Vergleich der Reaktionshäufigkeit und der Schwellendosis
bei oraler Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem
und hocherhitztem Hühnerei
bei Kindern mit diagnostizierter Hühnereiallergie
Bachelorarbeit
zur Erlangung des akademischen Grades Bachelor of Science im Fach Diätetik
Hochschule Neubrandenburg
Fachbereich Agrarwirtschaft und Lebensmittelwissenschaften Studiengang Diätetik
Durchgeführt an der
Charité – Universitätsmedizin Berlin,
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie Immunologie Eingereicht von: Bianca Göhner
1. Prüferin: Professor Dr. rer. nat. Luzia Valentini 2. Prüferin: Professor Dr. med. Kirsten Beyer URN: urn:nbn:de:gbv:519-thesis. 2017- 0590 - 0 Neubrandenburg, den 31. Januar. 2018
II
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis... IV Abbildungsverzeichnis ... V Tabellenverzeichnis ... VI Abstrakt (deutsch ) ... VII Abstract (English) ... VIII
1. Einleitung mit Zielsetzung ... 1
2. Theoretischer Hintergrund ... 3 2.1 Definition Allergie ... 3 2.2 Nahrungsmittelallergie ... 3 2.2.1 Definition ... 3 2.2.2 Sensibilisierung ... 3 2.2.3 Risikofaktoren ... 4 2.2.4 Reaktion ... 4 2.2.5 Symptome ... 5 2.2.6 Diagnostik ... 6
2.2.7 medikamentöse Therapie in der Akutphase ... 9
2.2.8 Ernährungstherapie ...10 2.3 Komorbidität ...10 2.3.1 atopische Dermatitis ...11 2.3.2 Asthma ...11 2.3.3 Rhinokonjunktivitis ...11 2.4 Hühnereizusammensetzung ...12 2.4.1 Hühnereiallergene ...13 3. Methodik ...15 3.1 Studiendesign ...15 3.2 Studienteilnehmer ...15 3.3 Studienablauf ...16 3.3.1 Retrospektiv ...16 3.3.2 Prospektiv ...16 3.4 Untersuchungsmethoden ...18
3.4.1 Doppelblinde placebokontrollierte Nahrungsmittelprovokation (DBPCFC) ...18
3.4.2 Antikörperbestimmung im Serum ...21
3.5 Statistik ...21
4. Ergebnisse ...22
4.1 Probandencharakteristik ...22
4.1.1 Komorbidität ...22
4.2 Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei ...23 4.2.1 Schwellendosis bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei .23
III 4.2.2 Reaktionen auf die Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei .24 4.2.3 Medikamentengabe bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem
Hühnerei ...25
4.3 Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei ...26
4.3.1 Schwellendosis bei Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei ...26
4.3.2 Reaktionen auf die Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei ...27
4.3.3 Medikamentengabe bei Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei 27 4.3.4 Vergleich der Schwellendosis bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei ...28
4.3.5 Vergleich der Reaktionen und Medikamentengabe bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei ...29
4.4 spezifisches IgE gegen Hühnerei und Ovomucoid im Serum ...30
4.4.1 Hühnerei spezifisches IgE (sIgE) ...30
4.4.2 Ovomucoid spezifisches IgE ...31
4.4.3 Verhältnis von sIgE gegen Ovomucoid zu sIgE gegen Hühnerei ...32
5. Diskussion ...33
5.1 Vergleich Schwellendosis auf pasteurisiertes und hocherhitztes Hühnerei ...33
5.2 Vergleich Reaktionsart und Reaktionshäufigkeit auf pasteurisiertes und hocherhitztes Hühnerei ...34
5.3 Spezifisches IgE gegen Hühnerei und Ovomucoid ...36
5.4 Stärken und Limitationen ...37
6. Konklusion...38
7. Literaturverzeichnis ...39
IV
Abkürzungsverzeichnis
AG Arbeitsgemeinschaft
bzw. beziehungsweise
DBPCFC double blind placebo-controlled food challenge, doppelblinde placebokontrollierte Nahrungsmittelprovokation
EAACI European Academy of Allergy and Clinical Immunology
EK-Nr. Ethikvotum Nummer
FEIA Fluoreszenz-Enzym-Immunoassay
g Gramm
GPA Gesellschaft Pädiatrische Allergologie
HEA Hühnereiallergie, hen´s egg allergy
HE Hühnerei, hen`s egg
HE-Protein Hühnereiprotein, hen`s egg protein
IgE Immunglobulin E
IgG Immunglobulin G
im intramuskulär
i.v. intravenös
kDA Kilodalton
kU/l Kilounits pro Liter
Max. Maximum
mg Milligramm
Min. Minimum
NM Nahrungsmittel
SCORAD-Index Scoring Atopic Dermatitis Index
Sek. Sekunden
sIgE spezifisches Immunglobulin E
sog. sogenannte
OM Ovomucoid
V
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Schema zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Nahrungsmittelallergie ... 6
Abb. 2: grafische Darstellung des Studienablaufs...17
Abb. 3: beispielhafter Ablauf einer doppelblind placebokontrollierten Nahrungsmittelprovokation ...19
Abb. 4: Anteil der Kinder mit atopischer Dermatitis (n=39)...22
Abb. 5: Schwellendosis bei Provokation mit pasteurisiertem Hühnerei (HE) (n = 39) ...23
Abb. 6: Reaktionsarten auf Provokation mit pasteurisiertem Hühnerei (n=39) ...24
Abb. 7: Ausgang der Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 39) ...26
Abb. 8: Schwellendosis bei Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 9) ...26
Abb. 9: Reaktionsarten auf Provokation mit pasteurisiertem Hühnerei (n = 9) ...27
Abb. 10: Vergleich Schwellendosis bei Provokation mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei (n = 9) ...28
Abb. 11: Vergleich spezifisches IgE gegen Hühnerei im Serum bei hühnereiallergischen Kindern mit positiver oder negativer Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 39) ...30
Abb. 12: Vergleich Ovomucoid im Serum bei hühnereiallergischen Kindern mit positiver oder negativer Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 39) ...31
Abb. 13: Verhältnis von sIgE gegen Ovomucoid zu sIgE gegen Hühnerei bei hühnereiallergischen Kindern mit positiver oder negativer Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 39) ...32
VI
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen ... 4 Tabelle 2: Symptome einer Nahrungsmittelallergie ... 5 Tabelle 3: Chemische Zusammensetzung des Hühnereies ...12 Tabelle 4: Nahrungsmittel- und Proteinmenge bei Provokation mit pasteurisiertem und
hocherhitztem Hühnerei ...19 Tabelle 5: Altersverteilung der Probanden/innen ...22 Tabelle 6: Geschlechtsverteilung der Probanden/innen ...22 Tabelle 7: Schwellendosis der Kinder die nur auf pasteurisiertes Hühnerei reagierten (n = 30) ...24 Tabelle 8: Medikamentengabe bei pasteurisiertem Hühnerei (n = 39) ...25 Tabelle 9: Medikamentengabe bei hocherhitztem Hühnerei (n = 9) ...27 Tabelle 10:Vergleich der Reaktionen und Medikamentengabe bei Provokation mit
VII
Abstrakt (deutsch )
Hintergrund
In Deutschland leiden etwa 2% der Kinder an einer Hühnereiallergie (HEA) in den ersten zwei Lebensjahren. Sie ist die häufigste Nahrungsmittelallergie in Deutschland. Das Ziel die-ser Studie ist der Vergleich der Reaktionshäufigkeit und Schwellendosis bei oraler Provoka-tion mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei (HE) bei Kindern mit diagnostizierter HEA.
Methoden
Es wurden 39 Kinder, welche im Rahmen einer doppelblinden placebokontrollierten Nah-rungsmittelprovokation (DBPCFC) auf pasteurisiertes HE reagierten, in die prospektive Querschnittstudie inkludiert (Alter: 3,6±2,8Jahre; 28,2%weiblich). Die Probanden/innen führ-ten anschließend eine DBPCFC mit hocherhitztem HE durch (Schwellendosen pasteurisier-tes HE 5,2-7095mg, hocherhitzpasteurisier-tes HE 4,7-6975mg HE-Protein). Zur Provokation mit hocher-hitztem HE wurde pasteurisiertes HE verwendet, welches in der Mikrowelle erhitzt wurde. Desweiteren wurden spezifisches Immunglobulin E (sIgE) gegen Hühnerei und Ovomucoid (OM) im Blut mit ImmunoCap® (Thermo Fisher, Phadia) untersucht.
Resultate
Insgesamt vertrugen 30/39 (76,9%) Kinder, mit einer Allergie gegen pasteurisiertes HE, hocherhitztes HE. Die Hälfte der Kinder (53,8%) reagierte auf pasteurisiertes HE ab einer Schwellendosis von 1290mg. Im Gegensatz dazu reagierten die meisten Kinder (4/9;44,4%) auf hocherhitztes Hühnerei bei 6975mg HE-Protein. Am häufigsten traten Symptome an der Haut (74,4% der Kinder bei pasteurisiertem HE bzw. 77,8% bei hocherhitztem HE) oder dem Gastrointestinaltrakt (46,2% der Kinder bei pasteurisiertem HE bzw. 33,0% bei hocherhitz-tem HE) auf. Ein signifikanter Unterschied der sIgE-Werte gegen HE und gegen OM der Kin-der die reagiert und Kin-derer die es vertrugen konnte gezeigt werden (HE sIgE:2,42kU/lvs.11,35kU/l;p=0,047; OM:0,45kU/lvs.5,25kU/l;p=0,03).
Konklusion
Die Schwellendosis lag bei hocherhitztem HE ca. 2 Titrationsstufen höher als bei pasteuri-siertem. Die Reaktionen traten meist bei beiden Provokationen mit der Haut und dem Gastrointestinaltrakt ein. Mittels Durchführung einer Nahrungsmittelprovokation mit hocher-hitztem HE kann festgestellt werden, dass viele Kinder mit HEA hocherhitztes HE vertragen. Dadurch kann die Nahrungsmittelauswahl hühnereiallergischer Kinder deutlich erweitert werden.
VIII
Abstract (English)
Background
In Germany 2% of the children have a hen´s egg allergy (HEA). It is the most common food allergy in Germany. The aim of the study is the comparison between the reaction rate and the threshold dose during oral provocation with pasteurized and heated hen`s egg (HE) in children with diagnosed HEA.
Methods
Thirty-nine children, who reacted on pasteurized HE in a double blind placebo-controlled food challenge (DBPCFC), were included in the cross-section study (Age: 3,6±2,8years; 28,2%female). The participants subsequently underwent a DBPCFC with heated HE (thresh-old dose pasteurized HE: 5,2-7095mg; heated HE: 4,7-6975mg HE-protein). The DBPCFC with heated HE was performed with pasteurized HE, heated in the microwave. Furthermore levels on serum specific IgE (sIgE) to HE and ovomucoid (OM) were measured with ImmunoCap (Thermo Fisher, Phadia).
Results
Overall 30/39 (76,9%) children allergic to pasteurized HE, tolerated heated HE. Half of the children (53,8%) reacted on pasteurized HE on a threshold dose of at least 1290mg. In con-trast the most children reacted on heated HE at 6975mg of HE-protein (4/9,44,4%). The most common organ symptoms involved in allergic reactions were the skin (74,4% of the children on pasteurized HE, 77,8% on heated HE) or the gastrointestinal tract (46,2% of the children on pasteurized HE, 33,0% on heated HE). There was a significant difference between sIgE levels to HE and the OM of the children who tolerated heated HE in comparison with the one who reacted (HE sIgE:2,42kU/lvs.11,35kU/l;p=0,047; OM:0,45kU/lvs.5,25kU/l;p=0,03).
Conclusion
The threshold dose was two steps higher at heated HE in comparison to pasteurized HE. The most reactions were with the skin and the gastrointestinal tract in both DBPCFCs. Through a DBPCFC with heated egg it can be ascertained, that many children with HEA tol-erate baked HE. As a result the food variety in the diet of HEA children can be enhanced to a large extend.
1
1. Einleitung mit Zielsetzung
Circa 0,3 bis 4,2% der europäischen Kinder leiden unter einer durch Nahrungsmittelprovoka-tion diagnostizierten Nahrungsmittelallergie (1). In Deutschland sind 4,2% der Kinder betrof-fen (2, 3). Die Hühnereiallergie ist in den ersten zwei Lebensjahren die am häufigsten auftre-tende Nahrungsmittelallergie gefolgt von der Kuhmilchallergie (4-6). Weitere häufige Auslö-ser von Nahrungsmittelallergien im Kindesalter sind, Erdnuss-, Baumnüsse-, Weizen-, Soja-, und Fischallergie (4). Europaweit leiden ca. 1% der Kinder in den ersten zwei Lebensjahren an einer Hühnereiallergie (5). Die höchste Inzidenz konnte mit 2% in Deutschland und dem Vereinigten Königreich gezeigt werden (5). Die niedrigste Prävalenz mit 0,1% trat in Grie-chenland auf (5). Die Hühnereiallergie zählt zu den primären Nahrungsmittelallergien, welche Immunglobulin E (IgE) vermittelt sind und meist im Säuglingsalter primär in Folge gastroin-testinaler oder kutaner Sensibilisierung auf vorwiegend stabile Nahrungsmittelallergene ent-stehen (3, 4). Einer der wichtigsten Risikofaktoren zur Entstehung einer Nahrungsmittelaller-gie ist die atopische Dermatitis (4), 95% der Kinder mit einer IgE-vermittelten Nahrungsmit-telallergie weisen ein atopisches Ekzem als Grunderkrankung auf (7, 8). Aufgrund der Funk-tionsstörung der Hautbarriere bei atopischer Dermatitis wird eine Sensibilisierung begünstigt (4). Bei 30 bis 40% der Kinder mit moderater oder schwerer atopischer Dermatitis liegt nicht nur eine Sensibilisierung gegen ein Nahrungsmittel vor, sie reagieren auch klinisch mit Symptomen des Soforttyps (9). Die Prognose einer Hühnereiallergie ist sehr gut (4, 5, 10). Es konnte gezeigt werden, dass 50% der Kinder mit dieser Allergie innerhalb eines Jahres eine Toleranz entwickelten (5).
Erste Studien untersuchten, ob Kinder mit einer Allergie auf rohes bzw. pasteurisiertes Hüh-nerei, Hühnerei in der erhitzten Form vertragen können. Osborne et al. (11) zeigte, dass 80,3% der hühnereiallergischen Kinder hocherhitztes Hühnerei in Form eines Kuchens (ent-haltene Menge 1,1 g Hühnereiprotein, entspricht ̴ 1/6 Hühnerei) vertragen konnten (11). In einer weiteren Studie vertrugen ebenfalls 80% der Kinder mit Hühnereiallergie hocherhitz-tes Hühnerei in Form eines Muffins (1,1 g Hühnereiprotein) (12). Desweiteren wurde gezeigt, dass Kinder, welche auf hocherhitztes Hühnerei bei Erstprovokation reagierten, eine fünfmal so hohe Wahrscheinlichkeit hatten eine länger andauernde Hühnereiallergie zu haben (12). Peters et al. (12) fanden außerdem heraus, dass Kinder, welche mehr als fünfmal pro Monat Produkte mit hocherhitztem Hühnerei zu sich nahmen, eine dreimal so hohe Wahrscheinlich-keit hatten tolerant gegenüber rohem Hühnerei zu werden im Gegensatz zu den Kindern die sie vermieden.
2 In der Studie von Leonard et al. (13) vertrugen 89% der Studienteilnehmer/innen mit Hüh-nereiallergie hocherhitztes Hühnerei in Form von Muffin oder Waffel (enthaltene Menge 2,2 g Hühnereiprotein, entspricht ̴ 1/3 Hühnerei). Im Bezug auf die IgE-Werte fanden sie heraus, dass Kinder die auf verbackenes Hühnerei reagierten höhere Hühnerei spezifische IgE-Werte (Median: 13,5 kU/l) aufwiesen als solche die es vertrugen (Median: 4,4 kU/l) (13). Das primäre Ziel dieser Studie ist es daher die Schwellendosis, die Proteinmenge bei wel-cher eine Reaktion eintritt, sowie die Reaktionshäufigkeit bzw. Reaktionsart bei Kindern, mit einer Allergie auf rohes Hühnerei bei einer doppelblinden placebokontrollierten Nahrungsmit-telprovokation (DBPCFC) auf pasteurisiertes und hocherhitztes Hühnerei zu vergleichen. Bisher gibt es keine Daten, ob und in wie weit sich die Schwellendosis und Reaktionsart un-ter Provokation bei Kindern, die sowohl auf rohes, pasteurisiertes als auch hocherhitztes Hühnerei reagieren, unterscheiden.
Sekundäre Ziele sind die Analyse der Blutwerte im Bezug auf spezifisches Immunglobulin E (sIgE) gegen Hühnerei und Ovomucoid, um einen möglichen Zusammenhang zur Reakti-onshäufigkeit und Reaktionsstärke aufzeigen zu können. Desweiteren wird die Medikamen-tengabe bei einer Reaktion während der Nahrungsmittelprovokationen näher beleuchtet, um ebenfalls mögliche Zusammenhänge mit der Reaktion auf hocherhitztes Hühnerei aufdecken zu können.
3
2. Theoretischer Hintergrund
2.1 Definition Allergie
Die Allergie wird von der World Allergy Organisation (WAO) und der European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) definiert als Überempfindlichkeitsreaktionen her-vorgerufen durch immunologische Prozesse (14, 15). Allergien können Antikörper- oder Zell- vermittelt sein (14, 15). Die meisten Reaktionen werden durch Immunglobulin E (IgE) Anti-körper vermittelt und Patienten mit einer solchen Reaktion sollten als Patient mit einer IgE-vermittelten Allergie klassifiziert werden (14, 15).
2.2 Nahrungsmittelallergie
2.2.1 Definition
Laut der Gesellschaft Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin e.V. (GPA) umfasst die Definition der Nahrungsmittelallergie folgende Aspekte:
¾ Die krankmachende Symptomatik ist überzeugend und reproduzierbar. ¾ Eine Auslösung ist bereits durch kleine Mengen möglich.
¾ Es handelt sich um eine spezifische immunologische Immunantwort.
¾ Die immunologische Antwort unterscheidet von normalen Personen, die das Nah-rungsmittel vertragen. (8)
Die Einteilung der IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien erfolgt in primäre und sekundäre Nahrungsmittelallergie, welche jeweils für sich unterschiedlich schwer verlaufen können (3). Die Primäre Nahrungsmittelallergie entsteht primär in Folge gastrointestinaler oder kutaner Sensibilisierung auf vorwiegend stabile Nahrungsmittelallergene wie Glykoproteine (3). Die Sekundäre Nahrungsmittelallergie entsteht infolge einer Sensibilisierung gegenüber Ae-roallergene zum Beispiel Pollenallergene mit anschließenden Reaktionen (sog. Kreuzaller-gien) auf strukturverwandte, häufig instabile Allergene in (pflanzlichen) Lebensmitteln (3).
2.2.2 Sensibilisierung
Eine Sensibilisierung gegen Nahrungsmittel erfolgt meist im frühen Säuglingsalter (7). Zu möglichen Sensibilisierungswegen, die diskutiert werden, zählen: Pränatal diaplazentar ge-gen mütterliche Nahrungsmittelallerge-gene, während des Stillens über die Muttermilch, oral durch direkte Aufnahme des Nahrungsmittels durch das Kind oder kutan aufgrund der ge-störten Hautbarriere (4, 7).
4 2.2.3 Risikofaktoren
Die Wahrscheinlichkeit an einer Nahrungsmittelallergie zu erkranken wird durch folgende Variablen beeinflusst wie Geschlecht (vorwiegend männlich), Alter (vorwiegend im Säug-lings- und Kleinkindalter), Wohnort/ geografische Lage (höchste Prävalenz in Nord-West Europa), positive familiäre Atopieanamnese, und Vorhandensein anderer allergischer Er-krankungen (3). Desweiteren konnte in einer Studie gezeigt werden, dass das Risiko für eine Sensibilisierung gegen Hühnerei mit 4 bis 6 Monaten bei Kindern mit Kaiserschnitt um das 2,4 Fache erhöht ist (16).
2.2.4 Reaktion
Die Reaktion bei allergischen Erkrankungen ist durch eine überschießende Reaktion auf in der Regel harmlose Faktoren wie Nahrungsmittelbestandteile charakterisiert (17). Die Reak-tionen werden als ÜberempfindlichkeitsreakReak-tionen bezeichnet und in vier Stufen eingeteilt wie in Tabelle 1 dargestellt (17). Die Reaktionen auf ein Nahrungsmittel bei einer Nahrungs-mittelallergie gehören meist der Soforttypreaktion an (Stufe I) (17).
Tabelle 1: Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen (17)
Stufen nach Coombs und Gell Zeitintervall zwi-schen Antigen-Exposition und Reaktion
Pathogenese klinische Beispiele
I Sofort
Soforttypreaktion: IgE-Bildung und IgE-vermittelte Mediato-ren Freisetzung (Histamin, Leukotriene)
x Anaphylaxie x allergische Rhinitis x allergisches Asthma x Nahrungsmittelallergie II in Minuten Zytotoxische Antikörper (IgG,
IgM) x Transfusionsreaktion
III 3 - 8 Stunden Zirkulierende Immunkomple-xe x Exogene allergische Alveolitis x Lupus erythemathodes x Purpura Schönlein-Hennoch
IV 24 – 48 Stunden Sensibilisierte Lymphozyten
x Allergisches Kontakt-ekzem
5 2.2.5 Symptome
Die Symptome einer Nahrungsmittelallergie, welche IgE-vermittelt ist, sind abhängig von der Aufnahme (Expositionsort) des Nahrungsmittelproteins, der zugrunde liegenden Erkrankung, der Häufigkeit der Exposition sowie der Dosis (3, 17). Die Symptome können unterschiedli-che Organsysteme betreffen und unterschiedlich schwer verlaufen (Tabelle 2). Ahrens et al. (18) zeigten, dass 86,7–94,1% der Kinder mit der Haut reagierten. Weitere mögliche Symp-tome werden in Tabelle 2 dargestellt. Die schwerste Reaktion ist die Anaphylaxie, sie ist eine akute systemische Reaktion mit Symptomen einer allergischen Sofortreaktion, die den gan-zen Organismus erfassen kann und potenziell lebensbedrohlich ist (19).
Tabelle 2: Symptome einer Nahrungsmittelallergie (3)
Zielorgan Symptom
Haut
x (flüchtiges) Erythem „Flush“ x Ekzem(-verschlechterung) x Urtikaria x Juckreiz x Angioödem x Exanthem Gastrointestinaltrakt x Übelkeit x Erbrechen x Kolikartige Bauchschmerzen x Gastroösophagaler Reflux (GÖR) x Diarrhö Augen x Juckreiz
x Rötung (konjunktivale Injektionen) x Tränenfluss x Periorbitales Ödem Oberer Respirationstrakt x Nasale Kongestion x Juckreiz x Schnupfen (Rhinorrhö) x Larynxödem, Stridor x Heiserkeit x Trockener Husten Unterer Respirationstrakt x Husten x Thorakales Engegefühl
x Schweratmigkeit, Atemnot (Dyspnoe) x Pfeifende Atemgeräusche (Giemen) x Zyanose
Oropharynx
x Schwellung der Lippen, Zunge und/ oder des Gaumens (Angioödem)
x Oraler und/oder pharyngealer Juckreiz (Pruritus) x Zungenschwellung
Kreislauf
x Schock x Hypertension
x Tachykardie (selten Bradykardie bei Anaphylaxie) x Benommenheit, Schwindel
6 x Synkope
x Imperative Sleepiness
2.2.6 Diagnostik
In der folgenden Abbildung (Abbildung 1) werden die verschiedenen Stufen der Diagnostik bei Verdacht auf Nahrungsmittelallergie dargestellt. Im Anschluss werden die einzelnen Be-standteile näher erläutert.
Abbildung 1: Schema zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Nahrungsmittelallergie (20)
NM = Nahrungsmittel
Symptom-/NM-Protokoll
Anamnese
In-vivo-/In-vitro-Diagnostik
Verdacht auf Nahrungsmittelallergie
Spezifischer Verdacht Kein spezifischer Verdacht
Eliminationsdiät Oligoallergene Basisdiät
Orale Nahrungsmittelprovokation
Sofortreaktion Verzögerte Reaktion
Beobachtung für 24h Beobachtung für 48h
Positiv Negativ
7
Anamnese
Die Anamnese beinhaltet die Familien-, Eigen- und spezielle Ernährungsanamnese (3). Die Eigenanamnese erfasst bekannte allergische Erkrankungen, Medikamente, körperliche An-strengung, akute Infektionserkrankungen und psychische Belastungen (3). In der Familien-anamnese werden die allergischen Erkrankungen bei Verwandten ersten Grades ermittelt (3). Desweiteren werden Symptome, spezifische Auslöser, Zeitverlauf, Schweregrad und Reproduzierbarkeit einer bereits aufgetretenen Reaktion notiert (3, 4).
Ernährungs- und Symptomtagebuch
Dieses Tagebuch beinhaltet nicht nur die verzehrten Lebensmittel sondern auch Symptomart und Symptomintensität sowie Datum und Dauer der Beschwerden (3). Es dient dazu, dass die Patienten/innen ihre Gewohnheiten und Beschwerden gezielter beobachten können und zur diagnostischen Abgrenzung von anderen Nahrungsmittelunverträglichkeiten (3).
In-vivo-Diagnostik
Zur In-vivo-Diagnostik findet der Haut-Prick-Test Anwendung (3, 4, 20, 21). Er kann mit kommerziell erhältlichen Testlösungen oder mit nativen Lebensmitteln in der Prick-to-Prick Technik durchgeführt werden (21). Der Haut-Prick-Test wird an der Unterseite des Unter-arms oder der proximalen Rückenregion durchgeführt (22). Die Testlösung wird in Tropfen-form in einem Abstand von 2–3 cm aufgetragen und mit einem Stift gekennzeichnet (22). Anschließend werden die Allergentropfen mit einer Pricktest Lanzette im 90 ° Winkel durch-stochen und leicht in die Hautoberfläche gedurch-stochen (22). Für jeden Allergentropfen wird eine neue Lanzette verwendet (22). Bei der Prick-to-Prick Technik wird die Lanzette zuerst in das allergieauslösende Nahrungsmittel und anschließend auf die Hautoberfläche gestochen (22). Die Beurteilung erfolgt 15 Minuten nach Punktion anhand der entstandenen Quaddeln (22). Bei der Wahl eines Haut-Prick-Tests ist zu beachten, dass bestimmte Nahrungsmittel bioge-ne Amibioge-ne und andere irritative Substanzen enthalten und bei kutabioge-ner Exposition zu falsch positiven Befunden führen können (21). vivo Diagnostik sollte in Kombination mit der In-vitro Diagnostik eingesetzt werden, besonders wenn ein Testergebnis negativ ausfällt (23). Bei jedem 10. Kind mit Hühnereiallergie fällt eines der beiden Testverfahren falsch negativ aus (10, 23).
In-vitro-Diagnostik
Als in-vitro-Diagnostik wird die serologische IgE-Bestimmung zum Sensibilisierungsnachweis verwendet (3, 20, 24). Die Antikörper der Immunglobulinklasse E kommen im Serum im Ver-gleich zu den anderen Immunglobulinklassen, zum Beispiel dem Immunglobulin G (IgG), in wesentlich geringeren Konzentrationen vor (24).
8 Die Indikation für eine IgE-Bestimmung besteht bei (3, 24):
¾ Verdacht bzw. Ausschluss einer Nahrungsmittelallergie ¾ Bedrohlicher Reaktionen wie Anaphylaxie auf Nahrungsmittel ¾ Verdacht auf Sensibilisierung auf Hauttestungeeignete Lebensmittel
¾ Häufige Nahrungsmittelallergenquellen mit geringem Gefährdungspotential ¾ Säuglingen und Kleinkindern
Die IgE-Diagnostik umfasst die Bestimmung des Gesamt-IgE und des spezifischen Immun-globulin E (sIgE) (24). Gesamt-IgE wird zusammen mit dem sIgE gemessen, da es zur Beur-teilung des sIgE-Wertes dient (3, 24). Das sIgE beschreibt diejenige Fraktion der gesamten IgE-Antikörper im Serum, deren Spezifität gegenüber bestimmten Allergenen mithilfe von In-vitro Testverfahren bestimmt werden kann (24). Der Nachweis von sIgE im Serum besagt, dass eine Sensibilisierung gegen ein Nahrungsmittel oder andere Quellen wie z.B. Inhalati-onsallergene vorliegt (3, 20, 24). Eine Festlegung eines Schwellenwertes ist aufgrund der verschiedenen Bestimmungsmethoden schwierig, weil Unterschiede in der Allergenzusam-mensetzung, der verwendeten Reagenzien und des technischen Aufbaues vorliegen (24). Das Standardverfahren in der Allergiediagnostik, welches auch in dieser Studie verwendete wurde, ist das ImmunoCAP®-System (Thermo Fischer-Phadia, Uppsala, Schweden) und
empfiehlt einen Cut-Off-Wert bei ≥ 0,35 kU/l (25). Die klinische Aktualität bzw. Relevanz muss mittels Anamnese und Provokationstest bewertet werden (3, 24).
Eliminationsdiät
Die diagnostische Eliminationsdiät beinhaltet eine kontrollierte Vermeidung von ausgewähl-ten Nahrungsmitteln für einen bestimmausgewähl-ten Zeitraum (3, 26). Die verdächtigen Nahrungsmit-telallergene sollten für mindestens sieben Tage aber maximal zwei Wochen gemieden wer-den (3, 26). Eine längerfristige Elimination bei IgE-vermittelter Nahrungsmittelallergie kann das Risiko für das Auftreten von Sofortreaktionen bei Wiedereinführung erhöhen (3). An die Eliminationsdiät sollte sich eine Nahrungsmittelprovokation unter ärztlicher Aufsicht an-schließen (3).
Die therapeutische (spezifische) Eliminationsdiät ist die einzige anerkannte Therapieoption (10). Für die genaue Durchführung ist eine Beratung durch eine erfahrene Ernährungsfach-kraft nötig (10).
Oligoallergene Basisdiät
Eine oligoallergene Basisdiät besteht aus ca. 10 bis 15 gut verträglichen Lebensmitteln, die für jeden Patienten individuell zusammengestellt werden (27, 28). Bei der Zusammenstellung kann man sich an den sIgE- Antikörpern des Patienten der Patientin orientieren (28). Min-destens ein bis zwei Nahrungsmittel aus jeder Lebensmittelgruppe stehen zur Verfügung
9 (27). Produkte die bei dieser Diät verwendet werden dürfen sind zum Beispiel Puten- oder Lammfleisch, Reis, Blumenkohl, Brokkoli, Gurke, Birne, Banane, milchfreie Margarine und raffiniertes Öl, Mineralwasser, schwarzer Tee sowie Salz und Zucker (27). Die oligoallergene Basisdiät wird eingesetzt wenn kein spezifischer Verdacht auf ein bestimmtes Nahrungsmit-tel besteht (3, 20, 28).
Orale Nahrungsmittelprovokation
Eine kontrollierte Nahrungsmittelprovokation ist in der Regel notwendig, um die Diagnose einer Nahrungsmittelallergie zu sichern oder eine klinische Toleranz zu beweisen (3). Der Goldstandard der Nahrungsmittelprovokation ist die doppelblind placebokontrollierte Nah-rungsmittelprovokation (DBPCFC: double blind placebo-controlled food challenge) (3, 20, 26). Die Ziele einer Provokation sind (7):
¾ die Entdeckung verursachender Allergene und deren zukünftige Vermeidung, um kli-nische Symptome zu verhindern
¾ den Beweis, dass Nahrungsmittel für die Symptome keine Rolle spielen und damit Verhinderung von unnötigen oder gar gefährlichen diätetischen Einschränkungen Die ausführliche Beschreibung des genauen Ablaufs einer oralen Nahrungsmittelprovokation folgt im Methodikteil (3.4 Untersuchungsmethoden)
Positive Nahrungsmittelprovokation
Eine Nahrungsmittelprovokation wird als positiv bewertet wenn (29): ¾ die klinischen Symptome objektiv und/oder
¾ akut oder
¾ reproduzierbar oder ¾ persistierend sind
2.2.7 medikamentöse Therapie in der Akutphase
Adrenalin
Es ist das wichtigste Medikament in der Akuttherapie der Anaphylaxie (19). Adrenalin wirkt funktionell über Aktivierung von α- und β-Adrenorezeptoren gegen alle wichtigen Patho-mechanismen der Anaphylaxie durch Vasokonstriktion, Erniedrigung der Gefäßpermeabilität, Bronchodilatation, Ödemreduktion und positive Inotropie am Herzen (19). Den schnellsten Wirkungseintritt zeigt es bei intravenöser Verabreichung (19). Bei nicht reanimationspflichti-gen Patienten ist die medikamentöse Therapie der ersten Wahl die sofortige intramuskuläre Applikation in die Außenseite des Oberschenkels (19).
10
Antihistaminika
Im Vergleich zu Adrenalin ist der Wirkungseintritt langsamer (19). Antihistaminika besitzen ein günstiges Nutzen-Nebenwirkungsprofil und eine große therapeutische Breite (19). Sie sollten bei allen anaphylaktischen Reaktionen zur Blockade der Histaminwirkung bereits im Anfangsstadium gegeben werden (19). Weitere Indikationen für die Gabe der Antihistaminika sind allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis und Urtikaria (30).
Glukokortikoide
Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts spielen sie in der akut Phase einer ana-phylaktischen Reaktion eine untergeordnete Rolle (19). Glukokortikoide sind effektiv bei der Behandlung von Asthma und wirken verzögerten und biphasischen anaphylaktischen Reak-tionen entgegen (19). Zu den HauptindikaReak-tionen der Glukokortikoide zählen die Anaphylaxie, schweres und therapieresistentes Asthma bronchiale, schwere und therapieresistente, chro-nische Urtikaria, schwere kutane Arzneimittelreaktionen, schweres allergisches Kontaktek-zem (30). In der Regel sollten Glukokortikoide oral verabreicht werden nur in akut Phasen intravenös (30). Bei Kleinkindern kann eine rectale Gabe gewählt werden (19).
2.2.8 Ernährungstherapie
Die Ernährungstherapie bei Nahrungsmittelallergie beinhaltet mehrere Bestandteile wie (3, 31):
¾ Vollwertige bedarfsgerechte Eliminationsdiät
¾ Aufklärung über Deklaration der Allergene in der Lebensmittelinformationsverordnung ¾ Aufklärung von Kontaminationsmöglichkeiten
¾ Vermeidung unnötiger Diäten und Essstörungen
¾ Berücksichtigung individueller Augmentationsfaktoren wie zum Beispiel körperliche Anstrengung
¾ Erhalt der Lebensqualität des Kindes und der Familie ¾ Altersgemäße Entwicklung des Kindes
Bei Vorliegen einer klinischen Toleranz sollte das entsprechende Nahrungsmittel ca. dreimal pro Woche gegeben werden, um die orale Toleranz aufrecht zu erhalten (31).
2.3 Komorbidität
„Als Komorbidität oder Begleiterkrankung (engl. comorbidity) werden in der Medizin ein oder mehrere zusätzlich zu einer Grunderkrankung (Indexerkrankung) vorliegende, diagnostisch abgrenzbare Krankheits- oder Störungsbilder bezeichnet (Doppel- oder Mehrfachdiagnose)“
11 In der Allergologie werden sie als atopischer Formenkreis bzw. atopischer Marsch bezeich-net, ihm werden allergische Konjunktivitis, allergische Rhinitis, Asthma bronchiale, allergi-sche Enterokolitis, seltener Urtikaria, Nahrungsmittelallergie und Anaphylaxie zugerechnet (33) Der atopische Marsch entwickelt sich häufig von einer Neurodermitis zu allergischen Atemwegserkrankungen (34). Das Konzept des atopischen Formenkreises konnte in der Studie von Ballardini et al. (35, 36) bestätigt werden. Sie konnten eine starke Assoziation bei Kindern mit spezifischer IgE Sensibilisierung zu Ekzem oder atopischer Multimorbidität mit Ekzem, Asthma und Rhinitis in der gesamten Kindheit sowie Asthma und Rhinitis ab einem Alter von vier Jahren aufzeigen (35, 36).
2.3.1 atopische Dermatitis
Atopische Dermatitis ist ein Synonym für Neurodermitis oder atopisches Ekzem (32). Die Neurodermitis ist definiert als eine chronische oder chronisch-rezidivierende, nicht kontagiö-se Hauterkrankung, deren klinische Morphologie und Lokalisation altersabhängig unter-schiedlich ausgeprägt ist und die zumeist mit starkem Juckreiz einhergeht (32). Die Ursa-chen für eine atopische Dermatitis sind vielfältig (32). Eine Nahrungsmittelallergie kann einen Triggerfaktor darstellen, aber Kinder mit Neurodermitis haben häufig auch Sofortreaktionen, von Kontakturtikaria bis zur Anaphylaxie (32). Der Schweregrad einer atopischen Dermatitis wird mithilfe des Scoring-Atopic-Dermatitis-Index (SCORAD-Index) ermittelt (32, 37). Er be-zieht die Intensität der Hautveränderung sowie deren flächenhaftes Ausmaß, aber auch sub-jektive Parameter wie Schlaflosigkeit und Juckreiz mit ein (32, 37).
2.3.2 Asthma
Asthma wird als eine heterogene, multifaktorielle, meist chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, die meist durch eine bronchiale Hyperreagibilität und/oder eine variable Atemwegsobstruktion charakterisiert ist und sich klinisch durch respiratorische Symptome (Luftnot, Brustenge, Giemen, Husten) wechselnder Intensität und Häufigkeit äußern kann definiert (38). Endogene Faktoren wie genetische Prädisposition, Gewicht, Geschlecht oder psychische Faktoren sowie exogene Faktoren wie zum Beispiel Allergene, Infektionen und Umweltbedingungen, Ernährung, Medikamente beeinflussen die Entwicklung beziehungs-weise den Schweregrad einer Asthmaerkrankung (38).
2.3.3 Rhinokonjunktivitis
Die allergische Rhinokonjunktivitis ist eine immunologisch mediierte Überempfindlichkeitsre-aktion an der Nasenschleimhaut und den Konjunktiven (14). Die Rhinokonjunktivitis besteht
12 aus der allergischen Rhinitis und der Konjunktivitis (39). Bei der Rhinitis treten Symptome auf wie wässrige Rhinorrhoe, Niesen, Juckreiz oder verstopfte Nase (39). Die Konjunktivitis geht mit Juckreiz der Augen, konjunktiver Hyperämie sowie tränenden Augen einher (39). Es gibt eine saisonale oder eine persistierende Form, dies ist Allergen abhängig (39).
2.4 Hühnereizusammensetzung
In der folgenden Tabelle (Tabelle 3) wird die detaillierte chemische Zusammensetzung des Hühnereies aufgeteilt in Schale, Eiweiß und Eigelb dargestellt. Anschließend folgt die Erläu-terung der Hühnereiallergene.
Tabelle 3: Chemische Zusammensetzung des Hühnereies (40)
Hühnereibestandteile Anteil am gesamten Ei (in %) Hauptkomponenten (Anteil in %) Schale 9,5 Anorganische Salze (91,87) x Calciumcarbonat (98,4) x Magnesiumcarbonat (0,8) x Tricalciumphosphat (0,8) Proteine (6,4) Wasser (1,7) Fett (0,03) Eiweiß 63 Proteine (9,7-10,6) x Ovalbumin (54) x Ovotransferrin (12,0) x Ovomucoid (11) x Ovomucin (3,5) x Lysozym (3,4) x G2 Globulin (4,0) x G3 Globulin (4,0) x Ovoinhibitor (1,5) x Ovoglycoprotein (1,0) x Ovoflavoprotein (0,8) x Ovomacroglobulin (Ovostatin) (0,5) x Cystin (0,05) x Avidin (0,05) Fette (0,03) Kohlenhydrate (0,4 – 0,9) Asche (0,5 – 0,6)
13 Eigelb 27,5 Proteine (15,7 – 16,6) x Apovitellenin (I-VI) (37,3 x Lipovitellin Apoprotein (40,0) o α – Lipovitellin o β – Lipovitellin x Livetins (9,3) o α – Liventin (Serumalbumin) o β – Livetin (α2-Glycoprotein) o γ - Livetin (γ-Globulin) x Phosvitin (13,4)
x Biotin bindendes Protein Fette (32,0 - 35,0) x Triglycerol (66) x Phosphatidylcholine (PC) (24) x Phosphatidylethanolamine (PE) (2,8) x Lysophosphatidiylcholine (LPC) (0,6) x Sphingomyelin (0,6) x Cholesterin (5,0) x Andere (1,0) Kohlenhydrate (0,2 – 1,0) Asche (1,1) 2.4.1 Hühnereiallergene
„ Allergene sind Antigene die Allergien hervorrufen. Die meisten mit IgE oder IgG
– Antikörpern reagierenden Allergene sind Proteine, oft mit Carbohydrat-Seitenketten“ (14)
Die vier Hauptproteine des Eiweißes sind Ovomucoid (Gal d1), Ovalbumin (Gal d2), Ovotransferrin (Gal d3) und Lysozym (Gal d4) (40-46). Die zwei Hauptproteine des Eigelbs sind α-Livetin (Gal d5) und Glycoprotein 42 (Gal d6), diese spielen bei der Diagnostik der Hühnereiallergie eine untergeordnete Rolle aufgrund ihrer niedrigen Allergenität (40, 43, 44).
Ovomucoid (Gal d1)
Ovomucoid ist ein schwer lösliches Glycoprotein (46). Es besitzt eine Molekülmasse von 28 Kilodalton (kDa) und besteht aus 186 Aminosäuren (40, 44). Es ist das dominierende Aller-gen (40, 41, 45). Außerdem ist es stabil geAller-gen Hitze und andere Arten von Denaturierung (40, 41).
14
Ovalbumin (Gal d2)
Ovalbumin ist ein Phosphoglycoprotein (46). Es besitzt eine Molekülmasse von 45 kDa und besteht aus 385 Aminosäuren (40, 44). Es ist das Hauptprotein und zusammen mit Ovo-mucoid ein Hauptallergen im Hühnereiweiß (40, 42, 45). Es ist hitzelabil und leicht denaturierbar (40).
Ovotransferrin (Gal d3)
Ovotransferrin wird auch als Cobalbumin bezeichnet und besteht aus 686 Aminosäuren (44). Es ist hitzelabil, kann jedoch verbunden mit zwei- oder dreiwertigen Eisenionen einen hitze-stabilen Komplex bilden (40). Es ist ein eher untergeordnetes Hühnereiallergen (40).
Lysozym (Gal d4)
Lysozym besitzt eine Molekülmasse von 14,3 kDa und besteht aus 129 Aminosäuren (40, 44). Es ist säurestabil und denaturierte ab einer Temperatur zwischen 75 und 80 ° Celsius (40, 44). Sein allergenes Potential besitzt eine untergeordnete Rolle (40, 42, 45).
15
3. Methodik
3.1 Studiendesign
Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive Querschnittstudie. Es wurden Kinder im Alter von ein bis zehn Jahren im Zeitraum von Juni 2013 bis August 2017 eingeschlossen. Im Zeitraum von Mai 2017 bis August 2017 wurden die Kinder von der Autorin in Zusam-menarbeit mit dem kinderallergologischen Studienzentrum der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie der Charité Universitätsmedizin Berlin für die Studie rekrutiert. Für den Zeitraum von Juni 2013 bis April 2017 wurden Daten aus der be-reits vorhandenen Datenbank der AG Nahrungsmittelallergie der Gesellschaft für Pädiatri-sche Allergologie (GPA), in der prospektiv Informationen über Nahrungsmittelprovokationen von Kindern eingegeben werden, der Charité Universitätsmedizin Berlin verwendet.
Die durchgeführten Untersuchungen erfolgten im Rahmen der Studie „Überprüfung und Ver-besserung der Diagnostik, Vorsorge und Therapie von allergischen Erkrankungen mit Hilfe neuer diagnostischer Verfahren und genetischer Varianten“. Diese Studie wurde am 23.07.2008 von der Ethikkommission der Charité Universitätsmedizin Berlin bewilligt (EK-Nr. EA2/051/08). Für alle in der vorliegenden Untersuchung eingeschlossenen Kinder lag eine schriftliche Einverständniserklärung der Erziehungsberechtigten vor. Die Datenverarbeitung erfolgte pseudonymisiert.
3.2 Studienteilnehmer
Die Rekrutierung der Teilnehmer erfolgte einerseits auf der Station 28 der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie durch die Autorin in Zusammenarbeit mit den Studienärzten des kinderallergologischen Studienzentrums (siehe 3.3.2). Andererseits anhand der bereits vorhandenen Daten aus der GPA-Datenbank (siehe 3.3.1). Insgesamt 39 Kinder wurden in die Studie eingeschlossen (Alter: 3,6 Jahre ± 2,8; Geschlecht: weiblich 28,2%/ männlich 71,2%). Inklusionskriterien waren, dass die Probanden/innen auf eine Nah-rungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei reagierten und sich einer Provokation mit hocherhitztem Hühnerei unterzogen. Die Zeitspanne zwischen den Provokationen durfte maximal drei Monate betragen. Die Einwilligung in die GPA-Datenbank durch die Erzie-hungsberechtigten der Kinder war ebenfalls ein Einschlusskriterium. Aus der Studie ausge-schlossen wurden die Probanden/innen, wenn eine Sprachbarriere es nicht ermöglichte, die Erziehungsberechtigten ausreichend aufzuklären.
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3.3 Studienablauf
3.3.1 Retrospektiv
Ein Ausschnitt der GPA-Datenbank, welcher Daten von Kindern enthielt, die zur Hühnerei-provokation mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei an der Charité in Berlin waren, wurde anhand der Einschlusskriterien untersucht. Die Datensätze aller infrage kommenden Probanden/innen wurden in eine separate Exceltabelle überführt und durch die prospektiv erhobenen Daten ergänzt.
3.3.2 Prospektiv
Im Anschluss an die Einwilligung der Eltern in die GPA-Datenbank wurde die Lunge bzw. der Allgemeinzustand der Kinder durch die Stationsärzte/innen untersucht und der Grad der Ato-pischen Dermatitis, wenn vorhanden, mithilfe des Scoring-Atopic-Dermatitis-Index (SCORAD-Index) festgestellt. Im Zuge der Untersuchung wurde ein Zugang gelegt und Blut abgenommen, um das Gesamt Immunglobulin E (IgE) und das spezifische IgE gegen Hüh-nerei und Ovomucoid zu bestimmen. Danach erfolgte eine doppelblind placebokontrollierte Nahrungsmittelprovokation (DBPCFC) mit pasteurisiertem Hühnerei, welche stationär durch-geführt und durch die Diätassistentinnen, Stationsärzte/innen und das Pflegepersonal betreut wurde. Eine Provokation mit hocherhitztem Hühnerei wurde den Kindern angeboten, wenn sie ab der dritten Gabe auf pasteurisiertes Hühnerei reagierten oder nach Einschätzung des behandelnden Stationsarztes/ der behandelnden Stationsärztin dafür geeignet waren. Die Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei erfolgte ebenfalls als DBPCFC unter stationärem Setting. Am Ende jedes Provokationstages entschieden die Ärzte/innen anhand der Reaktionen der Kinder, ob die Provokation positiv oder negativ bewertet wurde. Am Ende des Aufenthaltes der Probanden/innen wurden anhand der Aufzeichnungen der Stationsärz-te/innen bzw. der Arztbriefe die Ergebnisse in Bezug auf Ausgang der Provokation (nega-tiv/positiv), Reaktion mit welchem Organsystem, Schwellendosis (Proteinmenge des Aller-gens bei dem die Reaktion eingesetzt hat) untersucht und in eine Exceltabelle übertragen. In Abbildung 2 wird der Studienablauf grafisch dargestellt.
17
Abbildung 2: grafische Darstellung des Studienablaufs
Legende: GPA = Gesellschaft Pädiatrische Allergologie
DBPCFC = doppelblinde placebokontrollierte Nahrungsmittelprovokation Einwilligung der
Erziehungsbe-rechtigten in die GPA – Datenbank
Ärztliche Untersuchung mit Blut-abnahme
DBPCFC mit pasteurisiertem Hühnerei
positiv negativ
Auswahl für die vorliegende Arbeit
DBPCFC mit hocherhitztem Hühnerei
18
3.4 Untersuchungsmethoden
3.4.1 Doppelblinde placebokontrollierte Nahrungsmittelprovokation (DBPCFC) Die Durchführung der Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei erfolgte als DBPCFC nach den aktuellen Leitlinien (3, 20). Sie ist der Goldstandard zur Diagnose der Nahrungsmittelallergie (3, 20, 26).
Bevor die Nahrungsmittelprovokation durchgeführt werden konnte, sollten die verdächtigen Nahrungsmittelallergene von den Probanden/innen für mindestens sieben Tage gemieden werden (26). Anschließend erfolgte die Provokation unter stationären Bedingungen. Ihre Umsetzung erfolgte doppelblind, dies bedeutet, dass die Ärzte/inne, das Pflegepersonal, die Eltern und die Kindern nicht wussten an welchem Tag die verschiedenen Teile verabreicht wurden. Ausschließlich die Diätassistentinnen wussten an welchem Tag das Verum, dies enthielt das pasteurisierte bzw. hocherhitzte Hühnerei oder das Placebo verabreicht wurden, da sie für die Vorbereitung und Durchführung der Nahrungsmittelprovokation verantwortlich waren.
Für die Durchführung der DBPCFC wurden mehrere Tage benötigt, da sie aus einem Place-bo-Tag und zwei Verum-Tagen bestand (siehe Abbildung 3). Bei einzelnen Kindern erfolgte die Provokation mit hocherhitztem Hühnerei während eines weiteren stationären Aufenthalts. Wenn keine oder keine eindeutige Reaktion auf mindestens ein Allergen im Rahmen der titrierten Gabe bestand, folgte noch ein Tag zur Verabreichung der Kumulativgabe, sie bein-haltet die gesamte Menge des Allergens, welches in etwa einer üblichen Verzehrsgröße ent-spricht (hier 55 g Hühnerei = ca. ein Hühnerei). Die Gabe der Kumulativdosis ist wichtig, da ca. 10% der Kinder mit Nahrungsmittelallergie erst auf diese Menge des Allergens reagieren (26, 47). Die Nahrungsmittelprovokation erfolgt in sieben titrierten Stufen mit einer halbloga-rithmischen Steigerung, um das Risiko für schwere allergische Reaktionen zu vermindern (3, 20, 26) (siehe Tabelle 4). Die einzelnen Gaben wurden in einem Zeitintervall von 30 Minuten verabreicht (3, 20, 26). Anschließend erfolgte an den Provokationstagen eine Nachbeobach-tungszeit von mindestens vier Stunden. Bei Medikamentengabe wurde am folgenden Tag ein Pausentag eingelegt. Am Tag der Kumulativdosis betrug die Beobachtungszeit drei Stunden pro Gabe.
19
Abbildung 3: beispielhafter Ablauf einer doppelblind placebokontrollierten Nahrungsmittelprovokation (26)
KUM-Gabe = Kumulativgabe (die Gesamtmenge der sieben Stufen) HE = Hühnerei
Zahlen 1 – 7 geben die sieben Titrationsstufen der Provokation an.
Tabelle 4: Nahrungsmittel- und Proteinmenge bei Provokation mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei (26) Titrationsstufe 1 2 3 4 5 6 7 Kumulativdosis Pasteurisiertes Hühnerei Menge (g) 0,04 0,1 0,4 1,0 4,0 10 40 55 Proteinmenge (mg) 5,2 12,9 51,6 129 516 1290 5160 7095 Menge an Verblindungsmatrix (g) 0,06 0,2 0,6 2 6 20 60 90 Gesamtmenge (g)1 0,1 0,3 1 3 10 30 100 145 Hocherhitztes Hühnerei Menge (g) 0,03 0,1 0,3 1,0 3,0 10 30 45 Proteinmenge (mg) 4,7 15,5 46,5 155 465 1550 4650 6975 Menge an Verblindungsmatrix (g) 0,07 0,2 0,7 2 7 20 70 100 Gesamtmenge (g)1 0,1 0,3 1 3 10 30 100 145
1Gesamtmenge: Mischung aus Nahrungsmittelallergen und Verblindungsmatrix (z.B. Schokopudding, Apfelmus)
7 6 5 4 3 1 2 KUM- Gabe 1 Beobachtung KUM-Gabe 2 Beobachtung
Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4
Allergen 1 (z. B. pas-teurisiertes HE) Allergen 2 (z.B. hoch-erhitztes HE) Placebo
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Zubereitung der Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei
Für die Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei wurde pasteurisiertes Flüssigvollei der Firma Wiesenhof verwendet. Das Ei wurde auf 55 g ausgewogen und mit Reisflocken angedickt. Anschließend wurde es mit einer Verblindungsmatrix auf 145 g aufge-füllt. Zum verblinden wurden Apfelmus, andere Obstmuse, Schokopudding, Joghurt oder Kartoffelpüree verwendet. Die Mischung aus Allergen und Verblindungsmatrix wurde gut vermischt und dann in die sieben Stufen verteilt (siehe Tabelle 4). Die ersten drei Gaben wurden mit Spritzen aufgezogen. Die Gaben vier bis sieben wurden in kleinen Bechern ge-reicht. Anschließend wurden die vorbereiteten Gaben in einem Kühlschrank auf der Station bis zur Ausgabe deponiert.
Zubereitung der Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei
Zur Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei wurde ebenfalls pasteurisiertes Flüssigvollei der Firma Wiesenhof verwendet. Das Ei wurde auf 55 g ausgewogen und an-schließend in einer Porzellantasse abgedeckt für eine Minute bei 800 Watt in die Mikrowelle gegeben. Nach der Erhitzung hat das Hühnerei die Konsistenz eines festen Rühreiklopses. Das erhitzte Ei wird im Gegensatz zum pasteurisierten Hühnerei auf 45 g ausgewogen. Durch die Erhitzung verliert es an Flüssigkeit und die Proteinmenge wird dadurch konzen-triert. Anschließend wurde das hocherhitzte Hühnerei mit einer Verblindungsmatrix auf 145 g aufgefüllt und in die sieben Stufen aufgeteilt (siehe Tabelle 4) und ebenfalls im Kühlschrank auf der Station bereitgestellt.
Zubereitung des Placebos
Das Placebo muss in den Bereichen Geschmack, Geruch, Sensorik, Farbe und Konsistenz mit dem Verum übereinstimmen (3, 20, 26). Zur Herstellung wurde ebenfalls Apfelmus, Obstmuse, Schokopudding, Joghurt oder Kartoffelpüree verwendet, welches mit Reisflocken und etwas Sinlac® (allergenarmer Spezialbrei, milch-, gluten-, sojafrei/ Nestlé) vermischt
wurde, um eine ähnliche Konsistenz zu erhalten. Im Falle einer nicht Übereinstimmung der Farbe, wurde das Gemisch mit etwas β-Carotin eingefärbt. Die Placebomischung wurde ebenfalls in sieben Stufen aufgeteilt.
Zubereitung der Kumulativdosis
Für die Kumulativgabe wurde die Gesamtmenge des Nahrungsmittelallergens ausgewogen. Dies entsprach bei pasteurisiertem Hühnerei 55 g Flüssigvollei und bei hocherhitztem Hüh-nerei 45 g Mikrowellenei. Anschließend wurde das Allergen mit der Verblindungsmatirx auf-gefüllt. Die Kumulativdosis wurde als eine Gabe verabreicht.
21 3.4.2 Antikörperbestimmung im Serum
Die Blutabnahme erfolgte durch ärztliches Personal zu Beginn des stationären Aufenthaltes im Anschluss an das Legen des Zuganges. Es wurde Vollblut in Serumröhrchen ohne Zusät-ze entnommen und anschließend bei Raumtemperatur für mindestens 30 Minuten bis zur Blutgerinnung gelagert. Danach erfolgte die Zentrifugation für 10 Minuten mit 2000 x g. Im Anschluss wurde das Serum im Überstand abgenommen. Anschließend erfolgte die quanti-tative Bestimmung von Gesamt-IgE sowie allergenspezifischen IgE gegen Hühnerei und Ovomucoid im Patientenserum mit Hilfe kommerziell erhältlicher ImmunoCAP®-Systeme
(Thermo Fisher-Phadia, Uppsala, Schweden) an einem automatisierten Analysegerät (Phadia®250, Thermo Fisher-Phadia, Uppsala, Schweden) im Labor der Charité
Universi-tätsmedizin Berlin (25). Das hier verwendete System zur Antikörperbestimmung zählt zu den Fluoreszenz-Enzym-Immunoassays (FEIA) (25). Die hierbei verwendeten Substrate enthal-ten ein Fluorochrom, welches zunächst in inaktiver Form vorliegt (48). Während der enzyma-tischen Reaktion wird es abgespalten und zeigt unter Einwirkung von UV-Strahlung eine sichtbare Fluoreszenz, die gemessen wird (48).
3.5 Statistik
Zur statistischen Analyse wurde SPSS 24.0 (IBM, Armonk, USA) und Microsoft Excel 2007 verwendet. Der Datensatz wurde mittels deskriptiver und inferentieller (prüfender) Statistik ausgewertet. Die deskriptive Datenanalyse beinhaltete sowohl die absoluten als auch die prozentualen Häufigkeiten. Bei metrischen Variablen wurde außerdem Minimum, Maximum, Median sowie der Mittelwert mit Standardabweichung bestimmt. Um die spezifischen IgE-Werte gegen Hühnerei und Ovomucoid der Kinder die auf hocherhitztes Hühnerei reagierten mit denen die es vertrugen vergleichen zu können, wurden die Gruppen mithilfe des Kolomorgow-Smirnow-Test auf Normalverteilung untersucht. Aufgrund nicht vorliegender Normalverteilung wurden die Daten mittels Mann-Whitney U-Test für nicht parametrische unverbundene Stichproben analysiert. Das Signifikanzniveau wurde mit < 0,05 definiert. Die graphische Darstellung erfolgte mittels Säulen-, Punktdiagramm und Box-Plot. Zur Analyse des Alters der Probanden/innen wurde das Alter zum Zeitpunkt der Nahrungsmittelprovokati-on mit pasteurisiertem Hühnerei verwendet, weil diese meist zuerst durchgeführt wurde. Bei der statistischen Auswertung wurden zuerst die Daten aller 39 Probanden/innen bezogen auf die Schwellendosis und Reaktionsart bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei ausgewertet. Anschließend sind die Daten der neun Kinder, welche auf pasteuri-siertes und hocherhitztes Hühnerei reagierten im Bezug auf Schwellendosis und Reaktions-art auf hocherhitztes Hühnerei untersucht und mit denen bei pasteurisiertem Hühnerei vergli-chen worden.
22
4. Ergebnisse
4.1 Probandencharakteristik
Insgesamt wurden Daten von 39 Kindern ausgewertet. Die Alter- und Geschlechtsverteilung werden in Tabelle 5 und 6 dargestellt.
Tabelle 5: Altersverteilung der Probanden/innen
Gesamt n = 39
Reaktion aus-schließlich auf
pas-teurisiertes HE n = 30
Reaktion auf pas-teurisiertes und hocherhitztes HE
n = 9 Alter in Jahren 3,6 ± 2,8 (1-10) 3,1 ± 2,7 (1-10) 5,1 ± 2,7 (2-10) Die Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung und dem Minimum/Maximum dargestellt.
Tabelle 6: Geschlechtsverteilung der Probanden/innen
Gesamt n = 39
Reaktion aus-schließlich auf
pas-teurisiertes HE n = 30
Reaktion auf pas-teurisiertes und hocherhitztes HE
n = 9
Geschlecht (%) m1 w2 m w m w
71,8 28,2 76,7 23,3 55,6 44,4
Die Daten wurden als prozentuale Häufigkeit angegeben. 1m = männlich
2w = weiblich
4.1.1 Komorbidität
23 Bei 35 der 39 Kinder (89,7%) lag parallel eine atopische Dermatitis vor. Insgesamt 32 (82,1%) von ihnen litten ausschließlich unter atopischer Dermatitis. Bei einem Probanden (2,6%) lag eine atopische Dermatitis und Asthma vor. Desweiteren zeigten zwei (5,1%) der Kinder atopische Dermatitis, Asthma und Rhinokonjunktivitis.
4.2 Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei
4.2.1 Schwellendosis bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hüh-nerei
Es traten Reaktionen bei jeder Stufe der sieben Titrationsstufen und bei der Kumulativdosis auf. Insgesamt 53,8% der Kinder (21 /39) reagierte erst bei einer Schwellendosis von min-destens 1290 mg Hühnereiprotein (entspricht 1/5 bis 1 ganzem Hühnerei).
Abbildung 5: Schwellendosis bei Provokation mit pasteurisiertem Hühnerei (HE) (n = 39)
Legende: mg = Milligramm
5,2 mg – 5160 mg = Titrationsstufe 1 -7 7095 mg = Kumulativgabe
24 In Tabelle 7 wird die Schwellendosis der Kinder, welche ausschließlich auf pasteurisiertes Hühnerei reagierten dargestellt.
Tabelle 7: Schwellendosis der Kinder die nur auf pasteurisiertes Hühnerei reagierten (n = 30)
Proteinmenge
pasteurisier-tes HE2 (mg)3 Anzahl der Kinder1 Prozentuale Häufigkeit (%)
5,2 1 3,3 12,9 1 3,3 129 5 16,7 516 4 13,3 1290 9 30,0 5160 8 26,7 7095 2 6,7
1 Die Anzahl der Kinder wurde als absolute Häufigkeit angegeben. 2 HE = Hühnerei
3 mg = Milligramm
4.2.2 Reaktionen auf die Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühner-ei
Circa dreiviertel der Kinder reagierten mit Urtikaria bzw. Angioödem (Abbildung 6). Davon zeigten 21 (53,8%) eine generalisierte Urtikaria, zwei (5,1%) ein Angioödem und sechs (15,4%) Urtikaria und Angioödem.
Im Gegensatz dazu litten nur zwei Kinder (5,1%) an einer Ekzemverschlechterung.
Fast die Hälfte der Kinder (46,2%) zeigte Symptome im Gastrointestinaltrakt. Eines (2,6%) reagierte mit Übelkeit, vier (10,3%) haben einmal und sieben (17,9%) mehrmals erbrochen.
Abbildung 6: Reaktionsarten auf Provokation mit pasteurisiertem Hühnerei (n=39)
74,4 46,2 25,6 10,3 5,1 5,1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Pro zent
25 Außerdem hatten zwei (5,1%) Diarrhoe und vier (10,3%) weitere erbrachen und litten an Diarrhoe.
Vier Kinder (10,3%) zeigten während der Provokation Anzeichen von Schläfrigkeit.
Von den Probanden die mit den oberen Atemwegen reagierten, zeigten drei (7,7%) von ih-nen Symptome einer Konjunktivitis, zwei (5,1%) einer Rhinitis und vier (10,3%) weitere einer Rhinokonjunktivitis. Desweiteren musste ein Kind (2,6%) mehrmals nießen. Dreiviertel der Kinder reagierte nicht mit den oberen Atemwegen.
Reaktionen mit schweren Symptomen der unteren Atemwege gab es bei zwei Kindern (5,1%). Ein Kind giemte, das bedeutet es zeigte ein hörbares Atemnebengeräusch bei der Auskultation der Lunge, bei einer Menge von 1290 mg Hühnereiprotein (10 g Hühnerei). Der andere Teilnehmer zeigte Symptome einer bronchialen Obstruktion bei einer Menge von 516 mg Hühnereiprotein (4 g Hühnerei).
4.2.3 Medikamentengabe bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei
In Tabelle 8 werden die verabreichten Medikamente während der Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem Hühnerei dargestellt. Insgesamt 29 von 39 Kindern benötigten kein Me-dikament. Ein Kind erhielt nur ein Antihistaminikum. Eines der Kinder, welche Adrenalin er-hielten, reagierte bei einer Menge von 5160 mg Hühnereiprotein (40 g Hühnerei) mit genera-lisierter Urtikaria. Ein weiteres Kind zeigte bei 129 mg Hühnereiprotein (1 g Hühnerei) eine Reaktion, ebenfalls mit generalisierter Urtikaria. Bei dem dritten Studienteilnehmer trat bei 516 mg Hühnereiprotein (4 g Hühnerei) eine Reaktion mit generalisierter Urtikaria und bron-chialer Obstruktion ein, dieser reagierte ebenfalls auf hocherhitztes Hühnerei.
Tabelle 8: Medikamentengabe bei pasteurisiertem Hühnerei (n = 39)
Art der Verabreichung Anzahl der Kinder 1
Adrenalin kein Medikament 36 (92,3 %)
im2 3 (7,7 %) Antihistaminikum kein Medikament 29 (74,4 %) oral 1 (2,6 %) i.v.3 9 (23,1 %) Steroide kein Medikament 30 (76,9 %) rectal 2 (5,1 %) i.v. 7 (17,9 %)
1Bei der Anzahl der Kinder wurde die absolute Häufigkeit und in Klammern die prozentuale Häufigkeit angege-ben.
2im = intramuskulär 3i.v. = intravenös
26
4.3 Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei
In Abbildung 7 wird der Ausgang der Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei dargestellt. Insgesamt 76,9% (30) der Kinder zeigten keine Reaktion auf hocherhitztes Hüh-nerei.
4.3.1 Schwellendosis bei Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei Es traten Reaktionen ab Titrationsstufe 4 (155 mg Hühnereiprotein) auf. Der größte Anteil der Kinder (44,4%) reagierte bei der Kumulativgabe (6975 mg Hühnereiprotein, entspricht etwa einem Hühnerei).
Abbildung 7: Ausgang der Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 39)
Abbildung 8: Schwellendosis bei Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 9)
Legende: mg = Milligramm
4,7 mg – 4650 mg = Titrationsstufe 1 -7 6975 mg = Kumulativgabe
27 4.3.2 Reaktionen auf die Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei
Insgesamt 7 von 9 Probanden/innen reagierten mit Urtikaria und Angioödem (Abbildung 9). Die am zweit häufigsten aufgetretene Reaktion erfolgte mit dem Gastrointestinaltrakt (3 /9, 33,3%). Mit den unteren bzw. oberen Atemwegen reagierten jeweils zwei Kinder. Ekzemverschlechterung und Imperative Sleepiness traten bei jeweils einem Teilnehmer/ einer Teilnehmerin auf.
4.3.3 Medikamentengabe bei Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hüh-nerei
In Tabelle 9 werden die verabreichten Medikamente während der Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei dargestellt. Insgesamt 7 von 9 Kindern benötigten keine Medi-kamente.
Tabelle 9: Medikamentengabe bei hocherhitztem Hühnerei (n = 9)
Art der Verabreichung Anzahl der Kinder1
Adrenalin kein Medikament 7 (77,8%)
im2 2 (22,2%)
Antihistaminikum kein Medikament 7 (77,8%)
i.v.3 2 (22,2%)
Steroide kein Medikament 7 (77,8%)
i.v. 2 (22,2%)
1Bei der Anzahl der Kinder wurde die absolute Häufigkeit und in Klammern die prozentuale Häufigkeit angege-ben. 2im = intramuskulär 3i.v. = intravenös 77,8 33,3 22,2 22,2 11,1 11,1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Pro zent
28 4.3.4 Vergleich der Schwellendosis bei Nahrungsmittelprovokation mit
pasteuri-siertem und hocherhitztem Hühnerei
Wie Abbildung 10 zeigt, waren die Titrationsstufen, bei der eine Reaktion einsetzte, bei pas-teurisiertem Hühnerei meist ein bis zwei Stufen niedriger als bei hocherhitztem Hühnerei. Der Median lag bei pasteurisiertem Hühnerei bei Titrationsstufe 4 bei hocherhitztem Hühner-ei dagegen bHühner-ei Stufe 7. Ein Kind (Patient 1/ Tabelle 10) reagierte bHühner-ei hocherhitztem HühnerHühner-ei bereits bei Titrationsstufe 4 (155 mg Protein) und bei pasteurisiertem Hühnerei erst bei Titra-tionsstufe 7 (5160 mg Protein).
Legende:
Titrationsstufe 8 = Kumulativgabe HE = Hühnerei
TS = Titrationsstufe
Patientennummerierung Verbindung zu Tabelle 8
Patient/in 1: pasteurisiertes HE TS 7 -> hocherhitztes HE TS 4 Patient/in 2: pasteurisiertes HE TS 5 -> hocherhitztes HE TS 8 Patient/in 3: pasteurisiertes HE TS 3 -> hocherhitztes HE TS 6 Patient/in 4: pasteurisiertes HE TS 4 -> hocherhitztes HE TS 7 Patient/in 5: pasteurisiertes HE TS 6 -> hocherhitztes HE TS 8 Patient/in 6: pasteurisiertes HE TS 3 -> hocherhitztes HE TS 8 Patient/in 7: pasteurisiertes HE TS 3 -> hocherhitztes HE TS 5 Patient/in 8: pasteurisiertes HE TS 5 -> hocherhitztes HE TS 8 Patient/in 9: pasteurisiertes HE TS 4 -> hocherhitztes HE TS 7
Abbildung 10: Vergleich Schwellendosis bei Provokation mit pasteurisiertem und hocher-hitztem Hühnerei (n = 9)
29 4.3.5 Vergleich der Reaktionen und Medikamentengabe bei
Nahrungsmittelprovo-kation mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei
In Tabelle 10 wird gezeigt, dass die meisten Kinder auf pasteurisiertes und hocherhitztes Hühnerei mit dem gleichen Organsystem reagierten. Vorwiegend wurde mit der Haut reagiert in Form einer generalisierten Urtikaria. Patient 1, welcher bei Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hühnerei früher reagierte als bei pasteurisiertem Hühnerei, zeigte bei beiden Provokationen eine ähnliche Reaktion. Bei beiden Provokationen zeigte er Symptome einer Rhinokonjunktivitis und reagierte zusätzlich bei pasteurisiertem Hühnerei mit der Haut und bei hocherhitztem Hühnerei mit dem Gastrointestinaltrakt. Patient 4 benötigte Adrenalin, Antihistaminikum und Steroide bei der Nahrungsmittelprovokation mit hocherhitztem Hüh-nerei im Gegensatz zur Provokation mit pasteurisiertem HühHüh-nerei. Patient 8 war sowohl bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem als auch bei hocherhitztem Hühnerei auf alle drei Medikamente angewiesen. Er reagierte auf beide Provokationen mit generalisierter Urti-karia und bronchialer Obstruktion.
Tabelle 10:Vergleich der Reaktionen und Medikamentengabe bei Provokation mit pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei (n = 9)
Pat-ient/in pasteurisiertes HE1 Medikamente hocherhitztes HE Medikamente
1 x generalisierte Ur-tikaria x Rhinokonjunk-tivitis x Antihistamini-kum (i.v.)2 x Steroide (i.v.) x mehrmals erbro-chen x Rhinokonjunk-tivitis x Keine 2 x generalisierte Ur-tikaria
x keine x generalisierte Ur-tikaria
x Übelkeit
x Keine
3 x einmal erbrochen x Niesen
x Keine x einmal erbrochen
x Halskratzen x Keine 4 x generalisierte Ur-tikaria und Angioödem x Schläfrigkeit
x Keine x generalisierte Ur-tikaria x wiederholender Husten x Schläfrigkeit x Adrenalin (im)3 x Antihistamini-kum (i.v.) x Steroide (i.v.) 5 x generalisierte Ur-tikaria x mehrmals erbro-chen x Antihistamini-kum (i.v.) x Steroide (i.v.) x generalisierte Ur-tikaria x keine 6 x generalisierte Ur-tikaria
x keine x generalisierte Ur-tikaria
x keine 7 x generalisierte
Ur-tikaria
x keine x generalisierte Ur-tikaria
30 Legende:
1HE = Hühnerei, 2 i.v. = intravenös 3im = intramuskulär
4.4 spezifisches IgE gegen Hühnerei und Ovomucoid im Serum
4.4.1 Hühnerei spezifisches IgE (sIgE)
Abbildung 11: Vergleich spezifisches IgE gegen Hühnerei im Serum bei hühnereiallergischen Kindern mit positiver oder negativer Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 39)
Legende: kU/l = Kilounits pro Liter
sIgE = spezifisches Imunglobulin E
Der Median für sIgE gegen Hühnerei bei den Kindern die hocherhitztes Hühnerei vertrugen lag bei 2,42 kU/l (Min. 0,33 kU/l, Max. 177,00 kU/l). Der Median derjenigen die auf hocher-hitztes Hühnerei reagierten lag bei 11,35 kU/l (Min. 1,24 kU/l, Max. 20,30 kU/l). Den
höchs-8 x generalisierte Ur-tikaria x bronchiale Ob-struktion x Adrenalin (im) x Antihistamini-kum (i.v.) x Steroide (i.v.) x generalisierte Ur-tikaria x bronchiale Ob-struktion x Adrenalin (im) x Antihistamini-kum (i.v.) x Steroide (i.v.) 9 x generalisierte Ur-tikaria x Verschlechterung des Ekzems x Erbrochen/ Diarr-hoe, x Schläfrigkeit
x Keine x generalisierte Ur-tikaria
x keine
p = 0,047
31 ten sIgE- Wert (177,00 kU/l) zeigte ein Kind, welches hocherhitztes Hühnerei vertrug. Patient 1, der unter Provokation mit hocherhitztem Hühnerei bei einer geringeren Menge reagierte als bei pasteurisiertem Hühnerei, zeigte einen sIgE-Wert von 1,26 kU/l. Positiv getestete Kinder weisen ein signifikant höheren Hühnerei sIgE Spiegle auf als die Probanden/innen, die hocherhitztes Hühnerei vertrugen (p = 0,047).
4.4.2 Ovomucoid spezifisches IgE
Abbildung 12: Vergleich Ovomucoid im Serum bei hühnereiallergischen Kindern mit positiver oder nega-tiver Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 39)
Legende: kU/l = Kilounits pro Liter
Der Median für sIgE gegen Ovomucoid bei den Kindern die hocherhitztes Hühnerei vertru-gen lag bei 0,45 kU/l (Min. 0,00 kU/l, Max. 17,80 kU/l). Der Median derjenivertru-gen die auf hoch-erhitztes Hühnerei reagierten lag bei 5,25 kU/l (Min. 0,57 kU/l, Max. 21,50 kU/l). Patient 1 zeigt einen sIgE-Wert gegen Ovomucoid von 1,23 kU/l. Positiv getestete Kinder weisen ein signifikant höheren sIgE-Spiegel gegen Ovomucoid auf als die Probanden/innen, die hoch-erhitztes Hühnerei vertrugen (p = 0,03).
p = 0,03
32 4.4.3 Verhältnis von sIgE gegen Ovomucoid zu sIgE gegen Hühnerei
Der Median des Verhältnisses von sIgE gegen Ovomucoid zu sIgE gegen Hühnerei lag bei den Kindern, welche hocherhitztes Hühnerei vertrugen bei 0,20 kU/l (Min. 0,00 kU/l, Max. 2,16 kU/l). Bei den Kindern, die auf hocherhitztes Hühnerei reagierten lag der Median bei 0,85 kU/l (Min. 0,16 kU/l, Max. 1,26 kU/l). Positiv getestete Kinder weisen ein signifikant hö-heres Verhältnis von sIgE gegen Ovomucoid zu sIgE gegen Hühnerei auf als die Proban-den/innen, die hocherhitztes Hühnerei vertrugen (p = 0,015).
Abbildung 13: Verhältnis von sIgE gegen Ovomucoid zu sIgE gegen Hühnerei bei hühnereiallergi-schen Kindern mit positiver oder negativer Provokation mit hocherhitztem Hühnerei (n = 39)
Legende:
kU/l = Kilounits pro Liter
n = 9 n = 30
33
5. Diskussion
Die Ergebnisse der vorliegenden Querschnittstudie lassen sich wie folgt zusammenfassen. Die Hälfte der Kinder (53,8%) reagierte auf pasteurisiertes Hühnerei ab einer Schwellendosis von 1290 mg. Im Gegensatz dazu traten die meisten (44,4%) Reaktionen auf hocherhitztes Hühnerei erst bei der Kumulativdosis (6795 mg) auf. Die meisten Reaktionen zeigten sich sowohl bei Nahrungsmittelprovokation mit pasteurisiertem als auch bei hocherhitztem Hüh-nerei mit Urtikaria/Angioödem und dem Gastrointestinaltrakt. Von einer Ekzemver-schlechterung, Reaktionen der oberen und unteren Atemwege sowie Imperative Sleepines waren nur wenige Kinder betroffen. Der Medikamenteneinsatz war sowohl bei Nahrungsmit-telprovokation mit pasteurisiertem als auch bei hocherhitztem Hühnerei relativ gering. Je-doch mussten bei Provokation mit pasteurisiertem Hühnerei drei Kindern und bei Provokati-on mit hocherhitztem Hühnerei zwei Kindern aufgrund schwerer Symptomatik der unteren Atemwege, wie wiederholendes Husten und bronchiale Obstruktion mit Adrenalin intramus-kulär behandelt werden. Außerdem zeigten Kinder, welche hocherhitztes Hühnerei vertrugen im Median signifikant höhere spezifische Immunglobulin E-Werte (sIgE) gegen Hühnerei und Ovomucoid, als Kinder, die auf hocherhitztes Hühnerei reagierten.
Im Anschluss werden drei Hauptergebnisse anhand nationaler und internationaler Literatur diskutiert.
5.1 Vergleich Schwellendosis auf pasteurisiertes und hocherhitztes Hühner-ei
Beim Vergleich zwischen pasteurisiertem und hocherhitztem Hühnerei fällt auf, dass die meisten Reaktionen auf pasteurisiertes Hühnerei ab einer Schwellendosis von 1290 mg Hühnereiprotein lagen. Im Gegensatz dazu lag die Schwellendosis bei hocherhitztem Hüh-nerei bei vielen Kindern bei 6975 mg Protein. Die Probanden/innen reagierten im Schnitt ein bis zwei Titrationsstufen später auf hocherhitztes Hühnerei als auf pasteurisiertes. Ein Kind reagierte bei hocherhitztem Hühnerei bereits bei Titrationsstufe 4 (155 mg Protein) und bei pasteurisiertem Hühnerei erst bei Titrationsstufe 7 (5160 mg).
In einer Studie von Remington et al. (49) mit 352 australischen Kindern, welche eine klinisch diagnostizierte Kuhmilch- oder Hühnereiallergie besaßen und sich einer offenen Nahrungs-mittelprovokation mit frischer Milch oder leicht erhitztem Hühnerei (2 x 30 Sek. bei 600 Watt in der Mikrowelle) und hocherhitzter Milch beziehungsweise Hühnerei in Form eines Muffins unterzogen, wurde gezeigt, dass es keinen signifikanten Unterschied gibt zwischen der Schwellendosis auf leicht erhitztes und hocherhitztes Hühnerei (49). Der in dieser Studie gefundene Unterschied zwischen den Schwellendosen liegt möglicherweise daran, dass für die Nahrungsmittelprovokationen anders verarbeitetes Hühnerei und ein anderer
