Aus der Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin IV
der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (Direktor: Prof. Dr. med. C. Müller-Tidow)
Allogene Stammzelltransplantation bei Erwachsenen im Universitätsklinikum Halle von 2005 bis 2008
-
Identifikation von Risikofaktoren für eine erhöhte transplantationsassoziierte Mortalität bei Auftreten einer akuten Graft versus Host Erkrankung
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.)
vorgelegt
der Medizinischen Fakultät
der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
von Ulrike Viktoria Gläser
geboren am 03.08.1985 in Güstrow Betreuer: PD Dr. med. L.P. Müller Gutachter/Gutachterin:
1. Prof. Dr. med. Dirk Vordermark
2. Prof. Dr. med. Wolfgang Bethge (Thübingen) 3. PD Dr. med. Lutz Peter Müller
17.09.2015 14.07.2016
Referat
Die vorliegende Arbeit diente der retrospektiven Beschreibung und Erfassung der bei Erwachsenen durchgeführten allogenen Stammzelltransplantationen (SZT) in Halle. Es wurde eine Vielzahl allgemeiner patienten- und krankheitsspezifischer Daten erhoben und deskriptiv ausgewertet. Insgesamt wurden 68 Patienten in die Untersuchung eingeschlossen, welche im Zeitraum von 2005 bis 2008 allogen transplantiert wurden. Das Gesamtüberleben, das krankheitsspezifische Überleben sowie die transplantationsassoziierte Mortalität (TRM) wurden untersucht. Die Patienten wurden bis in das Jahr 2014 bezüglich des Gesamtüberlebens und der Graft versus Host Erkrankung (GvHD) als wichtige Ursache für eine erhöhte TRM nachverfolgt. Darauf aufbauend diente die Arbeit der Untersuchung von krankheitsunabhängigen Faktoren und Parametern, welche die TRM beeinflussen. Es zeigte sich ein Gesamtüberleben von 44 % sowie eine TRM von 19 % bis Tag 100 nach allogener SZT. Diese Werte sind mit denen anderer Erhebungen vergleichbar. Es wurden zunächst klassische Parameter wie u. a. der Karnofsky-Index, der HCT-CI (Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index (HCT-CI) und die Art des Spenders ausgewertet. Zudem wurden Analysen bezüglich des Einflusses des Immunstatus an Tag 30, 100, 180 und 360 nach allogener SZT durchgeführt. Es konnte gezeigte werden, dass eine Thrombozytopenie und eine Hypalbuminämie bei Beginn einer akuten GvHD mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, resultierend in einer erhöhten TRM sowie einem schlechteren Gesamtüberleben. Die Berücksichtigung dieser einfach zu erfassenden Parameter könnte eine schnelle und unkomplizierte Methode darstellen, die Prognose einer GvHD besser einzuschätzen. Weiterhin konnte in dieser Arbeit ein Karnofsky-Index ≥ 90 vor allogener SZT als Prognoseparameter für ein besseres Gesamtüberleben und eine verminderte TRM identifiziert werden.
Gläser, Ulrike Viktoria: Allogene Stammzelltransplantation bei Erwachsenen im Universitätsklinikum Halle von 2005 bis 2008 - Identifikation von Risikofaktoren für eine erhöhte transplantationsassoziierte Mortalität bei Auftreten einer akuten Graft versus Host Erkrankung, Halle (Saale),Med. Fak., Diss., 73 Seiten, 2015
I I. Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ... 6
1.1 Allogene SZT ... 6
1.2 Grundlagen der Durchführung der allogenen SZT ... 7
1.3 Instrumente zur Abschätzung des Allgmeinzustandes vor allogener SZT ... 9
1.4 Immunrekonstitution ... 9
1.5 TRM und deren bekannte Risikofaktoren ...10
1.6 GvHD ...12
1.6.1 Pathophysiologie der GvHD ...12
1.6.2 Verlaufsformen der GvHD ...13
1.6.3 Akute GvHD ...14
1.6.4 Chronische GvHD ...15
1.6.5 Prophylaxe und Therapie der GvHD ...16
1.6.6 Risikofaktoren für eine akute GvHD ...16
1.7 Hypalbuminämie und Thrombozytopenie nach allogener SZT ...17
2 Ziele der Arbeit ... 19
3 Methoden ... 20
3.1 Datenerfassung ...20
3.2 Patientencharakteristika ...20
3.3 Krankheitscharakteristika ...20
3.4 Transplantationscharakteristika ...21
3.4.1 Engraftment und Immunrekonstitution ...21
3.4.2 Remissionsstatus, Gesamtüberleben, krankheitsspezifisches Überleben, TRM ...21 3.5 GvHD ...22 3.6 Statistische Analyse...23 4 Ergebnisse ... 25 4.1 Patientencharakteristika ...25 4.2 Krankheitscharakteristika ...25
II
4.3 Transplantationscharakteristika ...27
4.3.1 Engraftment und Immunrekonstitution ...28
4.3.2 GvHD ...31
4.4 Thrombozytopenie und Hypalbuminämie zum Zeitpunkt der GvHD ...32
4.4.1 Rezidiv ...33
4.5 Follow up und Überlebensdaten ...34
4.5.1 Gesamtüberleben ...34
4.5.2 TRM ...34
4.6 Einflussfaktoren für das Gesamtüberleben ...35
4.6.1 Patientenspezifische Einflussfaktoren ...35
4.6.2 Transplantationsspezifische Einflussfaktoren ...36
4.7 Einflussfaktoren für die TRM ...40
4.7.1 Patientenspezifische Einflussfaktoren ...40
4.7.2 Transplantationsspezifische Einflussfaktoren ...40
4.7.3 Multivariate Analyse der TRM beeinflussenden Faktoren ...46
4.8 Einflussfaktoren auf die TRM der Patienten mit akuter GvHD ...46
4.8.1 Patientenspezifische Einflussfaktoren ...46
4.8.2 Transplantationsspezifische Einflussfaktoren ...47
4.8.3 Hypalbuminämie und Thrombozytopenie-Score ...54
5 Diskussion ... 56
5.1 Wesentliche Ergebnisse der Arbeit ...56
5.2 Patientenkollektiv und Transplantationscharakteristika ...56
5.3 Gesamtüberleben und TRM...58
5.3.1 Karnofsky-Index ...60
5.3.2 Hypalbuminämie und Thrombozytopenie bei akuter GvHD ...61
5.4 Stärken und Schwächen der Arbeit ...64
5.5 Ausblick ...65
III II. Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ALL akute lymphatische Leukämie AML akute myeloische Leukämie
APC Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen ATG Anti-Thymozyten-Globulin
bes. besonders bzw. beziehungsweise ca. circa
CD Cluster of Differentiation
CLL chronisch lymphatische Leukämie CML chronisch myeloische Leukämie CMV Cytomegalievirus
CR komplette Remission CSA Ciclosporin
DAG-KBT Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation e.V.
DLBCL diffuse large B-cell lymphoma, diffus großzelliges B-Zell Lymphom DSS disease specific survival, krankheitsspezifisches Überleben
EBMT European Group for Blood and Marrow Transplantation EBV Ebstein-Barr-Virus
G-CSF Granulocyte-Colony Stimulating Factor ggf. gegebenenfalls
GIT Gastrointestinaltrakt g/l Gramm/ Liter
Gpt/l Gigapartikel pro Liter
GvL Graft-versus-Leukaemia-Effekt, Spender-gegen-Leukämie-Effekt GvHD Graft versus Host Disease, Graft versus Host Erkrankung
IV Hib Haemophilus influenzae
HLA Human Leukocyte Antigen, humans Leukozytenantigen HSV Herpes simplex Virus
IL-6 Interleukin-6 JAK ½ Januskinase 1/2
kgKG Kilogramm Körpergewicht KI Konfidenzintervall
KOF Körperoberfläche
MA myeloablative conditioning regimen MDS myelodysplatische Syndrome Max. Maximum
Min. Minimum
MM Multiples Myelom MMF Mycophenolat Mofetil MMRD mismatched related donor MMUD mismatched unrelated donor MPN myeloproliferative Neoplasien MR minimale Resterkrankung MRD matched related donor MTX Methotrexat
MUD matched unrelated donor n Anzahl der Patienten NC no change/ no response
NIH National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference NMA non myeloablative contitioning regimen
OS overall survival, Gesamtüberleben p p-value, Signifikanzwert
PLL Prolymphozytenleukämie PMF Primäre Myelofibrose
V PR partielle Remission
RIC reduced intensity conditioning regimen SZT Stammzelltransplantation
TBI total body irradiation
TRM transplant related mortality, transplantationsassoziierte Mortalität u. a. unter anderem
UKH Universitätsklinikums Halle u./ o. und/ oder
VOD Veno-occlusive Hepatic Disease, Lebervenen-Verschlusskrankheit VZV Varizella-Zoster-Virus
Tab. Tabelle
TNF-α Tumornekrosefaktor-alpha z. B. zum Beispiel
6 1 Einleitung
1.1 Allogene SZT
Die allogene SZT bezeichnet die Übertragung von hämatopoetischen Stammzellen eines Individuums auf ein anderes und wird bereits seit mehr als 60 Jahren als ein Therapiekonzept für hämatologisch-onkologische Erkrankungen entwickelt.
Laut des Berichtes der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) wurden im Jahr 2009 ca. 12400 allogene SZT in 43 teilnehmenden Ländern durchgeführt. Hauptindikationen stellten hierbei Leukämien und Lymphome dar, aber auch einige nicht maligne Erkrankungen wurden mittels einer allogenen SZT behandelt. Die Verteilung der Indikationen zur allogenen SZT ist in Tab. 1 dargestellt [1]. Im Detail ist hier auf die aktuellen Empfehlungen der EBMT sowie der DAG-KBT (Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation e.V.) zu verweisen [2] [3].
Tab. 1: Hauptindikationen der allogenen SZT in Europa
Indikation Anteil an der allogenen SZT in % AML, ALL, CML, CLL, MDS/MPN 70 Lymphome 16 Nicht maligne Erkrankungen 13 Andere (z.B. solide Tumore) 1
[4]; AML = akute myeloische Leukämie, ALL = akute lymphatische Leukämie, CML = chronisch myeloische Leukämie, CLL = chronisch lymphatische Leukämie, MDS/ MPN = myelodysplastische Syndrome/ myeloprolferative Neoplasien
Der therapeutische Effekt der allogenen SZT wird zum einen auf die vorangehende Chemotherapie und/ oder Bestrahlung zur Elimination der malignen Zellen und zum anderen auf eine Reaktivität des sich aus den Spenderzellen entwickelnden Immunsystems gegen die malignen Zellen zurückgeführt [5]. Letztgenannter Effekt wird als Spender-gegen-Leukämie-Effekt (Graft-versus-Leukaemia-Effekt; GvL) bezeichnet.
7 Als erster Beweis für diesen Effekt gilt die Beobachtung, dass Patienten, welche nicht an einer GvHD erkrankten, ein höheres Rezidivrisiko nach allogener SZT aufwiesen [6]. Weiterhin konnten bei an einer CML erkrankten Patienten, welche nach allogener SZT ein Rezidiv erlitten, durch die Infusion von Spenderlymphozyten langfristige Remissionen der Erkrankung erreicht werden [7]. Auch andere Erkrankungen, wie beispielsweise die AML oder MDS haben sich als sensibel für den Wirkeffekt der Spenderlymphozyten gezeigt [7]. Es sind hauptsächlich die Spender T-Zellen, welche die Minor-Histokompatibilitäts-Antigene der malignen Zellen und auch der gesunden Gewebszellen des Empfängers, als allogen erkennen. Dies kann sowohl zum GvL-Effekt, als auch zur Entwicklung einer GvHD führen [8] [9] [10].
1.2 Grundlagen der Durchführung der allogenen SZT
Die wichtigsten zeitlichen Abläufe der allogenen SZT sind in Abb. 1 schematisch dargestellt. Die einzelnen Themengebiete werden im Verlauf des Textes erläutert.
Abb. 1: Zeitlicher Ablauf der allogenen SZT
Bei Patienten mit potentieller Indikation erfolgen die HLA-Typisierung und die Einleitung der Spendersuche. Eine wichtige Voraussetzung für eine erfolgreiche SZT ist die Identifikation eines passenden HLA-kompatiblen Spenders. Ziel ist es, einen Spender zu finden, welcher an mindestens 9 der 10 Genorte HLAA, B, C, -DRB1, -DQB1 (sogenanntes 9/10 oder 10/10-Match) mit dem Empfänger in einer hochauflösenden HLA-Typisierung übereinstimmt.
Wenn möglich wird die allogene SZT mit einem HLA-identen Geschwisterspender (matched related donor, MRD) durchgeführt. Alternative Spender können verwandte
8 HLA-idente oder partiell HLA-idente Familien- (mismatched related donor, MMRD) oder Fremdspender (matched unrelated donor, MUD; bzw. mismatched unrelated donor, MMUD) sein. Weiterhin können haplo-identische allogene SZT von einem „Drei-Locus-Mismatch-Familienspender“ (Eltern) und mittels Nabelschnurblut (cord blood) durchgeführt werden [11].
Nach erfolgter Spenderauswahl und Prüfung der Patiententauglichkeit werden die hämatopoetischen Stammzellen des Spenders zumeist aus dem peripheren Blut, welches mit Hilfe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) durch Stimulation und Mobilisation des Knochenmarks mit hämatopoetischen Stammzellen angereichert wird, gewonnen [12]. Ebenfalls können hämatopoetische Stammzellen aus dem Nabelschnurblut Neugeborener, sowie aus dem Knochenmark verwendet werden [13]. Die so gewonnenen Stammzellen werden dem Empfänger mittels einer intravenösen Infusion zugeführt.
Patienten, welche eine allogene SZT erhalten sollen, erhalten davor eine Konditionierung. Hierunter versteht man eine alleinige Chemotherapie oder deren Kombination mit einer Bestrahlungstherapie. Man unterscheidet zwischen myeloablativen (myeloablative conditioning regimen, MA), nicht myeolablativen (non myeloablative conditioning regimen, NMA) und in der Intensität reduziertem Konditionierungsprotokollen (reduced intensity conditioning regimen, RIC), welche weder MA- oder NMA-Protokollen zuzuordnen sind [14]. MA-Konditionierungsregime bewirken ohne SZT-Rückgabe irreversible Zytopenien. Im Gegensatz dazu haben NMA-Konditionierungsregime geringere, stets reversible Zytopenien zur Folge und können auch ohne darauffolgende Stammzellrückgabe verabreicht werden. Die RIC-Konditionierungsregime führen zu Zytopenien unterschiedlicher Dauer die nur ggf. ohne Stammzellrückgabe reversibel sind [14]. Durch die Konditionierung wird einerseits die hämatologische Grunderkrankung bekämpft und andererseits die Voraussetzung geschaffen, dass die neuen Spenderstammzellen anwachsen können, ohne vom Immunsystem des Empfängers angegriffen zu werden [1]. Die Art der Konditionierung richtet sich nach der Grunderkrankung, dem Alter und den Komorbiditäten der Patienten [15]. Gängige Konditionierungsregime beinhalten u. a. die Kombination von Ganzkörperbestrahlung (total body irradiation, TBI) und Cyclophosphamid, Busulfan, Fludarabin, sowie seltener andere Chemotherapeutika wie Melphalan oder Etoposid [16].
9 1.3 Instrumente zur Abschätzung des Allgmeinzustandes vor allogener SZT HCT-CI
Der HCT-CI wird zur Risikoabschätzung vor allogener SZT eingesetzt und erfasst die vorhandene Komorbiditäten an Hand der Organfunktionen. Die Organfunktionen werden mit Hilfe von Laborparametern und Funktionstests quantifiziert, weiterhin werden u. a. vorangegangene solide Tumorerkrankungen, rheumatologische Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen und psychiatrische Krankheitsbilder erfasst. Mit einem gewichteten Punktesystem für die einzelnen Komorbiditäten lässt sich ein Score zur Risikoabschätzung berechnen. Die Patienten werden in drei Risikogruppen eingeteilt: 0 Punkte (niedriges Risiko), 1 - 2 Punkte (intermediäres Risiko), ≥ 3 Punkte (hohes Risiko) [17].
Karnofsky-Index
Der Karnofsky-Index ist eine Skala, mit der bei Patienten mit malignen Tumorerkrankungen eine einfache Einschätzung der symptombezogenen Einschränkung der Selbstversorgung, Selbstbestimmung und Aktivität vorgenommen wird. Es erfolgen Abstufungen in 10-Punkt-Schritten von maximal 100 Prozent (keinerlei Einschränkungen) bis zu 0 Prozent (Tod) [18].
1.4 Immunrekonstitution
Die Rekonstitution der einzelnen Populationen der Zellen des Immunsystems verläuft nach der allogenen SZT in unterschiedlichen Geschwindigkeiten. Die Zellen des unspezifischen Immunsystems wie Granulozyten, Monozyten, Makrophagen und natürlich Killerzellen regenerieren als erstes innerhalb der ersten 100 Tage. Monozyten sind die ersten Zellen, welche nach der Transplantation regenerieren [19]. Die neutrophilen Granulozyten regenerieren nach der, durch die Konditionierung induzierten aplastischen Phase (Neutropenie) zwischen dem 10. und 25. Tag nach Transplantation. Definiert wird eine granulozytäre Regeneration als ein Wert von > 0,5 Granulozyten/µl [20] [21]. Die natürlichen Killerzellen (CD16+/CD56+) regenerieren als eine der ersten Lymphozytenpopulation innerhalb von 30 Tagen bis 3 Monaten [19] [22]. Hingegen zeigen sich B- und T-Lymphozyten für Monate bis Jahre in Anzahl und Funktion vermindert. Nach etwa einem Jahr hat sich die Anzahl der B-Lymphozyten (CD19+
)
normalisiert. Jedoch zeigt sich eine verzögerte Antikörperproduktion auf Grund der noch fehlenden T-Helfer Lymphozyten. Die Population der T-Lymphozyten regeneriert deutlich verzögert. Zu Beginn dominieren aktivierte T-Lymphozyten, welche HLA-DR exprimieren und eine10 beträchtliche Anzahl von CD8+ T-Zellen bei einer deutlich verminderten Anzahl von naiven T-Zellen [23] [24].
Eine verzögerte Immunrekonstitution erhöht das Risiko für Infektionen, besonders für Pilz- und Virusinfektionen. Auch das Risiko für ein Erkrankungsrezidiv steigt bei verzögerter Immunrekonstitution. Insgesamt ist eine verzögerte Immunrekonstitution mit einer erhöhten TRM und einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert [23].
1.5 TRM und deren bekannte Risikofaktoren
Die TRM bezeichnet, gemäß der Empfehlungen zur statistischen Auswertung der EBMT, das Risiko für das Eintreten des Todes nach Transplantation, ohne dass eine Progression oder Wiederkehren der Grunderkrankung vorliegt [25]. In der Literatur werden zumeist Auswertungszeiträume von 100 bis zu 200 Tagen nach allogener SZT genutzt. Die TRM Rate liegt durchschnittlich bei 15% bei Verwendung eines MUD, abhängig vom Auswertungszeitraum [26] [27].
In den letzten Jahren konnte die TRM deutlich reduziert werden. In einer Analyse von Gooley et al. wurde die TRM von 1418 Patienten, welche zwischen 1993-1997 allogen transplantiert wurden und von 1148 Patienten, welche zwischen 2003-2007 transplantiert wurden, verglichen. Es zeigte sich eine Reduktion der 2-Jahres-TRM um 60% [27]. Dies ist beispielsweise durch Verkürzung der Zeit bis zur Transplantation, durch Verbesserung der antiinfektiven Prophylaxen, sowie auf eine verbesserte Immunsuppression zurückzuführen. Weiterhin spielt auch die Einführung der dosisreduzierten Konditionierung eine Rolle [15]. Alyea et al. zeigten in einer Studie mit 152 Patienten, in der eine MA-Konditionierung mit einer NKonditionierung verglichen wurde, dass die TRM bei Patienten welche eine MA-Konditionierung erhielten mit 50% über der TRM (32%) von Patienten mit einer NMA-Konditionierung lag [28].
Zu den Hauptursachen der TRM zählen die akute und chronische GvHD, Infektionen und Organversagen z. B. in Form des sinusoidalen Obstruktionssyndroms (Lebervenen-Verschlusskrankheit, hepatische VOD) oder interstitieller Pneumonien [26]. Die akute GvHD stellt mit einem Anteil von 40 - 50% einen bedeutenden Anteil der TRM dar [29].
Zu den Faktoren, welche die TRM erhöhen gehören u. a. ein höheres Patientenalter, das Fehlen eines HLA-identen Familienspenders, die Nutzung eines weiblichen Spenders für einen männlichen Empfänger, ein Zeitraum von mehr als 12 Monaten zwischen Diagnosestellung und allogener SZT, ein CMV positiver Serostatus und ein fortgeschrittenes Erkrankungsstadium. In einer großen retrospektiven Analyse mit 56505 Patienten von Gratwohl et al. zeigte sich für alle
11 Faktoren ein deutlicher Einfluss auf die TRM. Patienten ohne Risikofaktor zeigten ein 5-Jahresüberleben von 71%, während sich bei Patienten mit allen 6 Risikofaktoren ein 5-Jahresüberleben von 24% zeigte [30].
In einer Studie von Broers et al. mit 115 Patienten zeigte sich für CMV positive Patienten oder für Patienten mit einem CMV positiven Spender eine TRM nach 5 Jahren von 42% im Gegensatz zu CMV negativen Patienten mit einem CMV negativen Spender mit einer TRM von 18% [31].
Bezüglich der HLA-Kompatibilität konnte in einer Studie von Saber et al. mit 2223 AML-Patienten eine erhöhte TRM bei Verwendung eines MMUD von 32% gezeigt werden, im Gegensatz zu einer TRM von 21% mit einem MRD/ MUD. Zwischen der TRM bei Verwendung eines MRD oder MUD zeigte sich in mehreren Untersuchungen kein Unterschied [32] [33]. Eine erhöhte TRM bei Verwendung eines MUD im Gegensatz zu einem MRD konnten Woolfrey et al. in einer Studie mit 1448 Patienten aufzeigen, falls bei Verwendung eines HLA-kompatiblen Fremdspenders beim Empfänger ein intermediäres Erkrankungsrisiko (im Gegensatz zu einem hohen Erkrankungsrisiko) vorliegt und periphere Blutstammzellen (im Gegensatz zu Knochenmark) als Stammzellquelle genutzt werden [34]. Insgesamt legen diese Daten nahe, dass die Verwendung von MUD durch moderne Konditionierungsprotokolle, bei vielen Patientengruppen zu vergleichbaren TRM-Raten wie bei der Verwendung von MRD führen kann.
Zudem sind ein hoher HCT-CI sowie ein niedriger Karnofsky-Index mit einer erhöhten TRM assoziiert. In einer Studie von Sorror et al. mit 341 Patienten mit einem medianen HCT-CI von 2 Punkten und einem medianen Karnofsky-Index von 85% zeigte sich eine erhöhte TRM bei Patienten mit einem HCT-CI ≥ 3 Punkte oder einem Karnofsky-Index von < 80% [35].
Auch eine AB-Blutgruppeninkompatibilität zwischen Empfänger und Spender bei allogener SZT kann eine Erhöhung der TRM bedingen [36].
In einer Studie mit 145 Patienten von Pinana et al. wurde die Immunsuppression mit Mycophenolat Mofetil (MMF) und Ciclosporin (CSA) mit Methotrexat (MTX) und CSA verglichen. Patienten mit einer Immunsuppression mit MTX/ CSA zeigten eine TRM von 35% im Gegensatz zu den Patienten, welche MMF/ CSA erhielten (TRM 25%) [37]. Bolwell et al. konnten in einer Studie mit 40 Patienten eine schnellere Immunrekonstitution der neutrophilen Granulozyten nach allogener SZT bei Patienten, welche MMF/ CSA erhielten nachweisen (11 Tage), im Gegensatz den Patienten, welche eine Immunsuppression mit MTX/ CSA erhielten (18 Tage) [38]. Auch die Immunrekonstitution nach allogener SZT beeinflusst die TRM. Fedele et al. zeigten in einer Studie mit 99 Patienten, dass eine frühe Regeneration der CD4+
12 Zellen mit einer Reduktion der TRM um 20% assoziiert ist [39]. Außerdem trägt eine hohe Anzahl an übertragenen CD34+ Zellen zur Verbesserung des Gesamtüberlebens und der TRM bei [40].
Wie aufgezeigt sind bereits viele Einflussfaktoren für die TRM bekannt, jedoch fehlt es an weiteren Einflussfaktoren, um Risikopatienten für eine erhöhte TRM noch besser und so früh wie möglich zu erkennen, um entsprechende Prophylaxen und Therapien optimaler einzuleiten.
Als spät auftretende Komplikationen nach allogener SZT sind u. a. die Ausbildung einer Katarakt, Infertilität, Hypothyreose und das vermehrte Auftreten von Zweitmalignomen zu beobachten [41] [42]. Das typische zeitliche Auftreten einiger potentieller Komplikationen nach allogener SZT ist in Abb. 2 aufgezeigt.
Abb. 2: Komplikationen der allogenen SZT im zeitlichen Verlauf; (GvHD = Graft versus Host Disease; HSV = Herpes simplex Virus; CMV = Cytomegalievirus; EBV = Ebstein-Barr-Virus; Hib = Haemophilus influenzae)
1.6 GvHD
1.6.1 Pathophysiologie der GvHD
Die GvHD ist mit einer medianen Inzidenz von 40% eine der Hauptursachen für die TRM nach allogenen SZT [43]. Die Reaktion des Immunsystems richtet sich meist gegen epitheliale Oberflächenantigene, im Besonderen der Haut, des
13 Gastrointestinaltraktes und der Leber. Die Pathophysiologie dieser Erkrankung kann mit Hilfe eines Drei-Phasen-Modells erklärt werden. Die erste Phase in der Entstehung der GvHD ist durch die Aktivierung Antigen-präsentierender Zellen (APC) charakterisiert, sowie durch die Konditionierung hervorgerufene Organtoxizitäten [43]. In der zweiten Phase der GvHD-Entstehung kommt es zur Aktivierung, Differenzierung und Migration von Spender T-Zellen durch die aktivierten APC [44]. Die Effektorphase, als dritte Phase, ist durch komplexe Wirkkaskaden charakterisiert, in denen zytotoxische T-Zellen, natürliche Killer-Zellen, Zytokine und makrophagenassoziierte Toxizität an den Zielgeweben, insbesondere Haut, Darm und Leber, über verschiedene Mechanismen in Apoptose resultieren [45] [44]. Ein schematischer Ablauf der Entstehungsmechanismen der GvHD ist in Abb. 3 dargestellt.
Abb.: 3 Pathophysiologie der GvHD, entnommen aus Ferrara et. al 2009 [43] Phase 1: Schädigung des Gewebes durch die Konditionierung; Freisetzung von Zytokinen; Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen (APC) des Empfängers. Phase 2: durch APC Aktivierung/ Ausreifung der Spender T- Zellen. Phase 3: Reaktion zytotoxischer T-Zellen und natürlicher Killerzellen gegen Wirtsgewebe. 1.6.2 Verlaufsformen der GvHD
Man unterscheidet bei den Verlaufsformen der GvHD die akute und die chronische GvHD. Die klassische Definition der akuten und der chronischen GvHD wird an Hand der Zeit des Auftretens der Erkrankung festgelegt. Eine akute GvHD tritt in den ersten 100 Tagen nach allogener SZT auf, während sich eine chronische GvHD erst nach Tag 100 nach allogener SZT manifestiert [46]. Die National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference hat in einer Klassifikation neben dem Zeitpunkt
14 der Manifestation der GvHD auch spezielle Symptome der jeweiligen Entität berücksichtigt, da sich u. a. unter einer dosisreduzierten Konditionierung erst nach über 3 Monaten eine akute GvHD ausbilden kann und Symptome einer chronischen GvHD auch schon vor Tag 100 nach allogener SZT auftreten können [47].
1.6.3 Akute GvHD
Die Inzidenz der akuten GvHD liegt im Median bei 40%, variiert jedoch zwischen 10 und 80%, abhängig von verschiedenen Risikofaktoren. Die akute GvHD manifestiert sich an der Haut in Form eines makulopapulösen Exanthems (bes. Hand- und Fußsohlen), welches Juckreiz und Schmerzen auslösen kann. In der Leber kann die akute GvHD eine Cholestase auslösen (mit/ ohne Ikterus). Die Mitbeteiligung des Gastrointestinaltraktes zeigt sich durch Übelkeit und grün-wässrige Diarrhöen, bei schwerer Beteiligung in Form von blutigen Diarrhöen und starken abdominellen Schmerzen [48]. Ebenfalls können Fieber, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust
auftreten. Die erste Klassifikation des Schweregrades der akuten GvHD wurde 1974 von Glucksberg erstellt [46]. Hierbei wird die Schädigung der Haut, der Leber und des Gastrointestinaltraktes separat bewertet (Organstadien). Je nach Ausprägung und Symptomatik wird jede Organschädigung in ein Stadium zwischen 0 und 4 eingeteilt. Aus der Kombination der Organstadien wird der Gesamtschweregrad von I°–IV° (I°=leicht; II°=mäßig; III°=schwer; IV°=lebensbedrohlich) festgelegt [46]. Die entsprechenden Einteilungen sind in Tab. 2 und Tab. 3 dargestellt. Die Letalität der akuten GvHD variiert je nach Grad zwischen 28% (Grad 0) und 92% (Grad IV°) [49].
Tab. 2: Organstadien der akuten GvHD nach Glucksberg 1974 [46] Stadium Haut/
makulo-papulöses Exanthem
Leber/ Bilirubin
Gastrointestinaltrakt/ Diarrhoen
+ < 25% der KOF 34 - 50 µmol/l > 500 ml ++ 25 - 50% der KOF 51 - 102 µmol/l > 1000 ml +++ generalisierte Erythrodermie 103 - 2055 µmol/l > 1500 ml ++++ generalisierte Erythrodermie, Blasenbildung, Desquamation > 255 µmol/l schwerste abdominelle Schmerzen mit/ohne Ileussymptomatik
15 Tab. 3: Stadium der akuten GvHD nach Glucksberg 1974 [46]
Stadium der akuten GvHD Grad der Organbeteiligung
I° Haut: + bis +++
II° Haut: + bis +++
GIT u./ o. Leber: +
III° Haut: ++ bis +++
GIT u./ o. Leber: ++ bis +++
IV° Haut: ++ bis ++++
GIT u./ o. Leber: ++ bis ++++ GIT = Gastrointestinaltrakt; KOF = Körperoberfläche
1.6.4 Chronische GvHD
Die chronische GvHD ist die führende Spätkomplikation nach allogener SZT [47]. Die Inzidenz der chronischen GvHD liegt zwischen 6 und 80% [47]. Zur Einteilung des Schweregrades der chronische GvHD kann auch hier ein Gradierungssystem der National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference genutzt werden, bei welchem ähnlich wie bei der akuten GvHD aus den Schweregraden der Schädigung der einzelnen betroffenen Organe ein Gesamtgrad gebildet wird [47]. Am Beispiel der Haut sind in Tab. 4 die verschiedenen klinischen Ausprägungen dargestellt. Außer Haut, Leber und Gastrointestinaltrakt werden hier u. a. die Lunge, die Augen und die Muskulatur mit einbezogen. Es wird zwischen einer milden, moderaten und schweren chronischen GvHD unterschieden. Klinisch kann sie sich in Form von Autoimmunphänomenen manifestieren. Risikofaktoren für eine chronische GvHD sind eine vorangegangene akute GvHD und die Risikofaktoren für eine akute GvHD, welche unter 1.6.6. dargestellt werden [45] [47, 50].
Tab. 4: Charakteristika der chronischen GvHD der Haut als Beispiel für die Ausprägung [47]
Diagnostik Piokilodermie, Lichen planus, Lichen sclerosus Charakteristik Depigmentierung
andere Charakteristika verminderte Schweißneigung, Hypopigmentierung, Hyperpigmentierung
Gemeinsamkeit akute und
16 1.6.5 Prophylaxe und Therapie der GvHD
Zur Prophylaxe einer GvHD werden heute zumeist Calcineurininhibitoren, wie CSA oder Tacrolimus eingesetzt. Die Calcineurininhibitoren können mit MTX oder MMF kombiniert werden [43]. Zusätzlich kann Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) eingesetzt werden [51]. Zur Therapie der akuten GvHD werden als primäre Therapie Glukokortikoide eingesetzt. Ein Ansprechen auf diese Therapie zeigt sich bei 20 - 40% der Patienten [52]. Falls es innerhalb von drei Tagen nach Therapiebeginn zu einer weiteren Verschlechterung der entsprechenden Symptomatik bzw. innerhalb von fünf Tagen zu keiner Verbesserung des Hautbildes kommt, liegt eine glukokortikoidrefraktäre GvHD vor [53]. Zur Behandlung einer glukokortikoidrefraktären GvHD kommen viele verschiedene Substanzen zum Einsatz, wie beispielsweise ATG, Infliximab, Sirolimus und MMF. Hierfür gibt es jedoch keine einheitlichen Empfehlungen [54]. Neue, ggf. aufwändige und kostenintensive Therapieoptionen bei refraktärer GvHD sind z.B. die Infusion von mesenchymalen Stammzellen oder die Behandlung mit Ruxolitinib als JAK1/2 Inhibitor [55] [56]. Eine frühe Abschätzung der Prognose bei Beginn der GvHD ist daher für die Planung der Behandlung notwendig.
Eine chronische GvHD wird primär mit Glukokortikoiden (ggf. topisch), mit oder ohne die Kombination von Calcineurininhibitoren, behandelt [43] [54]. Eine therapierefraktäre chronische GvHD kann ebenso wie die akute GvHD mit verschiedenen immunsuppressiven Substanzen behandelt werden. Auch hier liegen keine einheitlichen Therapieempfehlungen vor [57].
Eine häufige Komplikation der GvHD ist das Auftreten von Infektionen. Dies ist einerseits auf die immunsuppressive Therapie, und andererseits auf die immunsuppressive Wirkung der GvHD selber, u. a. durch die Schädigung epithelialer Barrieren, zurückzuführen. Zudem wirkt sich das Auftreten einer GvHD negativ auf die Rekonstitution der T-Zellen aus. Dies wird durch eine Schädigung des Thymus im Rahmen der GvHD erklärt [21]. Zu den häufigsten Infektionen unter einer GvHD zählen z.B. CMV- und VZV-Reaktivierungen, invasive Pilzinfektionen, Pneumocystis-Pneumonien und Septikämien mit bekapselten Bakterien [58].
1.6.6 Risikofaktoren für eine akute GvHD
Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer akuten GvHD entsteht u. a. durch die Verwendung eines nicht verwandten Spenders, ein HLA-mismatch, ein höheres Alter des Spenders, einer Multipara als Spenderin und durch bestimmte Konditionierungsregime [59]. Eine dosisreduzierte Konditionierung und die Verwendung einer Immunsuppression können durch eine geringere
17 Gewebstoxizität, kombiniert mit niedrigerer Zytokinentstehung, zu einem geringeren Auftreten einer GvHD führen [60]. Weiterhin ist das verwendete Stammzellprodukt von Bedeutung, also Knochenmark, periphere Blutstammzellen oder Nabelschurblut; GvHD-Risiko: periphere Blutstammzellen > Knochenmark > Nabelschnurblut [61].
Einflussfaktoren für den Verlauf einer akuten GvHD sind neben den Risikofaktoren für ihre Entstehung u. a. die Spenderauswahl, der initiale Ausprägungsgrad der akuten GvHD, eine Leberbeteiligung, die Serumalbuminkonzentration, die absolute Lymphozytenzahl und die Thrombozytenzahl. In einer Studie von Lee et al. (303 Patienten) zeigten diese Parameter, erhoben bei Start der Immunsuppression, einen signifikanten Einfluss auf den Verlauf der akuten GvHD [62]. Als weiterer Prognoseparameter der akuten GvHD wurde u. a. von Bacigalupo et al. die Serumcholinesterase beschrieben [63]
1.7 Hypalbuminämie und Thrombozytopenie nach allogener SZT Hypalbuminämie
Albumin stellt mit einem Anteil von 55 - 60% das häufigste Plasmaprotein dar. Es ist ein Protein mit verschiedenen Funktionen, wie der Aufrechterhaltung des onkotischen Druckes, die vielfältige Bindung von Substraten und Beteiligung an ihrem Metabolismus, einer antioxidativen und einer antikoagulativen Wirkung [64]. Albumin wird in der Leber gebildet und weist eine Halbwertszeit von 18 Tagen auf. Die normale Plasmakonzentration beträgt 30 - 50 g/l und ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels von Synthese, Abbau und Verbrauch, sowie einer unterschiedlichen Verteilung des Proteins in den verschiedenen Kompartimenten [65]. Die Albuminsynthese wird durch den Ernährungszustand und den Erkrankungsstatus beeinflusst.
Eine Hypalbuminämie hat sich bei verschiedensten Krankheiten, wie beispielsweise terminaler Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, verschiedenen Krebserkrankungen und bei chirurgischen Krankheitsbildern als ein Prognosefaktor für ein schlechteres Überleben und eine höhere Komplikationsrate herausgestellt [66] [67]. Durch verstärkte inflammatorische Prozesse infolge einer Erkrankung kommt es zu einer vermehrten Synthese von Akute-Phase-Proteinen in der Leber. Dies führt zu einer konsekutiven Herabsetzung der Albuminsynthese und zu einer Umverteilung des Albumins zu Gunsten des extravasalen Raumes [65]. Hieran sind u. a. Zytokine wie IL-6 (Interleukin-6) und auch TNF-α (Tumornekrosefaktor-alpha) beteiligt [67]. Auch nach einer allogenen SZT steht eine Hypalbuminämie mit einem schlechteren Gesamtüberleben in Zusammenhang [66]. In einer Studie von Lee et al. mit 303
18 Patienten konnte ein signifikant schlechtes GvHD-spezifisches Überleben bei Patienten mit einer Hypalbuminämie < 28 g/l nachgewiesen werden. Auch zwischen der Entwicklung einer höhergradigen GvHD und einer Hypalbuminämie konnte ein Zusammenhang aufgezeigt werden [68].
Weiterhin führt der Einsatz von Glukokortikoiden zur Therapie der GvHD zu einem verstärkten Albuminkatabolismus. Ein erniedrigtes Albumin ist ebenfalls ein Indikator für eine schlechtere Syntheseleistung der Leber und eignet sich eventuell besser als das Serum-Bilirubin zur frühen Beurteilung der Leberbeteiligung bei einer akuten GvHD, da letzteres bereits auf eine fortgeschrittene Leberschädigung hinweist [66].
Thrombozytopenie
Thrombozyten sind kernlose Zellen mit einer Überlebenszeit von neun Tagen, die von den Megakaryozyten des Knochenmarks gebildet werden. Die normale Thrombozytenzahl liegt zwischen 140 und 400 /µl Blut. Die Hauptfunktionen der Thrombozyten bestehen in der Aufrechterhaltung der Gefäßintaktheit, der Bildung eines Plättchenthrombus in der ersten Phase der Blutgerinnung, sowie in der Bildung von Thromboplastin. Sie spielen somit eine große Rolle in der Gerinnungskaskade [69]. Eine prolongierte bzw. sekundäre Thrombozytopenie stellt eine häufige Komplikation nach allogenen SZT dar. Sie ist entweder durch eine verminderte Thrombozytenbildung, oder durch einen verstärkten Abbau der Thrombozyten bedingt [70]. Es ist von einer multifaktoriellen Entstehung einer Thrombozytopenie, inbegriffen der folgenden Faktoren auszugehen: die Entwicklung einer GvHD, das Ausbleiben des Anwachsens des Transplantates, der Einsatz bestimmter Medikamente, eine VOD, eine CMV-Infektion, opportunistische Infektionen, sowie das Wiederkehren der Grunderkrankung. Besonders durch die Entwicklung einer GvHD und Infektionen kommt es zu einer vermehrten Bildung von Zytokinen. Diese führen zur Aktivierung von Monozyten und Makrophagen, welche am verstärkten Abbau der Thrombozyten beteiligt sind. Auch eine verstärkte Zerstörung der Thrombozyten durch Allo- sowie Autoantikörper wurde beschrieben [71] [72] [73]. Es besteht eine Assoziation zwischen einer Thrombozytopenie und der Entwicklung einer schweren akuten GvHD (Grad III° und IV°). Nach einer allogenen SZT zeigen Patienten, welche eine Thrombozytopenie entwickeln, ein schlechteres Gesamtüberleben, ein geringeres krankheitsfreies Überleben, sowie eine erhöhte TRM [70, 71].
19 2 Ziele der Arbeit
Die allogene SZT ist eine wichtige Behandlungsmöglichkeit und häufig die einzige kurative Option bei einer Vielzahl von malignen Erkrankungen und wird bei Erwachsenen seit 2005 in der Klinik für Hämatologie und Onkologie des Universitätsklinikums Halle (Saale) (UKH) und der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg durchgeführt. Trotz vieler Fortschritte limitiert weiterhin die TRM den Erfolg und Einsatz der allogenen SZT. Eine der Hauptursachen der TRM ist die GvHD.
Als transplantationsassoziierte Risikofaktoren für eine erhöhte TRM bzw. eine GvHD als einer der wichtigen Gründe der TRM sind u. a. das Fehlen eines HLA-identen Familienspenders, die Nutzung eines weiblichen Spenders für einen männlichen Empfänger und ein CMV positiver Serostatus von Spender oder Empfänger bekannt. Die Identifikation von Faktoren, welche bei Eintreten einer akuten GvHD eine Prognoseabschätzung erlauben, um Patienten mit einer schlechten Prognose frühzeitig zu erkennen, welche neue Therapien benötigen, ist daher weiterhin ein wichtiger Gegenstand der aktuellen Forschung.
Die vorliegende Arbeit sollte zunächst das Kollektiv der mit einer allogenen SZT am UKH behandelten erwachsenen Patienten deskriptiv beschreiben und mit in der Literatur vorhandenen transplantationsbezogenen Daten bezüglich Patienten-, Erkrankungs- und Transplantationscharateristika sowie TRM und Überlebensdaten vergleichen.
Zudem sollte anhand der erhobenen Daten der Einfluss von neuen und bekannten Risikofaktoren, wie u. a. Konditionierungsschema, CMV-Status, verwendete Immunsuppression und Spenderherkunft, der mit Hilfe des Karnofsky-Index und des HCT-CI erfasste Vorerkrankungsstatus der Patienten und der Einfluss der Immunrekonstitution auf die TRM und das Gesamtüberleben untersucht werden. Dritter Schwerpunkt der Arbeit war die Analyse von neuen potentiellen Faktoren die zum Zeitpunkt des Auftretens einer akuten GvHD mit dem späteren Risiko einer GvHD-assoziierten TRM in Zusammenhang stehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit sollen dazu beitragen, den Verlauf einer akuten GvHD mit in der klinischen Praxis einfach zu erhebenden Prognosefaktoren besser vorherzusagen.
20 3 Methoden
3.1 Datenerfassung
Für die vorliegenden Arbeit wurden retrospektive Daten der 68 Patienten erhoben, welche im Zeitraum vom Mai 2005 bis zum Dezember 2008 in der Klinik für Hämatologie und Onkologie des Universitätsklinikums Halle (Saale), Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg mit einer allogenen SZT behandelt wurden. Die verwendeten Patienten-, Erkrankungs- und Transplantationsdaten wurden mittels der archivierten ambulanten und stationären Patientenakten sowie aus den digitalen Datenerfassungssystemen des Universitätsklinikums Halle (Saale) erhoben (u. a. Orbis, xserv, megamanager Datensysteme). Für die Datenerhebung wurden Originalbefunde, Arztbriefe und die pflegerische sowie ärztliche Verlaufsdokumentation genutzt. Die Zellzahlen der einzelnen Zellpopulationen des Transplantats sowie die Daten zur Erfassung der Immunrekonstitution an Tag 30, Tag 100, Tag 180 und Tag 360 (± 10 Tage) nach allogener SZT wurden an Hand der Befunde des Interdisziplinären hämatologischen Labors des Universitätsklinikums Halle (Saale) erfasst.
3.2 Patientencharakteristika
Zu den Daten der Patientencharakteristika, welche im Untersuchungszeitraum erhoben wurden, zählen u. a. das Patientenalter bei allogener SZT in Jahren, das Geburtsdatum, das Geschlecht, sowie der Karnofsky-Index der Patienten vor allogener SZT. Vorerkrankungen der Patienten wurden mit dem HCT-CI bewertet [17] [18].
3.3 Krankheitscharakteristika
Als Krankheitscharakteristika wurden u. a. die zur allogenen SZT führende Grunderkrankung (Einteilung nach WHO 2008) und die Zeit von der Diagnosestellung bis zur allogenen SZT in Monaten sowie der Remissionsstatus vor allogener SZT erhoben. Hinsichtlich des Remissionsstatus wurde je nach Grunderkrankung unterschieden zwischen kompletter Remission (CR), partieller Remission (PR), no change/ no response (NC), Progression, Rezidiv und minimaler Resterkrankung (MR). Die Beurteilung erfolgte u. a. für die Lymphomerkrankungen gemäß Cheson et al. [74], für die ALL, AML und das MDS gemäß der European LeukemiaNet Guidelines [75] [76] [77], für das Multiple Myelom und die Primäre Myelofibrose wurden die aktuellen Leitlinien der DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. ) genutzt [78].
21 3.4 Transplantationscharakteristika
Als transplantationsbezogene Daten wurde zunächst das Transplantationsdatum erfasst. Weiterhin wurden die Spender-Empfänger-Konstellationen bezüglich des Geschlechtes, des Verwandtschaftsgrades, der HLA-Kompatibilität und des CMV-Status erfasst. Hinsichtlich des Verwandtschaftsgrades bzw. der HLA-Kompatibilität wurde zwischen einem MRD (10/10 Genloci identisch), einem MUD (≥ 9/10 Genloci identisch) und MMUD (< 9/10 Genloci identisch) unterschieden. Es wurde ausgewertet, ob die Patienten eine MA-Konditionierung, eine NMA- oder eine RIC-Konditionierung vor allogener SZT erhielten [14]. Ebenso wurde erfasst, ob die Patienten im Rahmen ihrer Konditionierung eine TBI erhielten.
Das Stammzelltransplantat, welches die Patienten jeweils erhielten wurde in Hinblick auf die Quantität der CD34+ Stammzellen sowie der Leukozytensubpopulationen untersucht. Die Anzahl der enthaltenen CD34+, CD3+, CD8+, CD4+, CD19+ und CD56+ Zellen wurde mit 106 Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers angegeben. Die jeweiligen Zellzahlen im Transplantat konnten für die CD34+ Zellen von 67 Patienten, für die CD3+ Zellen von 52 Patienten und für die CD4+, CD8+, CD19+ und die CD56+ Zellen von 49 Patienten erhoben werden.
3.4.1 Engraftment und Immunrekonstitution
Um das Anwachsen (Engraftment) der Stammzelltransplantate bei den Patienten nach der Transplantation beurteilen zu können, wurde die Zeit in Tagen nach allogener SZT erhoben, ab der die Patienten eine Thrombozytenzahl von > 50 Gpt/l oder an mehr als drei aufeinander folgenden Tagen aufwiesen. Dieser Zeitpunkt wurde außerdem für eine Thrombozytenzahl von > 100 Gpt/l, sowie für eine Leukozytenzahl von > 1 Gpt/l erfasst.
Desweiteren wurde die quantitative Rekonstitution der Leukozytensubpopulationen der Patienten an Tag 30, Tag 100, Tag 180 und Tag 360 (± 10 Tage) nach der allogenen SZT erfasst. Hierfür wurden die Zellzahlen der CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ -Ratio, CD19+ und die CD56+ Zellen pro µl erhoben.
3.4.2 Remissionsstatus, Gesamtüberleben, krankheitsspezifisches Überleben, TRM
Es wurde der Remissionsstatus an den Remissionskontrollen der Patienten zu den festen Zeitpunkten vor der Konditonierungstherapie, Tag 30, Tag 100, Tag 180 und Tag 360 (± 10 Tage) und dann jährlich nach der allogenen SZT gemäß den Remissionskriterien abhängig von der Grunderkrankung erhoben (siehe Abschnitt Krankheitschakteristika) [74] [75] [76] [77] [79] [78]. In einer zweiten Variable wurden
22 die Remissionsstaten für alle Erkrankungen verallgemeinert in folgende Kategorien zusammengefasst: komplette Remission, partielle Remission, stabile Erkrankung, Progression und Rezidiv der Erkrankung. Auch der Überlebensstatus der Patienten wurde zu diesen Zeitpunkten ausgewertet.
Alle Patienten wurden bezüglich des Überlebens bis ins Jahr 2014 nachverfolgt. Es wurde die Zeit vom Tag der allogenen SZT zum einen bis zum Eintreten des Rezidives bzw. Progresses der Grunderkrankung und zum anderen bis zum Tod bzw. bis zum letzten Follow up nach allogener SZT in Tagen erhoben.
Die Zeit bis zum Eintreten eines Rezidivs oder Progresses der Grunderkrankung (time to progression, TTP) wurde definiert als Zeit von der allogenen SZT bis zum Auftreten des ersten Rezidives oder Progresses. Patienten, welche an allen anderen Ursachen als einem Rezidiv/ Progress verstarben wurden zensiert, ebenso wie die Patienten, welche bis zum Ende des Follow ups kein Rezidiv/ Progress aufzeigten.
Die TRM wurde als Tod durch alle Ursachen außer der Grunderkrankung definiert und zum einen bis Tag 100 nach allogener SZT und zum anderen für den gesamten Beobachtungszeitraum erfasst. Patienten mit davor eingetretenem Progression oder Rezidiv der Grunderkrankung wurden zensiert.
Das krankheitsspezifische Überleben (disease specific survival, DSS) wurde definiert als die Zeit von der allogenen SZT bis zum Eintreten des Todes durch die Grunderkrankung. Patienten mit zuvor eingetretenem Tod aus anderen Gründen als der Grunderkrankung wurden zensiert.
Es wurde zudem untersucht, ob verschiedene Faktoren wie der Karnofsky-Index, der HCT-CI, die Verwendung eines MRD im Gegensatz zu einem MUD, die Art der Konditionierung und der Immunsuppression sowie der CMV-Status von Empfänger und Spender einen Einfluss auf das Gesamtüberleben und die TRM in dieser Erhebung aufzeigen. Zusätzlich wurden der Einfluss der Albuminwerte an Tag 30 nach allogener SZT und der Verlauf der Immunrekonstitution in Bezug auf die TRM untersucht.
3.5 GvHD
Desweiteren wurden Daten zum Auftreten der ersten GvHD nach allogener SZT erhoben. Es wurde mit Hilfe der EBMT Definition (2008) zwischen einer akuten GvHD und einer chronischen GvHD unterschieden [45]. Die akute GvHD bezeichnet das Auftreten einer GvHD vor Tag 100 nach allogener SZT, während eine chronische GvHD nach Tag 100 nach allogener SZT auftritt. Für das Auftreten einer akuten GvHD wurden weitere Daten erhoben, wie u. a. die Zeit bis zum Auftreten
23 der GvHD in Tagen, der Grad der GvHD (Grad I° bis IV°) und das zuerst befallene Organ (Haut, Leber, Darm, andere)(siehe Tab. 2 und 3).
Bei der Betrachtung der ersten Therapie der GvHD wurde zwischen selbstlimitierender GvHD ohne Therapie sowie GvHD mit Therapie (unterteilt in: Prednisolon > 50mg/ Tag, CSA, anderen Therapien) unterschieden. Es wurde die Zeit vom Auftreten der ersten Symptome bis zum Beginn der medikamentösen Therapie erfasst. Zudem wurde das Versagen der Primärtherapie, definiert als Umstellung bzw. Erweiterung der Primärtherapie oder Tod unter GvHD-Primärtherapie außer durch die Grunderkrankung, erhoben.
Weiterhin erfolgten Analysen ob Patienten-, Transplantations- und GvHD-spezifische Faktoren die TRM bei Patienten mit akuter GvHD beeinflussen. Es wurde der Einfluss des Karnofsky-Index, des HCT-CI-Score, der Art der Konditionierung und der Immunsuppression, des CMV-Status und der HLA-Kompatibilität von Empfänger und Spender auf die TRM bei Patienten, welche im Verlauf eine akute GvHD entwickelten, untersucht. Zudem wurden Analysen bezüglich der TRM bei Patienten mit akuter GvHD abhängig vom Erstmanifestationsorgan und dem Grad der akuten GvHD durchgeführt. Außerdem wurde der Einfluss einer Hypalbuminämie und Thrombozytopenie bei Beginn der akuten GvHD in Bezug auf die TRM untersucht. Dazu wurde erhoben, ob die Patienten, welche eine akute GvHD entwickelten, zum Zeitpunkt des Beginns der akuten GvHD eine Hypalbuminämie und/ oder eine Thrombozytopenie aufwiesen. Als Hypalbuminämie wurde ein Albuminwert von ≤ 28 g/l gewertet (Normwert: 30 - 35 g/l). Eine Thrombozytopenie lag bei einer Thrombozytenzahl von < 100 Gpt/l vor (Normwert: 140 – 440 Gpt/l). Zur Durchführung weiterer Analysen wurde ein Thrombozytopenie/ Hypalbuminämie-Score gebildet. Hierbei wurde unterschieden, ob die Patienten weder eine Thrombozytpenie noch eine Hypalbuminämie (Gruppe 1), eine Hypalbumiämie oder eine Thrombozytopenie (Gruppe 2) oder eine Thrombozytopenie und eine Hypalbuminämie (Gruppe 3) aufwiesen.
3.6 Statistische Analyse
Es wurde eine pseudonymisierte Datenbank erstellt, in der alle Variablen bezüglich u. a. ihren Ausprägungen und ihres Messniveaus (nominal, ordinal, metrisch
)
definiert und die Daten für alle Patienten eingepflegt wurden. Dazu, wie auch für die statistische Datenanalyse wurde SPSS 15.0 (SPSS Inc.) verwendet. Es erfolgte zunächst die deskriptive statistische Auswertung der Variablen. Hierfür wurden entsprechend die Häufigkeitsverteilungen mit Median, Quartilen, minimale und
24 maximale Werte, der Mittelwert sowie die Standardabweichung bestimmt und in Balkendiagrammen sowie Boxplots visualisiert.
Zur Analyse von Assoziationen zwischen nominalverteilten Variablen wurde der Chi-Quadrat-Test nach Pearson, sowie, bei weniger als 5 analysierbaren Fällen für eine Ausprägungsmöglichkeit, der Exakte Test nach Fisher genutzt. Zur Analyse der Zusammenhänge zwischen normalverteilt metrischen Variablen wurden Korrelationen nach Pearson und für nicht normalverteilte, metrische Variablen die Korrelationen nach Spearman angewendet.
Zum Vergleich der Verteilung zwischen den Gruppen kategorialskalierter Variablen bzgl. der Endpunkte Gesamtüberleben, TRM, GvHD-TRM, wurde der Log-Rang-Test genutzt. Es wurden Kaplan-Meier Kurven zur Visualisierung dieser Überlebenszeitanalysen verwendet. Unter Annahme proportionaler Hazards wurden für metrische Variablen Cox-Regressionsanalyen durchgeführt um den prädiktiven Wert der untersuchten metrisch skalierten Einflussfaktoren auf die TRM und die GvHD-TRM zu analysieren. Zudem erfolgte eine multivariate Analyse ebenfalls mittels Cox-Regression mit der Wald-Ausschlussmethode bei einem Signifikanzniveau von 0,05.
Bei allen statistischen Tests erfolgte die Auswertung unter zweiseitiger Betrachtung. Ein p-Wert < 0,05 wurde als signifikant gewertet.
25 4 Ergebnisse
4.1 Patientencharakteristika
Insgesamt wurden 28 Frauen und 40 Männer im Untersuchungszeitraum mit einer allogenen SZT behandelt. Das mediane Alter betrug 58 Jahre. Die mediane Zeit von der Diagnosestellung bis zur allogenen SZT betrug 22,5 Monate (Min.:3; Max.:159). Es konnte von allen 68 Patienten der Karnofsky-Index erhoben werden. Der mediane Karnofsky-Index vor Transplantation betrug 90. Einen Karnofsky-Index von 90 und 100 wiesen 43 Patienten auf (63%). 25 Patienten hatten einen Karnofsky-Index < 90 (37%). Der HCT-CI wurde ebenfalls für die Patienten ermittelt. Im Median wiesen die Patienten einen HCT-CI von 1,5 auf. Insgesamt hatten 20 der Patienten (29,4%) einen Wert von null Punkten im HCT-CI. Eine Punktzahl von ein bis zwei Punkten konnte bei 24 Patienten (35,3%) ermittelt werden. Es wiesen ebenfalls 24 Patienten eine Punktzahl von drei oder mehr Punkten auf (35,3%). Diese beschriebenen Ergebnisse sind Tab. 5 zusammengefasst.
Tab. 5: Charakteristika der Patienten
Geschlecht männlich N (%) 40 (58,8)
Weiblich N (%) 28 (41,2)
Alter in Jahren Median (Min.; Max.) 58 (22; 70)
Karnofsky-Index
Median (Min./ Max). 90 (40; 100)
≥ 90 N (%) 43 (63,2)
< 90 N (%) 25 (36,8)
Vorerkrankungen nach HCT-CI
Median (Min.; Max.) 1,5 (0; 6)
0 Punkte N (%) 20 (29,4)
1 - 2 Punkte N (%) 24 (35,3)
≥ 3 Punkte N (%) 24 (35,3)
N = Anzahl; Min. = Minimum; Max. = Maximum 4.2 Krankheitscharakteristika
Als zur allogenen SZT führende Grunderkrankung wiesen 25 Patienten eine akute Leukämie (37%), 18 Patienten ein niedrig malignes Lymphom (27%), acht Patienten ein hochmalignes Lymphom (12%) und 13 Patienten ein MM (19%) auf. Außerdem wurden drei Patienten mit MDS (4,4%) und ein Patient mit Primärer Myelofibrose (PMF) (1,5%) allogen transplantiert. Die Verteilung der Grunderkrankungen ist in Tab. 6 dargestellt.
26 Insgesamt befanden sich 18 Patienten (72%) mit einer akuten Leukämie vor der allogenen SZT in einer ersten kompletten Remission, vier Patienten (16%) im ersten Rezidiv der Erkrankung und ein Patient (4%) im zweiten Rezidiv. Zwei Patienten (8%) wiesen ein primäres Induktionsversagen auf.
Es zeigte sich bei drei Patienten (38%) mit einem hochmalignen Lymphom ein Ansprechen auf die Chemotherapie vor der allogenen SZT im Sinne einer kompletten oder partiellen Remission, während fünf Patienten (62%) eine stabile Erkrankung auf die letzte Therapie zeigten.
Von den Patienten mit niedrig malignen Lymphomen befanden sich vier Patienten (36%) vor allogener SZT in einer kompletten bzw. partiellen Remission, sieben Patienten (64%) hatten eine stabile Erkrankung oder einen Progress.
Drei Patienten (42%) mit einer CLL/ PLL (Prolymphozytenleukämie) befanden sich vor der allogenen SZT in kompletter oder partieller Remission und jeweils vier Patienten (58%) wiesen eine stabile Erkrankung oder einen Progress auf.
Es zeigte sich bei zehn Patienten (77%) mit einem MM eine mindestens partielle Remission als Ansprechen auf die letzte Therapie vor der allogenen SZT. Dagegen wiesen drei Patienten (23%) kein Ansprechen auf die letzte Therapie auf. Eine autologe SZT vor der allogenen SZT erhielten acht Patienten (61,5%).
Ein Patient mit MDS hatte Chemotherapien vor der allogenen SZT mit einem darauffolgenden Ansprechen auf die Therapien, während die anderen beiden Patienten keine Chemotherapien erhielten. Der eine an der PMF erkrankte Patient wies ein Ansprechen auf eine Chemotherapie vor der allogenen SZT auf.
27 Tab. 6: Verteilung der Indikationen der zur allogenen SZT führenden Grunderkrankungen Erkrankung Anzahl der Patienten Anteil der Patienten in % Akute Leukämien AML 19 28 ALL 6 8,8 Hoch maligne Lymphome DLBCL 7 10,3
Follikuläres Lymphom IIIb/IV 1 1,5 Niedrig
maligne Lymphome
Mantelzelllymphom 5 7,3
Follikuläres Lymphom I-IIIa 3 4,4
Marginalzonenlymphom 3 4,4
CLL
6 8,8 PLL1
1,5
MM 13 19,1 MDS 3 4,4 PMF 1 1,5(DLBCL = Diffuse large B-cell lymphoma, diffus großzelliges B-Zell Lymphom) 4.3 Transplantationscharakteristika
Bei 50 allogenen SZT gab es keinen Unterschied zwischen dem Geschlecht von Spender und Empfänger (73,5%), bei 18 Transplantationen lag ein Geschlechtsunterschied vor (26,5%).
Es wurden 13 Transplantationen mit einem MRD (19%), 42 mit einem MUD (62%) und 13 mit einem MMUD durchgeführt (19%).
Der CMV-Status von Spender und Empfänger war bei sieben allogenen SZT negativ (10,3%). Bei den anderen 61 Transplantationen waren entweder der Spender, der Empfänger, oder beide, Spender und Empfänger CMV positiv (89,7%).
Insgesamt erhielten 15 Patienten (22,1%) eine MA-Konditionierung. Bei 40 Patienten (58,8%) wurde eine NMA- und bei 13 Patienten (19,1%) eine RIC-Konditionierung durchgeführt. Von den Patienten erhielten 43 Patienten (63%) eine TBI. Die detaillierten Transplantationscharakteristika sind in Tab. 7 aufgeführt.
28 Tab. 7: Transplantationscharakteristika Anzahl der Patienten Anteil der Patienten in % Geschlechtsstatus männlich in weiblich 9 13,3 männlich in männlich 31 45,5 weiblich in weiblich 19 27,9 weiblich in männlich 9 13,3 HLA-Status MRD 13 19,2 MUD 42 61,6 MMUD 13 19,2 AB0-Blutgruppen-Status ident 26 38,4 nicht ident 42 61,6 CMV-Status positiv in positiv 28 41,1 negativ in negativ 7 10,3 negativ in positiv 31 45,6 positiv in negativ 2 3,0 Konditionierung MA 15 22,1 RIC 40 58,8 NMA 13 19,1 TBI ja 43 63,2 nein 25 36,8 Immunsuppression CSA/ MMF 50 73,5 CSA/ MTX 18 26,5 Stammzellquelle Knochenmark 2 2,9 Periphere Blutstammzellen 66 97,1 Medianes Follow up Tage 424
4.3.1 Engraftment und Immunrekonstitution
Es wurden zwei allogene SZT mit Knochenmark durchgeführt (2,9%), 66 Patienten erhielten periphere Blutstammzellen (97,1%). Die allogenen Stammzelltransplantate mit peripheren Blutstammzellen enthielten im Median 7,7 x 106 CD34+ Zellen/kgKG (Min.:1,34 x 106; Max.:15,42 x 106).
Das leukozytäre Engraftment (Leukozytenzahl ≥ 1 Gpt/l) dauerte im Median 18 Tage (Min.:7; Max.:51). Insgesamt zeigte sich bei fünf Patienten (7,4%) kein Anstieg der Leukozytenzahl ≥ 1 Gpt/l im Beobachtungszeitraum. Eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 Gpt/l zeigte sich bei den Patienten im Median nach 15 Tagen (Min.:0; Max.:607), eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 Gpt/l nach 17 Tagen (Min.:0; Max.:924). 18
29 Patienten (27%) hatten kein Engraftment der Thrombozyten. Die Daten sind in Abb. 4 dargestellt.
Abb. 4: Dauer des leukozytären und thrombozytären Engraftments in Tagen nach allogener SZT (Leukozyten > 1 Gpt/l, Thrombozyten > 50/100 Gpt/l). Dargestellt sind Boxplots mit dem der medianen Dauer bis zum leukozytären und thrombozytären Engraftments sowie Ausreißerwerte.
Die Lymphozytensubpopulationen zur Untersuchung der Immunrekonstitution konnte am Tag 30 nach der Transplantation für 38 Patienten (55%), am Tag 100 für 40 Patienten (58%), am Tag 180 für 25 Patienten (38%) und ein Jahr nach der alllogenen SZT (Tag 360) für 22 Patienten (32%) erhoben werden.
Der Verlauf der Immunrekonstitution der CD3+/CD4+ Zellen und der CD3+/CD8+ Zellen zeigte einen linearen Verlauf mit einer medianen CD3+/CD4+ Zellzahl von 27/µl an Tag 30 nach allogener SZT und 289/µl an Tag 360. An Tag 30 nach allogener SZT wiesen die CD3+/CD8+ Zellen eine Median von 67/µl, an Tag 360 von 714/µl auf und zeigten somit einen exponentiellen Anstieg. Der Anstieg der CD19+ Zellen verlief bis Tag 180 nach allogener SZT linear mit einem Median von 52/µl und zeigte dann einen exponentiellen Anstieg mit einem Median von 274/µl an Tag 360. Die Immunrekonstitution der CD56+Zellen zeigte ein Plateau mit den medianen Werten von 246/µl an Tag 30, 177/µl an Tag 180 und 186/µl an Tag 360 nach allogener SZT.
Die Zellzahlen der einzelnen Lymphozytensubpopulationen sind für die vier verschiedenen Erhebungszeitpunkte in Tab. 8 dargestellt. Ebenso wurden die zeitlichen Verläufe der Immunrekonstitution der einzelnen Zellpopulationen in Abb. 5 A/B grafisch dargestellt.
30 Tab. 8: Quantitative Rekonstitution der Lymphozytensubpopulationen
Tage nach
allogener SZT 30 100 180 360
Zellen/ µl Median (Min.; Max)
CD3+ 100 (1; 1734) 426 (20; 3303) 703 (178; 3579) 1028 (93; 3272) CD3+/CD4+ 27 (0; 686) 94 (0; 874) 204 (53; 1143) 289 (19; 1396) CD3+/CD8+ 67 (0; 1239) 294 (12; 2969) 451 (74; 2902) 714 (70; 2230) CD19+ 7 (0; 2526) 18 (0; 507) 52 (0; 609) 274 (0; 794) CD56+ 246 (16; 788) 177 (31; 1691) 234 (19; 1533) 186 (25; 960) (Min. = Minimum; Max. = Maximum)
31 Abb. 5: Rekonstitution der Lymphozytensubpopulationen an Tag 30, 100, 180, 360 nach allogener SZT. Dargestellt sind die medianen Zellzahlen der einzelnen Lymphozytensubpopulationen mit Standardabweichung (A: CD3+/CD8+ Zellen und der CD3+/CD4+ Zellen/ µl, KI 95%; B: CD56+ Zellen und CD19+ Zellen, KI 95%). Die üblichen Normwerte betragen jeweils in Zellen/µl: CD3+/CD8+ Zellen 190 - 1140; der CD3+/CD4+ Zellen 410 - 1590; CD56+ Zellen 90 - 590; CD19+ Zellen 90 - 660.
4.3.2 GvHD
Im Beobachtungszeitraum trat bei 50 der untersuchten Patienten (73,5%) eine GvHD auf. Es zeigte sich bei 40 Patienten (48,8%) eine akute GvHD. Bei acht Patienten (11,8%) entwickelte sich eine chronische GvHD und bei zwei Patienten (2,9%) eine akut und chronische GvHD. Alle weiteren Ergebnisse beziehen sich auf die akute GvHD.
Das Erstmanifestationsorgan war bei 36 der Patienten (90%) mit einer akuten GvHD die Haut. Eine GvHD Grad I° entwickelte sich bei 17 Patienten (42,5%), eine GvHD Grad II° bei zehn Patienten (25%), eine GvHD Grad III° bei sechs Patienten (15%) und eine GvHD Grad IV° zeigte sich bei sieben Patienten (17%). Insgesamt wurden 20 Patienten (50%) auf Grund ihrer akuten GvHD mit Prednisolon, sechs Patienten (15%) mit CSA und ein Patient mit einer anderen Therapie außer Prednisolon oder CSA behandelt. Bei 13 Patienten (33%) war die akute GvHD eine selbstlimitierende Erkrankung. Von den 26 Patienten mit behandlungspflichtiger GvHD benötigten 14 Patienten (53%) eine sekundäre Therapie (vier Patienten CSA, fünf Patienten MMF, fünf Patienten andere Therapien). Die Ergebnisse zur GvHD sind in Tab. 9 zusammengefasst.
32 4.4 Thrombozytopenie und Hypalbuminämie zum Zeitpunkt der GvHD
Es konnten von 38 Patienten die Albumin- und Thrombozytenwerte zu Beginn der akuten GvHD erhoben werden. Eine Hypalbuminämie und eine Thrombozytopenie traten gemeinsam bei 14 Patienten (35%) auf, während zwölf Patienten (30%) weder eine Thrombozytopenie noch eine Hybalbuminämie entwickelten. Zwölf Patienten (30%) hatten zu Beginn der akuten GvHD eine Hypalbuminämie oder eine Thrombozytopenie, siehe Tab. 9.
Tab. 9: Charakteristika der Patienten mit akuter GvHD
Anzahl der Patienten (%) Grad der akuten GvHD
N =40
Grad I° 17 (42,5)
Grad II° 10 (25)
Grad III° 6 (15)
Grad IV° 7 (17,5)
Organ an dem sich die akute GvHD zuerst gezeigt hat N = 40 Haut 36 (90) Leber 2 (5) Darm 2 (5) Ersttherapie der GvHD N = 40 Prednisolon 20 (50) CsA 6 (15) andere 1 (2,5) selbstlimitierend 13 (32,5) Thrombozytopenie
(< 100 Gpt/l) bei Beginn der akuten GvHD
N = 38
ja 22 (55)
nein 16 (40)
Hypalbuminämie (≤ 28 g/l) bei Beginn der akuten GvHD
N = 38
ja 18 (45)
33 4.4.1 Rezidiv
Im Beobachtungszeitraum zeigte sich bei 20 Patienten (29%) ein Rezidiv oder ein Progress der Grunderkrankung. Die kumulative Rezidivrate ist in Abb. 6 dargestellt. Die mediane Zeit bis zum Eintreten eines Rezidives/ Progresses lag bei 72 Tagen nach allogener SZT (Min.:0; Max.:414). Ein Rezidiv der Grunderkrankung trat bei sieben Patienten mit einer akuten Leukämie auf. Es verstarben alle Patienten mit ALL und AML Rezidiv an Ihrer Grunderkrankung. Ebenso kam es bei acht Patienten mit einem MM zu einem Erkrankungsrezidiv, an dem vier Patienten im Follow up Zeitraum verstarben. In der Patientengruppe der niedrig malignen Lymphome trat bei zwei Patienten im untersuchten Zeitraum ein Rezidiv auf, ein Patient verstarb am Rezidiv. Bei den Patienten mit einem hochmalignen Lymphom kam es in zwei Fällen zu einem Rezidiv nach allogener SZT, beide Patienten verstarben im Rahmen des Rezidivs. Die Anzahl der Rezidive abhängig von der Grunderkrankung sind in Tab. 10 zusammengefasst. Das DSS 2 Jahre nach allogener SZT betrug 87% und im gesamten Follow up 80,8%.
Tab. 10: Anzahl der Rezidive abhängig von der Grunderkrankung Erkrankung Anzahl der
Patienten Anzahl Rezidiv
Tod durch Rezidiv Anzahl (%) AML 19 3 3 (15%) ALL 6 4 4 (67%) MDS 3 0 0 MM 13 8 4 (30%) Hochmaligne Lymphome 13 2 2 (15%) Niedrigmaligne Lymphome 7 2 1 (14%) CLL 6 1 1 (16%) PMF 1 0 0
34 Abb. 6: Kumulative Rezidivrate nach allogener SZT. Dargestellt ist die Kaplan-Meier-Statistik für die Zeit in Tagen nach allogener SZT.
4.5 Follow up und Überlebensdaten
4.5.1 Gesamtüberleben
Für alle 68 Patienten standen Follow up Daten zur Verfügung. Die mediane Nachverfolgungszeit der Patienten betrug 424 Tage (Min.:13; Max.:3059), für die nicht verstorbenen Patenten betrug sie 1934 Tage (Min.:201; Max.:3059). Insgesamt verstarben 38 der 68 allogen transplantierten Patienten im Beobachtungszeitraum (56%). Das Gesamtüberleben der Patienten betrug somit 44% im untersuchten Zeitraum und ist in Abb. 7 A graphisch dargestellt.
4.5.2 TRM
Die TRM bis Tag 100 nach allogener SZT betrug 19%, es verstarben 13 Patienten an anderen Ursachen als durch einen Rückfall der Grunderkrankung. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum verstarben 24 Patienten auf Grund einer TRM (35%), siehe Abb.7 B. An einer akuten GvHD verstarben insgesamt 15 Patienten (37,5% der TRM).
35 Abb. 7 A: Gesamtüberleben nach allogener SZT; B: TRM nach allogener SZT Dargestellt ist die Kaplan-Meier-Statistik für die Zeit in Tagen nach allogener SZT.
4.6 Einflussfaktoren für das Gesamtüberleben
4.6.1 Patientenspezifische Einflussfaktoren Patientenalter
Das Alter bei allogener SZT hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben; (Hazard-Rate 1,0; 95% KI 0,97 - 1,03; p = 0,869).
Karnofsky-Index und HCT-CI
In den Untersuchungen zeigte sich ein signifikant besseres Überleben der 43 Patienten mit einem Karnofsky-Index von 90 und 100 vor allogener SZT (p = 0,018)
36 im Gegensatz zu den 25 Patienten mit einem Karnofsky-Index < 90, dargestellt in Abb. 8 A. Der HCT-CI wies keinen Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben auf (p = 0,539). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Risikogruppen (HCT-CT 0 Punkte, HCT-CI 1-2 Punkte, HCT-CI ≥ 3 Punkte), siehe Abb. 8 B.
4.6.2 Transplantationsspezifische Einflussfaktoren Spenderherkunft
Auf Grund der geringen Patientenzahl wurde bei der Auswertung der HLA-Kompatibilität eine Vereinfachung der Unterscheidung vorgenommen, es wurden alle 13 Transplantationen mit einem MRD gegen die 42 Transplantationen mit einem MUD verglichen. Das mediane Überleben der Patienten, welche eine allogene SZT von einem MUD erhielten betrug 437 Tage. Da im Beobachtungszeitraum weniger als 50% der Patienten verstarben konnte für die Patienten mit einem MRD die mediane Überlebenszeit mittels des Kaplan-Meier-Verfahrens nicht berechnet werden. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens zwischen den Patienten, bei denen eine allogene SZT von einem MRD durchgeführt wurde und den Patienten, welche einen MUD hatten (p = 0,343). Die Ergebnisse sind in Abb. 9 dargestellt.
37 Abb. 8 A/B: Kumulatives Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom A: Karnofsky-Index und B: HCT-CI. Dargestellt ist die Kaplan-Meier-Statistik für die Zeit in Tagen nach allogener SZT.
Konditionierung
Das mediane Überleben der Patienten, welche eine RIC-Konditionierung (n = 40) erhielten betrug 437 Tage. Da im Beobachtungszeitraum weniger als 50% der Patienten verstarben, welche eine MA- (n = 15) oder eine NMA-Konditionierung (n = 13) erhielten, konnte die mediane Überlebenszeit mittels des Kaplan-Meier-Verfahrens nicht berechnet werden, (p = 0,829), siehe Abb. 10.
Abb. 9: Kumulatives Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Spenderherkunft. Dargestellt ist die Kaplan-Meier-Statistik für die Zeit in Tagen nach allogener SZT.
38 Abb. 10: Kumulatives Gesamtüberleben in Abhängigkeit von Art der Konditionierung. Dargestellt ist die Kaplan-Meier-Statistik für die Zeit in Tagen nach allogener SZT.
Immunsuppression
Es erhielten 50 Patienten eine Immunsuppression mit CSA und MMF. Eine Immunsuppression mit CSA und MTX wurde bei 18 Patienten durchgeführt. Das mediane Überleben der Patienten, welche eine Immunsuppression mit CSA und MMF erhielten betrug 857 Tage. Die Patienten mit CSA und MTX als Immunsuppression wiesen ein medianes Überleben von 238 Tagen auf, dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant (p = 0,164). Die Ergebnisse sind in Abb. 11 graphisch dargestellt.
CMV-Status
Bei CMV negativen Patienten, welche eine allogene SZT mit einem CMV negativen Spender erhielten (n = 7) betrug die mediane Überlebenszeit 412 Tage. Die mediane Überlebenszeit nach allogener SZT, falls Spender oder der Empfänger bzw. Spender und Empfänger CMV positiv waren (n = 61), betrug 587 Tage. Dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant (p = 0,887), siehe Abb. 12.
