulfamethoxazol
• klinische Relevanz
• Kolonisation vs. Infektion
• Art der Infektion
• nosokomialer vs. nicht nosokomialer Erwerb
• Tod des Patienten mit dem Erreger
• Datum des Anfangs von Isolationsmaßnahmen
• Datum des Endes von Isolationsmaßnahmen
• Anzahl der Kontaktpatienten vor Isolation
• Anzahl getesteter Kontaktpatienten Hygienemaßnahmen:
• Anzahl positiver Kontaktpatienten (Transmissionen)
Patienten mit Cystischer Fibrose (CF) sind aufgrund ihrer Grunderkrankung be- sonders häufig mit gramnegativen Erregern (insbesondere P. aeruginosa) besiedelt bzw.
infiziert. Für dieses Patientenkollektiv gelten eigene Empfehlungen zu Hygienemaßna- hen (82,92). Da die Medizinische Hochschule Hannover ein Schwerpunktkrankenhaus
Da jeder stationäre Aufenthalt eines Patienten Gelegenheit zur Weiterverbreitung des MRGN Keimes bietet, und manche Patienten mehrmals pro Jahr in die Medizinische Hochschule Hannover eingewiesen werden, wurden diese dann auch mehrfach als eigen- ständige Fälle gezählt. Dadurch kommt eine höhere Gesamtzahl an „Fällen“ als an
„Patienten“ zustande.
3.1.2 Statistik
Die Bestimmung der Mittelwerte, Mediane, Maxima und Minima erfolgten mit Excel® 2003 (Microsoft Corporation). Zur Berechnung signifikanter Unterschiede zwi- schen 2002 und 2003 wurde der χ2- Test (EpiInfo®, www.cdc.gov) angewendet. Dabei wurde ein Signifikanzniveau von P<0,05 zugrunde gelegt.
3.2 Transmissionen von multiresistenten gramnegativen Erregern am Beispiel von Enterobacter spp.
Um die Epidemiologie von ausgewählten gramnegativen Spezies und deren Transmissionshäufigkeit innerhalb der Medizinischen Hochschule Hannover beurteilen zu können, wurden alle Cephalosporin-resistenten Isolate von E. aerogenes und E. cloa- cae der Stammsammlung des Hygienelabors mittels Pulsfeldgelelektrophorese (PFGE) typisiert. Auf eine Beschränkung hinsichtlich Multiresistenz wurde dabei verzichtet, um die Aussagekraft der Untersuchung zu verbessern. Insgesamt wurden 34 E. aerogenes und 167 E. cloacae Isolate getestet. Der genaue Versuchsaufbau, sowie die verwendeten Materialien sind im Anhang aufgeführt.
3.2.1 Pulsfeldgelelektrophorese
Testprinzip: Der zu testende Keim wird mit Agarose zu einem Blöckchen gegos- sen und die Zellwände mithilfe von Detergentien und Protease K lysiert. Durch das selten schneidende Restriktionsenzym SpeI wird das Bakterienchromosom, das durch die Gelmatrix vor Scherbrüchen geschützt ist, fragmentiert. Dabei entstehen wenige aber große DNA-Fragmente, die durch spezielle Elektrophoresegeräte mit Spannungsumkehr unter Kühlung aufgetrennt werden. Es ergeben sich individuelle Bandenmuster, die an- schließend miteinander verglichen werden können. Bis zu 17 Proben lassen sind auf diese Weise zeitgleich untersuchen. Bei jeder Elektrophorese wird ein identischer Kon- trollstamm mitgeführt, der später als Marker eine Normierung erlaubt und so den Vergleich von Proben aus verschiedenen Gelen ermöglicht. Der praktische Teil einer PFGE beansprucht vier Tage. Die Auswertung kann anschließend entweder visuell oder durch eine bildverarbeitende Software EDV-gestützt erfolgen. Eine detaillierte Beschrei-
3.2.2 EDV-gestützte Auswertung
Die Auswertung digital gespeicherter Bandenmuster erfolgte mit der Software GelCom- par II® (Fa. Applied Maths). Der stets mitgeführte Marker (S. aureus NTCC 8325) erlaubte dabei den Vergleich verschiedener Gele. Transmission von E. aerogenes oder E.
cloacae wurde definiert als eine Übereinstimmung der PFGE-Bandenmuster mit einem Pearson-Koeffizient von mindestens 85% und Aufenthalt der Patienten auf derselben Station oder derselben medizinischen Abteilung zu überlappenden Zeiträumen. War eine EDV-gestützte Auswertung nicht möglich oder nicht eindeutig, wurde eine visuelle Be- wertung der klonalen Verwandtschaft verschiedener Isolate der gleichen Spezies durchgeführt. Dabei wurden die von Tenover et al. empfohlenen Kriterien zur Interpreta- tion der Auftrennung von chromosomalen DNA-Fragmenten angewendet (88). Sofern ein epidemiologischer Zusammenhang gegeben war, galten gleiche Bandenmuster als identische Erreger, Abweichungen von bis zu 3 Banden galten als eng verwandt, Abwei- chungen von 4 bis 6 Banden als möglicherweise verwandt und größere Abweichungen als nicht verwandt.
4 Ergebnisse
4.1 Epidemiologie von multiresistenten gramnegativen Erregern
Die Tabellen 4.1A und 4.1B geben einen Gesamtüberblick über die Patienten mit MRGN Keimen an der Medizinischen Hochschule Hannover in den Jahren 2002 und 2003.
Tabelle 4.1A zeigt zur Verdeutlichung einen Ausschnitt der Daten der Nicht-CF- Patienten mit den jeweiligen p-Werten. Ein p-Wert über 0,05 zeigt, dass der Unterschied zwischen den beiden Beobachtungszeiträumen nicht signifikant (n.s.) ist. Ein Vergleich der demographischen Daten der Jahre 2002 und 2003 zeigte keine bedeutsamen Unter- schiede, sodass beide Jahre zusammengefasst werden konnten. Tabelle 4.1B zeigt dies für die CF-Patienten.
Tabelle 4.1A: Vergleich demographischer Daten aus den Jahren 2002 und 2003 für die Nicht-CF-Patienten
Nicht-CF-Patienten
2002 2002 (%) 2003 2003 (%) p 2002 + 2003
Patienten 106 / 123 / / 229
Fälle 136 100 188 100 / 324
männlich 90 66,2 128 68,1 n.s. 218
Aufnahme von
Zu Haus 101 74,2 144 76,6 n.s. 245
Krankenhaus 26 19,1 40 21,3 n.s. 66
Heim 9 6,7 4 2,1 n.s. 13
Entlassung nach
Haus 77 56,6 119 63,3 n.s. 196
Krankenhaus/
Reha
36 26,5 40 21,3 n.s. 76
Heim 5 3,7 3 1,6 n.s. 8
verstorben 18 13,2 26 13,8 n.s. 44
Pro Jahr werden etwa 40.000 Nicht-CF-Patienten an der Medizinischen Hochschule Hannover stationär oder ambulant behandelt. Die Inzidenz an Nicht-CF-Patienten mit einem MRGN Keim an der Medizinischen Hochschule Hannover betrug sowohl 2002 als auch 2003 0,3 pro 100 Aufnahmen.
Tabelle 4.1B: Vergleich demographischer Daten aus den Jahren 2002 und 2003 für die CF-Patienten
CF-Patienten
2002 2002 (%) 2003 2003 (%) p 2002 + 2003
Patienten 40 / 37 / / 77
Fälle 54 100 137 100 / 191
männlich 14 25,9 52 37,9 n.s. 66
Aufnahme von
Zu Haus 49 90,7 125 91,2 n.s. 174
Krankenhaus 5 9,3 12 8,8 n.s. 17
Heim 0 0 0 0 n.s. 0
Entlassung nach
Haus 42 77,8 119 86,9 n.s. 161
Krankenhaus/
Reha 6 11,1 12 8,8 n.s. 18
Heim 0 0 1 0,7 n.s. 1
verstorben 6 11,1 5 3,6 n.s. 11
Pro Jahr werden etwas 400 CF-Patienten an der Medizinischen Hochschule Hannover ambulant oder stationär behandelt. Die Inzidenz an CF-Patienten mit einem MRGN Er- reger betrug für das Jahr 2002 10 pro 100 Aufnahmen und für das Jahr 2003 9,2 pro 100 Aufnahmen.
4.1.1 Patientencharakteristika
Fall- und Patientenzahl: Es wurden in den Jahren 2002 und 2003 zusammen 515 Fälle erfasst, dies entspricht einer Patientenzahl von 306. 191 Fälle (37,1%) davon hatten Cystische Fibrose (CF), diese Fälle werden im Folgenden stets getrennt von den Nicht- CF-Fällen bewertet. Ein multiresistenter Erreger war bei 113 Fällen (34,9%) ohne CF und bei 136 Fällen (71,2%) mit CF schon vor Aufnahme in die MHH bekannt. Von den Fällen ohne CF waren 218 (67,3%) männlich, von denen mit CF 66 (34,6%).
Alter der Fälle: Die Altersverteilung für die Fälle ohne und mit CF ist in Tabelle 4.1.1A aufgeführt.
Tabelle 4.1.1.A: Altersverteilung der Fälle mit und ohne CF in Jahren
Einweisungen, Aufenthaltsdauer und Entlassungen: Die Herkunft der Fälle, also ob sie von zu Hause, aus einem anderen Krankenhaus oder aus dem Heim in die MHH kamen, die Länge des Aufenthaltes und der Ort an den sie am Ende verlegt wurden, bzw.
der Anteil der Verstorbenen sind in Tabelle 4.1.1B dargestellt.
Fälle Maximum Minimum Mittelwert Median
ohne CF 89 0 49,9 52
mit CF 42 0 20,0 16
Tabelle 4.1.1B: Daten über den stationären Aufenthalt
Risikofaktoren: An Risikofaktoren wurden Malignom / Chemotherapie / Strah- lentherapie, Diabetes mellitus, Cortison-Therapie, Dialyse, Transplantationen und sonstige Operationen betrachtet. Abbildung 4.1.1A stellt die Verteilung der Risikofakto- ren unter den Fällen ohne und mit CF in Prozent dar. Zwischen den Fällen mit CF und den Fällen ohne CF bestehen für die einzelnen Risikofaktoren jeweils signifikante Un- terschiede (p-Wert <0,05). Für die Risikofaktoren Malignom / Chemotherapie / Strahlentherapie, Dialyse, Diabetes mellitus und sonstige Operationen sind die Unter- schiede sogar hoch signifikant (p-Wert <0,01).
Fälle ohne CF Fälle mit CF
Aufnahme von (%)
zu Haus 75,6 91,1
Krankenhaus 20,4 8,9
Heim 4,0 0
Aufenthaltsdauer (d)
Maximum 196 199
Mittelwert 36 23
Median 62 14
Minimum 1 1
Entlassung nach (%)
Haus 60,5 84,3
Krankenhaus/Reha 23,4 9,4
Heim 2,5 0,5
verstorben 13,6 5,8
Abbildung 4.1.1A: Verteilung der Risikofaktoren für nosokomiale Infektionen
05 1015 2025 3035 4045 50
Malignom/Chemo/Strahlen Cortison
Dialyse
Diabetes mellitus Sonstige OP
Transplantation
Prozent
Fälle ohne CF (%) Fälle mit CF (%)
Man kann dieser Abbildung entnehmen, dass 40,4% der Nicht-CF-Fälle den Risikofaktor Malignom/ Chemotherapie/ Strahlentherapie hatten, während es bei den CF-Fällen nur 1,1% waren. Weiterhin sieht man, dass 14,8% der Fälle ohne CF und 43,5% der Fälle mit CF Diabetes mellitus hatten. Eine Operation, ausgenommen sind Transplantationen, hatten während ihres Aufenthaltes 40,4% der Nicht-CF-Fälle und 6,8% der CF-Fälle.
Transplantationen
Fälle ohne CF: 40,7% aller Fälle wurden vor oder während ihres aktuellen Auf- enthaltes transplantiert. 8,9% aller Fälle hatten eine Retransplantation und 5,6% hatten eine kombinierte Transplantation, das heißt, sie bekamen zwei verschiedene Organe am selben Tag eingepflanzt. Insgesamt waren 132 transplantierte Fälle mit einem MRGN Erreger in der MHH, dies entspricht ca. 40% der Nicht-CF-Fälle mit einem MRGN Er- reger. In Abbildung 4.1.1.B ist zu erkennen, wie viele der transplantierten Fälle ohne und mit CF welches Organ erhalten haben. Abbildung 4.1.1C zeigt die Gesamtzahl der trans-
Abbildung 4.1.1B: Verteilung transplantierter Organe (Patienten ohne und mit CF)
Abb. 4.1.1C Verteilung transplantierter Organe unter den CF- und Nicht-CF- Fällen im Vergleich zur Gesamtzahl an Transplantationen
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Lunge
Leber
Niere
Pankreas
Knochenmark
Herz Anzahl der Fälle
TX an der MHH ohne Fälle mit einem MRGN Fälle ohne CF
Fälle mit CF 0
10 20 30 40 50 60
Lunge
Leber
Niere
Pancreas
Knochenmark
Herz Anzahl der Fälle
Fälle ohne CF Fälle mit CF
Wie man der Abbildung entnehmen kann, hatten 75 der Lungentransplantierten (ins- gesamt 161 Fälle) einen MRGN Keim. 22 von ihnen waren Nicht-CF-Fälle.
Außerdem erkennt man, dass ungefähr ein Viertel (24,2%, 55 von 227 Fällen) aller Lebertransplantationen bei Nicht-CF-Fällen mit einem MRGN Erreger durchgeführt wurden. Der Anteil der Nicht-CF-Fälle an Nierentransplantationen betrug 8,5% (34 von 400 Fällen), der an Pankreastransplantationen 23,1% (6 von 26 Fällen). 9,8% (26 von 266 Fällen) der Knochenmarktstransplantationen (Auto- und Allotransplantatio- nen) wurden bei Nicht-CF-Fällen durchgeführt. Von den 68 Herztransplantationen wurden 6 (8,8%) bei Nicht-CF-Fällen vorgenommen.
Fälle mit CF: 29,3% aller untersuchten Fälle hatten vor oder während ihres aktu- ellen Aufenthaltes eine Transplantation. 5,2% der Fälle mit einem MRGN Erreger bekamen schon einmal ein Organ retransplantiert. Eine kombinierte Transplantation, das heißt zwei verschiedene Organe an einem Tag, hatten ebenfalls 5,2% aller Fälle mit CF vor oder während ihres Aufenthaltes erhalten. Insgesamt waren 56 transplantierte Fälle mit CF an der MHH mit einem MRGN Erreger registriert. Aus Abbildung 4.1.1C kann man entnehmen, dass 53 (32,9%) der 161 Lungentransplantationen und 12 (5,3%) der insgesamt 227 Lebertransplantationen bei CF-Fällen durchgeführt wurden. Der An- teil der Nierentransplantationen beträgt bei den CF-Fällen 0,3% (1 von 400 Fällen) und der der Herztransplantationen 1,5% (1 von 68 Fällen).
4.1.2 Hygienemaßnahmen Isolation
Fälle ohne CF: Es wurden 233 Fälle (71,9%) isoliert. In Tabelle 4.1.2A sind die Dauer von der Aufnahme bis zur Isolation, die Anzahl der Tage, die minimal von der Probeentnahme des multiresistenten Erregers bis zur Isolation vergingen, sowie die Iso- lationsdauer jeweils mit Maximum, Mittelwert, Median und Minimum dargestellt.
Maximal wurden die Fälle innerhalb der MHH 12mal verlegt, bis sie isoliert wurden.
Das Minimum lag bei keiner Verlegung. Der Mittelwert lag bei 1 Verlegung und der Median bei 2 Verlegungen vor der Isolation.
Tabelle 4.1.2A Isolation der Fälle ohne CF
Fälle ohne CF
Zeit (d) Maximum Mittelwert Median Minimum
Aufnahme bis Isolation 166 19 35 0
Probeentnahme bis Isolation 137 4 4 0
Isolationsdauer 122 22 11 1
Wie aus der Tabelle ersichtlich betrug die Dauer von der Aufnahme bis zur Isola- tion maximal 166 Tage. Der Mittelwert lag bei 19 Tagen. Die Anzahl der Tage, die von der Probeentnahme des multiresistenten Erregers bis zur Isolation vergingen, betrug im Mittel 4 Tage. Die Isolationsdauer betrug maximal 122 Tage. Der Mittelwert lag bei 22 Tagen Isolation.
Fälle mit CF: 53 Fälle (27,8%) mit CF wurden isoliert. In Tabelle 4.1.2B sind die Dauer von der Aufnahme bis zur Isolation, die Anzahl der Tage, die minimal von der Probeentnahme des multiresistenten Erregers bis zur Isolation vergingen, sowie die Iso- lationsdauer jeweils mit Maximum, Mittelwert, Median und Minimum dargestellt. Die
Fälle mit CF wurden maximal 12mal von einer Station auf eine andere verlegt, bis es zur Isolation kam. Das Minimum lag bei 0, Mittelwert und Median bei 2 Verlegungen.
Tabelle 4.1.2B Isolation der Fälle mit CF
Fälle mit CF
Zeit (d) Maximum Mittelwert Median Minimum
Aufnahme bis Isolation 68 8 4 0
Erreger bekannt bis Isolation 68 7 4 0
Isolationsdauer 155 28 14 2
Wie man der Tabelle entnehmen kann, lag das Maximum der Zeit von der Auf- nahme bis zur Isolation bei 68 Tagen und der Mittelwert bei 8 Tagen. Für die Zeit vom bekannt werden des MRGN Erregers bis zur Isolation des Falles lag das Maximum eben- falls bei 68 Tagen und der Mittelwert bei 7 Tagen. Die Isolationsdauer betrug maximal 155 Tage und im Mittel 28 Tage.
Tage mit einem MRGN Erreger:
Als Tage mit einem MRGN Erreger wurde, wenn der Keim bereits bei Aufnah- me bekannt war, der Zeitraum zwischen Aufnahme und Isolationsende gezählt.
Ansonsten wurde die Anzahl der Tage von der Materialentnahme mit späterem Nach- weis des Erregers bis zum Ende der Isolation berechnet.
Fälle ohne CF: Maximal verbrachten die Fälle ohne CF 168 Tage mit einem MRGN Erreger in der MHH. Der Mittelwert lag bei 26 Tagen und der Median bei 32 Tagen.
Fälle mit CF: Die Fälle mit CF waren maximal 130 Tage mit einen MRGN Keim in der MHH und minimal 3 Tage. Der Mittelwert lag bei 35 Tagen, der Median bei 19 Tagen.
Kontaktpatienten
Fälle ohne CF: Von den 324 Fällen mit einem MRGN Keim hatten 103 Fälle (31,8%) minimal einen bis maximal 6 Kontaktpatienten. Der Mittelwert und der Median lagen bei 2 Kontaktpatienten. Bei 61 Fällen (18,8%) wurden die Kontaktpatienten auf MRGN Erreger untersucht.
Insgesamt gab es 205 Patienten, die Kontakte hatten zu Fällen mit einem MRGN Erreger, 100 der Kontaktpatienten wurden auf diese Keime untersucht, wobei 3 dieser Kontaktpatienten ein positives Ergebnis hatten.
Fälle mit CF: Für 19 (9,9%) der 191 Fälle mit einem MRGN Erreger wurden Kontaktpatienten ermittelt. Minimal lag die Anzahl der Kontaktpatienten bei 1, maximal bei 7 und im Mittel bei 2,2. Der Median lag bei 1 Kontaktpatienten. Bei 12 Fällen mit 47 Kontaktpatienten wurden insgesamt 17 Kontaktpatienten auf MRGN Erreger untersucht, es ergab sich bei keinem ein positives Ergebnis.
4.1.3 Verteilung der Erreger und Resistenzen Erregerverteilung
Fälle ohne CF: Welcher multiresistente gramnegative Erreger bei wie vielen Fäl- len nachgewiesen wurde, ob er auf einer Intensivstation oder einer anderen Station nachgewiesen wurde, sowie die Anzahl der Fälle mit einem panresistenten Erreger und die verbliebenen Sensibilitäten sind in Tabelle 4.1.3A dargestellt.
Tabelle 4.1.3A Verteilung der Erreger und verbliebenen Sensibilitäten der Nicht- CF-Fälle
Erreger Fälle
entdeckt auf ITS
entdeckt auf nicht-ITS
panresistente Fälle
verbliebene Sensi- bilität auf
P. aeruginosa 144 45 99 33 Carbapeneme 60
Chinolone 35 Cephalosporine 15 Penicilline 1
S. maltophilia 92 30 62 24 CoTrim 50
Chinolone 10 Cephalosporine 8
E. cloacae 30 8 22 0 Carbapeneme 23
Chinolone 7
E. coli 13 3 10 1 Carbapeneme 12
P. putida 9 0 9 4 Chinolone 5
E. aerogenes 7 2 5 0 Carbapeneme 7
K. oxytoca 5 0 5 0 Carbapeneme 5
Serratia spp. 5 0 5 0 Carbapeneme 5
P. fluores-
cens 5 4 1 0 Chinolone 4
Cephalosporine 1
Nonfermenter 4 0 4 4 - -
A. baumannii 4 1 3 1 Chinolone 3
A. xylosoxi-
dans 2 1 1 2 - -
S. paucimobi-
lis 2 1 1 1 Chinolone 1
C. meningo-
septicum 1 1 0 0 Chinolone 1
C. freundii 1 0 1 0 Carbapeneme 1
gesamt
324
(100%) 96
(29,6%) 228
(70,4%) 70
(21,6%) - -
Wie man der Tabelle entnehmen kann, wurden am häufigsten P. aeruginosa (144 Fälle) und S. maltophilia (92 Fälle) nachgewiesen. Zusammen machen sie einen Anteil von
ter Stelle. Weiterhin kann man erkennen, dass die meisten MRGN Erreger (228 Fälle) auf anderen Stationen als Intensivstationen nachgewiesen wurden.
Fälle mit CF: Welcher multiresistente gramnegative Erreger bei den Fällen nachgewiesen wurde, ob er auf einer Intensivstation oder einer anderen Station nachge- wiesen wurde, sowie die Anzahl der Fälle mit einem panresistenten Erreger und die verbliebenen Sensibilitäten sind in Tabelle 4.1.3B dargestellt.
Tabelle 4.1.3B Verteilung der Erreger und verbliebenen Sensibilitäten der CF-Fälle
Erreger Fälle
entdeckt auf ITS
entdeckt auf nicht-ITS
panresistente Fälle
verbliebene Sensi- bilität auf
P. aeruginosa 100 7 93 55 Chinolone 28
Carbapeneme 15
Cephalosporine 1
Penicilline 1
S. maltophilia 51 0 51 21 Chinolone 16
CoTrim 14
A. xylosoxi-
dans 28 0 28 13 Carbapeneme 6
CoTrim 7
Penicilline 2
B. cepacia 11 2 9 6 Carbapeneme 5
Nonfermenter 1 1 0 1 - -
gesamt
191
(100%) 10
(5,2%) 181
(94,8%) 98
(51,3%) - -
Man kann der Tabelle entnehmen, dass auch bei den Fällen mit CF P. aeruginosa (100 Fälle) und S. maltophilia (51 Fälle) die MRGN Erreger sind, die am häufigsten gefunden wurden. Zusammen machen sie einen Anteil von 79,1% aus. Der dritthäufigste Keim ist A. xylosoxydans, welcher bei 28 Fällen (14,7%) nachgewiesen wurde. Außer- dem sieht man, dass die MRGN Keime vor allem auf nicht-Intensivstationen entdeckt
wurden (181 von 191 Fällen). Von den 100 P. aeruginosa wurden 7 auf einer Intensiv- station nachgewiesen, von den A. xylosoxydans und S. maltophilia keiner.
Ort des ersten Erregernachweises:
Als Ort des ersten Erregernachweises wurde für jeden Fall jeweils eine der fol- genden Möglichkeiten erfasst: obere Atemwege (beinhaltet Nase, Rachen und Sputum), untere Atemwege (beinhaltet Trachealsekret, Bronchialsekret, Bronchialspülung und bronchoalveoläre Lavage), Wunde, Urin, Stuhl, Blut (inkl. zentraler Gefäßkatheter) und andere (z.B. Liquor oder Drainageflüssigkeit).
Fälle ohne CF: Der Ort an dem der MRGN Erreger zuerst nachgewiesen wurde, ist in Abbildung 4.1.3A dargestellt. Den Hauptnachweisort bilden mit 40,4% die Atem- wege. Stuhl und Blut stellen mit 5,3% bzw. 4,9% den Ort dar, an dem am seltensten ein MRGN Erreger zuerst entdeckt wurde.
Fälle mit CF: Für die Fälle mit CF sind die Orte des Erstnachweises der Erreger in der Abbildung 4.1.3B zu erkennen. Die Atemwege stellen mit insgesamt 93,2% den überwiegenden Teil dar.
Abbildung 4.1.3A: Erstnachweisort des Erregers (Patienten ohne CF)
n = 324
20,7%
19,7%
16,4%
13,9%
5,3%
4,9%
19,1% obere Atemwege
untere Atemwege Wunde
Urin Stuhl
Blut und ZVK-Spitze andere
Abbildung 4.1.3B: Erstnachweisort des Erregers (Patienten mit CF)
n = 191
88,5%
4,7%
6,8%
obere Atemwege untere Atemwege andere
Verbliebene Sensibilität der Erreger:
Die Erreger galten als multiresistent, wenn sie auf höchstens eine der folgenden Antibiotikagruppen sensibel reagierten: Carbapeneme, Chinolone, Cephalosporine der dritten Generation, Penicilline und für Stenotrophomonas maltophilia zusätzlich Trime-
Fälle ohne CF: Gegenüber welchem Antibiotikum die Keime noch sensibel wa- ren, ist in der Tabelle 4.1.3A (Seite 27) dargestellt. Die am häufigsten als noch sensibel getestete Antibiotika-Klasse bilden die Carbapeneme mit insgesamt 113 der 324 Fälle (34,9%). Darauf folgen an zweiter Stelle die Chinolone mit 66 Fällen (20,4%) und an dritter Stelle die Dritt-Generations-Cephalosporine mit 24 Fällen. Auf Penicilline rea- gierte nur ein Fall (0,3%) sensibel, welcher einen P. aeruginosa hatte. S. maltophilia reagierte vor allem auf Trimetoprim-Sulfamethoxazol sensibel.
Bei 70 Fällen (21,6%) fand sich ein panresistenter Keim, 33 Fälle hatten einen panresistenten P. aeruginosa und 24 Fälle einen panresistenten S. maltophilia. Von den nachgewiesenen E. cloacae, welcher der dritthäufigste MRGN Keim war, war keiner panresistent.
Fälle mit CF: Die Verteilung der verbliebenen Sensibilität bei den Fällen mit CF kann man aus der Tabelle 4.1.3B (Seite 28) entnehmen. Die am häufigsten als sensibel getestete Antibiotika-Klasse war in 44 der 191 Fälle die der Chinolone (23%). An zwei- ter Stelle folgen die Carbapeneme mit 25 Fällen (13,6%). Ausschließlich auf Penicilline reagierte der MRGN Keim bei 3 Fällen (0,5%) sensibel, auf Cephalosporine der 3. Gene- ration nur 1 Isolat von P. aeruginosa. Trimetoprim-Sulfamethoxazol wurde bei 14 der 51 S. maltophilia als sensibel getestet. 98 der 191 Fälle und damit 51,3% waren panresis- tent.
4.1.4 Klinische Relevanz
Die Unterscheidung zwischen „Infektion“ und „Kolonisation“ wurde anhand der Auswertung der Patientenakten aus dem Patientendokumentationssystem getroffen.
Infektionen, Kolonisation und Verstorbene mit einem MRGN Erreger
Fälle ohne CF: 112 Fälle (34,6%) hatten während ihres Aufenthaltes eine Infek- tion durch einen MRGN Erreger. 51% der Infektionen waren mitgebracht, 49% der Infektionen wurden als nosokomial erworben gewertet, das heißt sie traten erst mindes- tens 48 Stunden nach Aufnahme in Erscheinung. Dass eine Kolonisation in eine Infektion überging, kam bei 90 Fällen (24,9%) vor. 49 Fälle (15,1%) starben mit einem MRGN Erreger, davon hatten 11 Fälle (44,9%) eine Infektion. Die Verteilung der Infek- tionen für die Fälle ohne CF ist in Abbildung 4.1.4A dargestellt.
Abb. 4.1.4A: Infektionen bei Patienten ohne CF
n=112
35,7%
16,1%
13,4%
11,6%
8,0%
15,2%
Infekt der Atemwege/
Pneumonie Cholangitis Wundinfektion HWI/Nephritis Sepsis sonstige
Man kann erkennen, dass Infekte der Atemwege bzw. Pneumonien mit 35,7%
den größten Anteil der Infektionen darstellen. An zweiter Stelle folgt die Cholangitis mit
Infektionen“ verbergen sich Stomatitiden, fieberhafte Infekte oder Port-/ Katheterinfek- tionen (jeweils 3,6% aller Infektionen), sowie gastrointestinale Infekte (1,8%), Abszesse (1,8%) und Peritonitiden (0,9%).
Fälle mit CF: Von den Fällen mit CF hatten 12 (6,3%) eine Infektion. 66,7% da- von waren mitgebrachte Infektionen, 33,3% waren im Krankenhaus erworben. Bei 10 Fällen (5,2%) ging eine Kolonisation in eine Infektion über. Gestorben sind 12 der Fälle mit CF (6,3%), 5 (41,7%) von ihnen hatten eine Infektion mit einem MRGN Erreger.
Die 12 Fälle hatten ausschließlich Infektionen der Atemwege.
4.2 Transmissionen von multiresistenten gramnegativen Erregern am Beispiel von Enterobacter spp.
Transmission von E. aerogenes oder E. cloacae wurde definiert als eine Über- einstimmung der PFGE-Bandenmuster mit einem Pearson-Koeffizient von mindestens 85% und Aufenthalt der Patienten auf derselben Station oder derselben medizinischen Abteilung zu überlappenden Zeiträumen. Da ein Transfer eines Patienten innerhalb des Krankenhauses zwischen dem Erwerb und dem Nachweis eines der Keime möglich war, wurden auch Verlegungen der entsprechenden Patienten auf andere Stationen in die Auswertung mit einbezogen.
4.2.1 Transmissionen von E. aerogenes
Von den 34 gesammelten E. aerogenes-Isolaten von 34 Patienten waren 5 nicht durch eine PFGE typisierbar. Unter den verbleibenden 29 Isolaten fanden sich bei einer Pearson-Koeffizientsmarkierung bei 85% insgesamt 6 Cluster. 4 von den Clustern um-
Abbildung 4.2.1A: Typisierungsergebnisse E. aerogenes
Nach Überprüfung der jeweils dazu gehörigen epidemiologischen Daten fanden sich zwei Transmissionen unter den 29 E. aerogenes-Isolaten (6,9%). Eine der Transmissio- nen fand innerhalb des Clusters aus 3 Patienten statt (siehe auch Abbildung 4.2.1B).
Abbildung 4.2.1B: 1. Cluster E. aerogenes-Transmission
Wie man aus der Abbildung erkennen kann, befand sich Patient 1 vom 23.05.2002 bis zum 31.07.2002 auf Station 73. Der Nachweis von E. aerogenes erfolgte am 17.06.2002.
Patient 3 war vom 15.05.2002 bis zum 01.07.2002 auf Station 73. Bei ihm wurde der Keim bereits am 21.05.2002 nachgewiesen. Somit befanden sich die beiden Patienten vom 23.05.2002 bis zum 01.07.2002 gemeinsam auf der Station.
Die zweite Transmission fand innerhalb des Clusters aus 5 Patienten statt (siehe auch Abbildung 4.2.1C).
Abbildung 4.2.1C: 2. Cluster E. aerogenes-Transmission
Wie aus der Abbildung ersichtlich, war Patient 4 vom 04.06.2003 bis zum 19.06.2003 auf Station 12A. Der Nachweis von E. aerogenes erfolgte am 19.06.2003. Patient 5 be- fand sich vom 20.05.2003 bis zum 16.06.2003 auf Station 12A. Bei ihm wurde der Keim bereits am 30.05.2003 entdeckt. Die Patienten 4 und 5 waren also vom 04.06.2003 bis zum 16.06.2003 gemeinsam auf der Station.
4.2.2 Transmissionen von E. cloacae
Von den 167 gesammelten E. cloacae-Isolaten von 167 Patienten waren 13 nicht durch eine PFGE typisierbar. Unter den verbleibenden 154 Isolaten fanden sich bei einer Pearson-Koeffizientsmarkierung bei 85% insgesamt 11 Cluster. 9 von den Clustern um- fassten jeweils 2 Patienten, 1 Cluster bestand aus 3 Patienten und 1 Cluster beinhaltete 4 Patienten. Die Typisierungsergebnisse sind in Abbildung 4.3.1A zu sehen.
Abbildung 4.3.1A: Typisierungsergebnisse E.cloacae
Nach Überprüfung der jeweils dazu gehörigen epidemiologischen Daten fand sich eine Transmission unter den 154 E. cloacae-Isolaten (0,6%). Die Transmission fand inner- halb eines der Cluster aus 2 Patienten statt (siehe auch Abbildung 4.3.1B).
Abbildung 4.3.1B: Cluster 1 E. cloacae-Transmission
Aus der Abbildung lässt sich erkennen, dass sich Patient 1 vom 03.10.2003 bis zum 27.10.2003 auf Station 44 aufhielt. Der Nachweis von E. cloacae fand am 13.10.2003 statt. Patient 2 lag vom 11.10.2003 bis zum 03.12.2003 auf Station 44. Bei ihm wurde der Keim am 21.10.2003 entdeckt. Somit befanden sich die beiden Patienten vom 11.10.2003 bis zum 27.10.2003 zeitgleich auf der Station. Eine Transmission erfolgte wahrscheinlich von Patient 1 zu Patient 2.
Die Tabellen 4.2.2A und 4.2.2B fassen die Cluster, die Anzahl der beteiligten Patienten, sowie die Transmissionsereignisse für E. cloacae und E. aerogenes zusammen.
Tabelle 4.2.2A detaillierte Übersicht Transmissionsereignisse E. aerogenes und E.
cloacae
Keim Cluster Nr. Anzahl Patienten Transmissionen
1 2 0
2 2 0
3 2 0
4 2 0
5 3 1
E. aerogenes
6 5 1
1 2 1
2 2 0
3 2 0
4 2 0
5 2 0
6 2 0
7 2 0
8 2 0
9 2 0
10 3 0
E. cloacae
11 4 0
Tabelle 4.2.2B Übersicht Transmissionsereignisse E. aerogenes und E. cloacae
E. cloacae E. aerogenes gesamt Drittgenerations-Cephalosporin-resistente
Isolate 2002/ 2003
167 34 201
Typisierbare Isolate 154 29 183
PFGE Cluster 11 6 17
Epidemiologisch bestätigte Transmissionen 1 2 3
Transmissionen pro 100 Indikatorerreger 0,6% 6,9% 1,5%
5 Diskussion
Diese Arbeit ist die erste systematische Erfassung von krankenhausweiten Daten zur endemischen Situation von multiresistenten gramnegativen Erregern an einem Uni- versitätsklinikum in Deutschland.
5.1 Epidemiologie von multiresistenten gramnegativen Erregern
5.1.1 Definition für Multiresistenz bei gramnegativen Erregern
Empfehlungen für den Umgang mit multiresistenten grampositiven Erregern wie MRSA oder VRE gibt es verschiedene (1,70,77), für Patienten mit gramnegativen multi- resistenten Erregern fehlen jedoch solche Empfehlungen.
Das erste Ziel und Vorraussetzung, um solche Empfehlungen für das Verhalten bei MRGN Keimen erstellen zu können, muss daher die Schaffung einer einheitlichen Definition der „Multiresistenz“ für diese Bakterien sein, da so etwas bisher nicht exis- tiert. Die in der Literatur zu findenden Definitionen reichen im Moment von recht allgemein gehalten bis sehr detailliert. Eine Auswahl der international angewendeten Definitionen zeigt die Tabelle 5.1.1A.
So sind in der Studie von Daxboeck et al. die Erreger als multiresistent definiert, wenn sie auf höchstens ein Antibiotikum, ausgenommen Colistin, sensibel reagieren (21), bei Lemmen et al. sind MRGN Keime diejenigen, die gegen mindestens 3 der ge- testeten Antibiotika-Klassen (Penicilline, Drittgenerations-Cephalosporine, Carbapeneme, Chinolone und Aminoglykoside) resistent sind (57). Martins et al. erklä- ren P. aeruginosa und A. baumannii für multiresistent, wenn sie gegen Aminoglykoside, Chinolone, Drittgenerations-Cephalosporine und Carbapeneme resistent sind (65) und
kann, benötigt man zuerst eine einheitliche und praktikable Definition darüber, was Mul- tiresistenz in diesem Fall bedeutet.
Tabelle 5.1.1A: Beschreibungen für „Multiresistenz“ bei gramnegativen Bakterien
Studie Definition der Multiresistenz Obritsch,
M.D. et al.(73)
Multiresistente P. aeruginosa: Isolate, die intermediär oder resistent sind gegen mindestens 3 der folgenden Antibiotika-Klassen: Betalaktame, Car- bapeneme, Aminoglykoside und Fluorchinolone.
Daxboeck, F. et al.(21)
MRGN Erreger: Gramnegative Organismen, die auf höchstens ein Antibioti- kum sensibel reagieren, ausgenommen Colistin.
Fluit, A.C. et al.(27)
MRGN Erreger: Resistenz gegen 2 oder mehr von 7 getesteten Antibiotika.
Harbarth, S.
et al. (43)
MRGN Erreger: Resistenz gegen mindestens 4 Antibiotika-Klassen zusätz- lich zu den der jeweiligen Spezies eigenen Resistenzen.
Lemmen, S.W. et al.(57)
MRGN Erreger: Resistenz gegen mindestens 3 der folgenden Antibiotika- Klassen: Penicilline, Drittgenerations-Cephalosporine, Carbapeneme, Chi- nolone und Aminoglykoside. S. maltophilia wird eingeschlossen, wenn Resistenz gegen Ciprofloxacin oder Cotrimoxazol besteht.
Martins, S.T.
et al.(65)
Multiresistente P. aeruginosa und A. baumannii: Resistenz gegen Amino- glykoside, Chinolone, Drittgenerations-Cephalosporine und Carbapeneme.
D’Agata, E.M. et al.(19)
MRGN Erreger: Resistenz gegen 3 oder mehr verschiedene Antibiotika- Klassen. Genauer: Resistenz gegen Drittgenerations-Cephalosporine, Ami- noglykoside, Chinolone und Ampicillin/Sulbactam für Proteus spp., Klebsiella spp. und E. coli. Resistenz gegen Drittgenerations- Cephalosporine, Chinolone, Aminoglykoside, und Piperacillin für Enterobac- ter spp. Resistenz gegen Imipinem, Ceftazidim, Piperacillin, Ciprofloxacin und Aminoglykoside für P. aeruginosa. Aminogykosid-Resistenz bedeutet Reistenz gegen eines oder mehrere der folgenden Antibiotika: Gentamicin, Tobramycin oder Amikacin.
Grundmann, H. et al.(40)
MRGN Erreger: Resistenz gegen Breitspektrum-Penicilline und Zweitgene- rations-Cephalosporine oder Aminoglykoside oder Ciprofloxacin oder
5.1.2 Inzidenz der multiresistenten gramnegativen Erreger im Krankenhaus
Die Definition der Multiresistenz, die in dieser Arbeit verwendet wurde und mit der auch in der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) gearbeitet wird, berück- sichtigt einerseits die klinische Relevanz einer Infektion mit diesen Erregern, da dann nur noch maximal eine bakterizid wirksame Antibiotikaklasse zur Verfügung bleibt, andererseits ist sie aber auch aus hygienischer Sicht praktikabel, da sie nicht dazu führt, ein unüberschaubar großes Patientenkollektiv isolieren zu müssen. Sie erlaubt daher, sich auf die besonders wichtigen Patienten konzentrieren zu können. Daten der Patienten mit einem MRGN Keim werden von Hygienefachschwestern der MHH in eine eigens dafür entwickelte Software eingegeben. Außerdem werden die Akten dieser Patienten elektronisch markiert, so dass sie bei Wiederaufnahme erkannt werden und eine prospek- tive Surveillance dieser Patienten möglich ist. Eine fehlerhafte Eingabe oder Auswertung der Daten kann prinzipiell vorkommen, so dass nicht ausgeschlossen werden kann, dass die tatsächliche Zahl der Patienten mit einem MRGN Keim geringfügig differiert, oder dass sich andere Isolationsdauern ergeben würden. Da die Hygienefachschwestern je- doch für diese Software geschult sind und sowohl bei der Eingabe als auch bei der Auswertung auf Genauigkeit geachtet wurde, sind die zu erwartenden Abweichungen minimal und würden die Ergebnisse nicht wesentlich beeinflussen.
Die häufigsten multiresistenten Erreger, die in dieser Arbeit bei den Patienten ohne CF gefunden wurden, waren P. aeruginosa (44,4%) und S. maltophilia (28,4%) (siehe auch Tab. 4.1.3A). Beides sind häufige nosokomiale Erreger, wobei S. maltophilia vor allem bei immunsupprimierten Patienten zu finden ist (4,18,28). A. baumannii, wel- cher häufig in Ausbrüchen von MRGN Erregern gefunden wird, spielt in der endemischen Situation unseres Krankenhauses keine Rolle. In den beiden untersuchten Jahren wurden pro Jahr nur jeweils 2 Fälle mit multiresistenten Acinetobacter spp. nach- gewiesen. Die Daten über die Spezies und dazugehörigen Antibiogramme, welche noch
