von enantiomeren nucleophilen Nachbargruppen
Dehydrogenation of Cyclic Tertiary Amines with Neighbouring of Enantiomeric Nucleophiles
Hans Möhrle und Thomas Berkenkemper
Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität, Universitätsstr.1, D-40225 Düsseldorf, Germany
Herrn Prof. Dr. D. Heber zum 60. Geburtstag gewidmet
Sonderdruckanforderungen an Prof.Dr.H.Möhrle.E-mail: h.moehrle@uni-duesseldorf.de Z.Naturforsch.57 b, 435Ð443 (2002); eingegangen am 4.Januar 2002
Mercury(II)-EDTA Dehydrogenation, Intramolecular Cyclization, Enantiomer
For stereochemical investigation of their dehydrogenation, the enantiomers of the aminoal- cohols1,2, and3were prepared from optically active sources, while the enantiomers of the diamines8and 9were available by resolution of the racemates.The pure antipodes of 1, 2, and3 reacted with mercury(II)-EDTA by a twofold dehydrogenationvia intermediate participation of the neighbouring alcoholic group to the optically active lactams5,6, and7 under complete retention of configuration.In the same manner the diamines8and9genera- ted by four electron withdrawal the cycloamidines10and11.
Einleitung
Bislang wurden tertiäre cyclische AmineA mit nucleophilen chiralen Nachbargruppen bei der Dehydrierung mit Quecksilber(II)-Verbindungen stets nur als Racemate eingesetzt [1,2].Diese lie- ßen jedoch keine Aussagen hinsichtlich einer mög- lichen Veränderung des chiralen Zentrums wäh- rend der Reaktion zu.In dem ersten Dehydrie- rungsschritt entstand eine cyclische Iminiumver- bindung B (Schema 1), die unter geeigneten Voraussetzungen mit der nucleophilen Funktion in der Seitenkette unter Cyclisierung zuCreagierte.
Nach einer erneuten Dehydrierung zur Oxa-Imi- nium-Verbindung D kam es zur Ringspaltung durch Nucleophile, wobei mit Wasser das Lactam Eunter Wiederherstellung der Nachbargruppe re- sultierte.
Allerdings wurden für diesen letzten Reaktions- schritt verschiedene Mechanismen diskutiert.Leo- nard et al. [3,4] postulierten für die Ringöffnung zumindest teilweise eine SN2-Reaktion am Koh- lenstoffatom, das die Nachbargruppe trägt.Des- halb wurde von Möhrle und Baumann [5]cis- bzw.
trans-2-Piperidinomethylcyclopentanol F und G (Schema 2) als Modellsubstanzen bei Dehydrie- rungen zu den entsprechenden Lactamen H bzw.
Iuntersucht.Dabei hätte bei einer SN2-Reaktion
0932Ð0776/2002/0400Ð0435 $ 06.00 ”2002 Verlag der Zeitschrift für Naturforschung, Tübingen · www.znaturforsch.com D
Schema 1.
eine Epimerisierung beobachtet werden müssen, was jedoch nicht der Fall war.Indessen ist bei ei- ner Entstehung von Diastereomeren nicht völlig auszuschließen, dass bei einem ungünstigen Ver- hältnis eine Spezies bei der Aufarbeitung „verlo- ren“ geht.Deshalb war eine Untersuchung an Enantiomeren angezeigt, die sowohl konfigurative Änderungen am chiralen Zentrum nachweisen als auch gegebenenfalls quantitativ zuverlässige Aus- sagen erlauben sollte.
Schema 2.
Ergebnisse und Diskussionen 1. Aminoalkohole
Als Modellsubstanzen waren die Enantiomere der Aminoalkohole 1 und 2 vorgesehen (Sche- ma 3), die als Racemate leicht über entsprechende Aminoketone zugänglich sind [6] und mit Hg(II)- EDTA in guten Ausbeuten die entsprechenden Lactame ergeben [7].Indessen scheiterten alle Versuche, die Racemate von 1 und 2 mit optisch aktiven Säuren über diastereomere Salze zu tren- nen.
Schema 3.
Deshalb wurde die Aminolyse von Phenyloxiran zur Darstellung der Aminoalkohole benutzt [8], welche allerdings den Nachteil hatte, daß jeweils ein Gemisch von Stellungsisomeren des Typs A und K entstand, das aber vorwiegend das ge- wünschte Isomer1 bzw.2enthielt.Durch Umkri- stallisation gelang es die Verbindungen 1, 3 und über die Hydrochloride auch2,4rein darzustellen.
Da aber 3 und4 nach der HPLC-Analyse nur in 24% bzw.18% Ausbeute entstanden, war für den Typ K diese Herstellung präparativ unbefriedi- gend.Der Aminoalkohol3wurde für die chroma-
tographische Reinheitskontrolle von1 durch Re- duktion des entsprechenden Aminocarbonsäure- esters in guter Ausbeute dargestellt [9] und des- halb gleichzeitig als zusätzliche Modellsubstanz verwendet.
Aus den optischen Antipoden des Phenyloxi- rans konnten die Enantiomere der Aminoalkohole 1und2erhalten werden.Auch dieR-(Ð)-Verbin- dung von 3 war aus D-(Ð)-α-Phenylglycin durch Reduktion zum Glycinol und anschließende Um- setzung mit 1,5-Dibrompentan zugänglich.Zur Prüfung der optischen Reinheit wurden die Enan- tiomere mit (Ð)-Camphansäurechlorid verestert und NMR-spektroskopisch und HPLC-analytisch untersucht.Dabei ergab sich für (S)-(+)-1, (R)-(Ð )-1, (S)-(+)-2, (R)-(Ð)-2 eine optische Reinheit von >98%, für (R)-(Ð)-3 eine von >95%.In allen Fällen entsprach somit der Reinheitsgrad dem der optisch aktiven Ausgangsstoffe.
Die Enantiomere von 1 und 2 wurden unter standardisierten Bedingungen mit Hg(II)-EDTA zu den zugehörigen Lactamen dehydriert (Schema 4).Dabei reagierten (R)-(Ð)-1und (S)-(+)-1 glatt zu den Piperidonen (R)-(+)-5 bzw.(S)-(Ð)-5 in ähnlicher Ausbeute wie ihr Racemat.Auffallend war hierbei lediglich die Änderung des Drehsinns vom Edukt zum Produkt.Die Aminoalkohole (R)-(Ð)-2und (S)-(+)-2setzten sich zu den Perhy- droazepinonen (R)-(Ð)-6 bzw.(S)-(+)-6 unter Er- halt des Drehsinns um.Um zu überprüfen, ob bei den Reaktionen eine Konfigurationsänderung ein- getreten war, wurde (R)-(+)-5 exemplarisch mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran re- duziert.Dabei entstand in 74% Ausbeute der Aminoalkohol (R)-(Ð)-1, der in Richtung und Größe des Drehwertes mit dem Edukt der Oxida- tion übereinstimmte.Deshalb ist ein Konfigura- tionswechsel bei der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung mit Sicherheit auszuschließen.
Die Dehydrierung des Racemats von 3 unter gleichen Bedingungen ergab das Lactam (R/S)-7 erst nach chromatographischer Abtrennung einer weiteren Produktkomponente in nur 30% Aus- beute.Auch die Oxidation von (R)-(Ð)-3 lieferte ein verunreinigtes Rohprodukt, so daß zur Rein- darstellung von (R)-(Ð)-7noch zusätzlich eine Ku- gelrohrdestillation notwendig war und lediglich eine Ausbeute von 5% erhalten werden konnte.
Die Überprüfung der optischen Reinheit aller hergestellten enantiomeren Lactame wurde durch
Schema 4.
quantitative HPLC-Untersuchungen mit Hilfe von Pirkle-Säulen [10] vorgenommen.Die Lactame entsprachen in ihrer Enantiomerenreinheit den Werten der jeweils eingesetzten Aminoalkohole.
2. Diamine
Neben der Hydroxyfunktion als Nachbargruppe können auch primäre Amine eine Reaktionsbetei- ligung bei der Hg(II)-EDTA-Dehydrierung mit tertiären cyclischen Aminen zeigen [2,11].Die ra- cemischen Diamine 8 und 9 (Schema 5) wurden aus den entsprechendenE/Z-Oximgemischen der α-Aminoketone durch Reduktion mit Nickel-Alu- minium-Legierung hergestellt.Beim Piperidinde- rivat 8 gelang mit (Ð)-Diaceton-2-keto-L-gulon- säure (Dikegulac) [12] eine weitgehende Auftren- nung in die Enantiomere.Das aus Ethanol/Isopro- panol (1:1) zuerst anfallende Salz ergab nach mehrfachem Umkristallisieren und anschließender basischer Aufarbeitung das optisch reine Diamin (S)-(+)-8in 41% Ausbeute.Nach Wechsel des Lö- sungsmittels wurden aus der mit dem diastereome- ren Salz des (R)-(Ð)-Isomers angereicherten Mut- terlauge analog 9% des Diamins (R)-(Ð)-8mit ei- ner optischen Reinheit >97% isoliert.
Die Racematspaltung von 9 mit Dekegulac er- wies sich als wesentlich problematischer.Es konnte lediglich das (+)-Isomer 9 in 14% Aus-
beute mit einer Enantiomerenreinheit >96% er- halten werden.Die optische Reinheit dieser Enan- tiomere wurde nach Acylierung mit (Ð)-Cam- phansäurechlorid über HPLC ermittelt.
Schema 5.
Die Dehydrierung dieser optischen aktiven Spe- zies erfolgte wie bei den Racematen mit 8 Oxida- tionsäquivalenten Hg(II)-EDTA in Wasser.Hier- bei lieferte (R)-(Ð)-8 unter Änderung des Dreh- sinns einheitlich das Cycloamidin (R)-(+)-10 und das (S)-(+)-8das Cycloamidin (S)-(Ð)-10.Die Be- stimmung der optischen Reinheit dieser Cycloami- dine war mit Pirkle-Säulen per HPLC nicht mög- lich, weil aufgrund ihres stark basischen Charak- ters eine Zersetzung des Säulenmaterials auftrat.
Dagegen gelang eine Auftrennung mittels NMR-Spektroskopie durch chirale Reagenzien.
Im Racemat10stellen die entscheidenden Proto- nen an C-2 und C-3 bei 300 MHz ein AMX-Spin- system dar.Bei Zugabe von (R)-(Ð)-α-Methoxy- phenylessigsäure resultieren diastereomere Salze in Lösung.Entsprechend tritt jetzt ein doppelter Signalsatz auf: Man findet für 2-H zwei sich teil- weise überlappende Doppeldubletts, für 3-Hazwei deutlich getrennte Tripletts und für 3-Hbein ver- breitertes Triplett.
Beim Vermessen des Stereoisomeren (S)-(Ð)-10 unter Zusatz der optisch aktiven Säure zeigt die Vereinfachung des Spektrums durch Wegfall eines Liniensatzes im Vergleich zu dem des Racemats, dass es sich nur noch um das Salz eines Enantio- mers handelt, das entweder gar nicht oder unter- halb der Erfassungsgrenze der NMRÐMethode mit seinem optischen Antipoden verunreinigt ist.
Bei einem Versuch mit einer Probe von (S)-(Ð)- 10und einer Beimischung von 5% (R)-(+)-10war diese Verunreinigung noch deutlich sichtbar.Die optische Reinheit von (S)-(Ð)-10muss also >95%
sein.
Die Hg(II)-EDTA-Dehydrierung des Diamins9 lieferte unter analogen Bedingungen zu 77% das Cyclisierungsprodukt11.Die Oxidation von (+)-9
ergab in gleicher Ausbeute das Cycloamidin (Ð)- 11.Die entsprechend durchgeführte Bestimmung der optischen Reinheit entsprach bei (Ð)-11 der des eingesetzten Diamins (+)-9.
Insgesamt kann also Ð im Gegensatz zur Lit.
[3,4] Ð festgehalten werden, dass bei der Hg(II)- EDTA-Dehydrierung sowohl von chiralenα-Ami- noalkoholen als auch von chiralen 1,2-Diaminen keine Änderung des Chiralitätszentrum erfolgt, und damit beim Einsatz von Enantiomeren auch keinerlei Racemisierung auftritt.Deshalb bietet sich diese Methode auch zur präparativen Gewin- nung vona-chiralen 2-Hydroxyethyl-lactamen und Amidinen an.
Experimenteller Teil
Schmelzpunkte (unkorr.): Linström-Block. Ð CHN-Analysen: Analysator 2400 Perkin-Elmer.Ð IR: Perkin-Elmer 177.ÐMS: Finnigan 3500, Ioni- sationsenergie 70 eV.Ð1H- und13C-NMR: Varian FT-80A, Varian VXR 300 (TMS als interner Stan- dard, δ-Skala, J-Werte in Hz). Ð Optische Dre- hung: Perkin-Elmer 241 MC Polarimeter; Dreh- werte beziehen sich Ð falls nichts anderes ver- merktÐauf Hg-Licht (λ= 578 nm) und eine Mess- temperatur von 20∞C. Ð DC: DC-Alufolien Kieselgel 60 F254(Merck 5554); Detektion: a) UV- Löschung bei 254 nm, b) Dragendorff-Reagenz, Nachsprühen mit 10 proz.Schwefelsäure.Ð SC:
Kieselgel, Korngröße 0.063Ð0.2 mm.Ð HPLC: 1) Pumpe: Gilson Abimed Model 303; manometric Module: Gilson Model 802; UV-Detektor: Kratos SF 369Z (247 nm); Integrator: Shimadzu C-R3A Chromatopac.2) Hewlett-Packard 1084B.3) Hew- lett Packard 1084B; Waters 990 Photodiode Array Detector. ÐWeitere exp.Angaben, insbesondere spektroskopische Daten vgl.Lit.[13].
Aminolyse von Phenyloxiran (Allgemeine Vorschrift 1)
Phenyloxiran wird mit dem sekundären cycli- schen Amin im Molverhältnis 1:1.5 in absol. Etha- nol 3 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschließend 6 h bei 20∞C gerührt [8].Nach An- säuern mit 5 proz.Salzsäure erfolgt durch erschöp- fende Extraktion mit Chloroform die Entfernung eventueller Phenyloxiran-Reste.Danach wird die wässrige Phase mit 10 proz.Natronlauge alkalisch gestellt und durch Ausschütteln mit Chloroform die Aminphase erhalten.Diese wird über Na2SO4
getrocknet, i.Vak.vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird im Kugelrohr bei Feinvakuum
destilliert.Durch wiederholtes Umkristallisieren der Base bzw.des Hydrochlorids aus Ethanol/
Ether kann das entsprechende Stellungsisomer ab- getrennt werden.
Darstellung von (Ð)-Camphansäure-estern bzw.
-amiden (Allgemeine Vorschrift 2)
0.25 mmol Alkohol bzw. Amin werden mit 0.5 mmol (Ð)-Camphansäurechlorid in 5 ml absol.
Methylenchlorid 24 h bei 20∞C gerührt.Danach wird mit weiteren 25 ml Methylenchlorid versetzt und überschüssiges Reagens bzw.(Ð)-Camphan- säure durch wiederholtes Ausschütteln mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung entfernt.Die Methylenchlorid-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak.zur Trockne ge- bracht und noch 2 h im Feinvakuum gehalten.
1-Phenyl-2-piperidinoethanol (1)
Nach AV 1: Aus 2.00 g (16.6 mmol) Phenyloxi- ran, 2.10 g (25.0 mmol) Piperidin, 5 ml absol. Etha- nol.Ausb.2.25 g (66%) weiße Kristalle, Schmp.
70∞C (Lit.[8] 70Ð71∞C).Hydrochlorid: Schmp.
198∞C (Lit.[14] 198Ð199∞C). Ð 1H-NMR (80 MHz, CDCl3):δ= 7.33 (’s’, 5 H, aromat. H), 4.81 (dd, 1 H, 1-H, X-Teil,3JXA= 9.2, 3JXB= 5.1), 4.1 (br, 1 H, OH), 2.85Ð2.15 (m, 6 H, 2⬘-H2, 6⬘-H2; 2- H2, AB-Teil), 1.8Ð1.2 (m, 6 H, 3⬘-H2, 4⬘-H2, 5⬘- H2).ÐMS (EI, 140∞C):m/z(%) = 204 (1) [M+Ð 1], 128 (1), 107 (1), 98 (100).ÐHPLC zur Prüfung der Isomerenreinheit: Säule: Hypersil ODS 5 mm (Knauer), 250 · 4 mm.Fließmittel: Methanol, Wasser, konz.Ammoniak, Triethylamin (75.5:24:0.4:0.1). Fluss: 0.8 ml/min. Retentions- zeiten: 1 = 6.87 min; 3 = 5.47 min. Ð C13H19NO (205.3).
(R)-(Ð)-1-Phenyl-2-piperidinoethanol [(R)-(Ð)-1]
Darstellung analog1: Aus 2.00 g (16.6 mmol) R- (Ð)-Phenyloxiran.Ausb.2.20 g (65%).[Alternativ:
Aus 1.00 g (4.6 mmol) (R)-(+)-5 durch Reduktion mit 0.35 g (9.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml absol.Tetrahydrofuran; Ausb.0.69 g (74%)].
Weiße Kristalle, Schmp.77∞C. Ð Optische Dre- hung: [α] = Ð60.5∞ (c = 10, Methanol), [α]D = Ð59.5∞ (c = 1, Methanol), [α]D = Ð58.2∞ (c = 1, Ethanol); Lit.[15]: [α]D=Ð21∞(c = 1. 5Ð3, Metha- nol, optische Reinheit: 28.5%); Lit. [16]: [α]D = Ð51.2∞(c = 1.12, Ethanol, ee = 97%).Ð Optische Reinheit: >98%; Bestimmung durch HPLC: Säule:
Enantio Pac (LKB), 100 · 4 mm.Fließmittel:
10 mmol/l wässrige Phosphatpufferlösung pH = 7.0 + 1 mol/l NaCl)/Isopropanol (99 + 1). Fluss:
0.3 ml/min). Retentionszeiten: (R)-(Ð)-1 = 11.2 min; (S)-(+)-1= 7.6 min.ÐC13H19NO (205.3):
ber. C 76.05, H 9.34, N 6.83; gef. C 76.06, H 9.28, N 6.87.
(S)-(+)-1-Phenyl-2-piperidinoethanol [(S)-(+)-1]
Darstellung analog (R)-(Ð)-1: Aus 2.00 g (16.6 mmol) S-(+)-Phenyloxiran. Ausb. 2.05 g (60%) weiße Kristalle, Schmp.77∞C. Ð Optische Drehung: [α] = +60.8∞(c = 5, Methanol); Lit.[17]:
[α]24D = +57.2∞(c = 0.99, Methanol). Ð Optische Reinheit: >98%; Bestimmung durch HPLC, vgl.
(R)-(Ð)-1. Ð C13H19NO (205.3): ber. C 76.05, H 9.34, N 6.83; gef. C 75.97, H 9.30, N 6.83.
2-(Hexahydroazepin-1-yl)-1-phenylethanol (2) Nach AV 1: Aus 2.00 g (16.6 mmol) Phenyloxi- ran, 2.45 g (25.0 mmol) Hexamethylenimin, 5 ml absol.Ethanol.Ausb.1.85 g (51%) farbloses Öl, Sdp.117∞C/0.05 mbar. Hydrochlorid: Schmp.
178∞C (Lit.[11] 177∞C). Ð 1H-NMR (80 MHz, CDCl3):δ= 7.33 (’s’, 5 H, aromat. H), 4.61 (dd, 1 H, 1-H, X-Teil, 3JXA= 10,3JXB= 4), 4.5Ð3.9 (br.
1 H, OH), 2.96Ð2.25 (m, 6 H, 2⬘-H2, 7⬘-H2; 2-H2, AB-Teil), 1.64 (’s’, 8 H, 3⬘-H2, 4⬘-H2, 5⬘-H2, 6⬘- H2).ÐMS (EI, 40∞C):m/z(%) = 219 (0.5) [M+], 202 (1), 112 (100), 98 (2), 77 (11). Ð HPLC zur Prüfung auf Isomerenreinheit: Säule: Hypersil MOS 5µm (Knauer), 250 · 4 mm.Fließmittel: Me- thanol, Wasser, konz.Ammoniak, Triethylamin (74:26:0.3:0.1). Fluss: 0.8 ml/min. Retentionszeiten:
2 = 8.50 min; 4 = 7.23 min. Ð C14H21NO · HCl (255.7).
(R)-(Ð)-2-(Hexahydroazepin-1-yl)-1-phenyl- ethanol [(R)-(Ð)-2]
Darstellung analog2: Aus 2.00 g (16.6 mmol) R- (Ð)-Phenyloxiran.Ausb.1.85 g (51%) weiße Kri- stalle, Schmp.36∞C. Ð Optische Drehung: [α] = Ð54.2∞(c = 0.42, Methanol).ÐOptische Reinheit:
>98%; Bestimmung durch HPLC nach Vereste- rung mit (Ð)-Camphansäurechlorid (AV 2): Säule:
Lichrosorb Diol 7µm Merck (Hibar), 250 · 4 mm.
Fließmittel: n-Hexan, Methylenchlorid, Methanol (84:15.68:0.32). Fluss: 0.8 ml/min. Retentions- zeiten: (R)-(Ð)-2-Ester = 6.56 min; (S)-(+)-2- Ester = 7.47 min. Ð C14H21NO (219.2): ber. C 76.67, H 9.65, N 6.39; gef. C 76.94, H 9.74, N 6.27.
(S)-(+)-2-(Hexahydroazepin-1-yl)-1-phenylethanol [(S)-(+)-2]
Darstellung analog (R)-(Ð)-2: Aus 2.00 g (16.6 mmol) S-(+)-Phenyloxiran. Ausb. 1.90 g
(53%) weiße Kristalle, Schmp.36∞C. ÐOptische Drehung: [α] = +54.6∞(c = 0.31, Methanol).ÐOp- tische Reinheit: >98%; Bestimmung durch HPLC nach Veresterung mit (Ð)-Camphansäurechlorid, vgl.[(R)-(Ð)-2].ÐC14H21NO (219.2): ber. C 76.67, H 9.65, N 6.39; gef. C 76.55, H 9.85, N 6.49.
D-(Ð)-α-Phenylglycinol
Aus 50.00 g (0.33 mol) D-(Ð)-α-Phenylglycin durch Reduktion mit 50.10 g (1.32 mol) Lithium- aluminiumhydrid in 400 ml absol.Tetrahydrofuran analog [18].Ausb.30.50 g (67%) weiße Kristalle, Schmp.79∞C (Ethanol/Ether) (Lit.[19] 78Ð 79∞C).ÐOptische Drehung: [α]Hg 546 nm=Ð31.5∞ (c = 1.4, Methanol).ÐC8H11NO (137.2).
(R)-(Ð)-2-Phenyl-2-piperidinoethanol [(R)-(Ð)-3]
20.00 g (0.146 mol) D-(Ð)-α-Phenylglycinol wer- den mit 50.36 g (0.219 mol) 1,5-Dibrompentan und 15.47 g (0.146 mol) Natriumcarbonat in 200 ml Isopropanol/Xylol (1+1) 5 h unter Rückfluss und Rühren erhitzt und weitere 12 h bei 20∞C gerührt.
Nach Filtration wird i.Vak.zur Trockne einge- dampft, mit 150 ml 10 proz.Salzsäure aufgenom- men und wiederholt mit Methylenchlorid ausge- schüttelt.Die wässrige Phase wird mit Natriumhy- droxid alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid er- schöpfend extrahiert, die Extrakte i.Vak.vom Lösungsmittel befreit und destilliert.Ausb.21.30 g eines farblosen Öls, Sdp.100∞C/1 mbar.Gemäß DC mit Fließmittel Chloroform/Cyclohexan/Iso- propanol (45:45:15) stellt dieses Öl ein Gemisch aus (R)-(Ð)-3(Rf= 0.54) und D-(Ð)-α-Phenylgly- cinol (Rf= 0.36) dar. Trennung: 2.00 g Gemisch (Säule: Kieselgel, Länge 72 cm, Durchmesser 3 cm, 3.5 l Fließmittel s.o.). Der Rückstand der Frak- tion mit Rf = 0.54 wird bei 120∞C/0.03 mbar im Kugelrohr destilliert.Ausb.1.30 g (46%) farbloses Öl. Ð Optische Drehung: [α] = Ð18.1∞ (c = 1.2, Methanol); Lit.[20]: [α]25D= Ð28.9∞.Ð Optische Reinheit: >95%; Bestimmung durch 1H-NMR- Spektroskopie nach Veresterung mit (Ð)-Cam- phansäurechlorid: Relevante Protonen für (R)- (Ð)-3-Ester:δ= 0.78/0.84/1.00 (3 s, 3 CH3); rac-3- Ester: zusätzliche Signale beiδ= 0.74/0.89/1.05.Ð C13H19NO (205.3): ber. C 76.05, H 9.34, N 6.83;
gef. C 75.91, H 9.41, N 6.75.
Quecksilber(II)-EDTA-Dehydrierungen (Allgemeine Vorschrift 3)
Es wurde nach Lit.[21] verfahren, wobei der Filterrückstand anstelle von Aceton mit Ethanol gewaschen und zur Extraktion des Filtrats Methy-
lenchlorid anstelle von Chloroform verwendet wird.
(R)-(+)-1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-piperidin- 2-on [(R)-(+)-5]
Nach AV 3: 1.00 g (4.90 mmol) (R)-(Ð)-1, 5 Oxid.-Äquiv.Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser.Es schieden sich 1.96 g Hg ab (100.5% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). Ausb. 0.78 g (73%) weiße Kristalle, Schmp.108∞C (Ethanol). Ð Optische Drehung:
[α] = +9.4∞ (c = 5, Methanol). Ð Optische Rein- heit: >98%; Bestimmung durch HPLC: Säule: Chi- ral Cel OC (Daicel), 250 · 4.6 mm. Fließmittel: Me- thanol/Wasser (60:40); Fluss: 0.6 ml/min; Reten- tionszeit: (R)-(+)-5 = 11.67 min. Ð 1H-NMR (80 MHz, CDCl3):δ= 7.30 (’s’, 5 H, aromat. H), 5.04Ð 4.90 (m, 2 H, 2⬘-H, OH), 3,69Ð3.50 (m, 2 H, 1⬘- H2), 3.30Ð2.83 (m, 2 H, 6-H2), 2.50Ð2.33 (m, 2 H, 3-H2), 1.88Ð1.61 (m, 4 H, 4-H2.5-H2).ÐMS (EI, 110∞C):m/z (%) = 220 (0.5) [M++ 1], 202 (0.5), 113 (100), 112 (48), 99 (11), 84 (37), 77 (25). Ð C13H17NO2(219.2): ber. C 71.21, H 7.81, N 6.39;
gef. C 71.11, H 7.75, N 6.44.
(S)-(Ð)-1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-piperidin- 2-on [(S)-(Ð)-5]
Nach AV 3: 1.00 g (4.90 mmol) (S)-(+)-1, 5 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser. Hg- Abscheidung: 1.95 g (100% bez. auf 4 Oxid.- Äquiv.). Ausb. 0.77 g (72%) weiße Kristalle, Schmp.108∞C (Ethanol). Ð Optische Drehung:
[α] =Ð9.6∞ (c = 3, Methanol). Ð Optische Rein- heit: >98%; Bestimmung durch HPLC analog (R)- (+)-5.Retentionszeit: (S)-(Ð)-5 = 12.81 min. Ð C13H17NO2(219.2): ber. C 71.21, H 7.81, N 6.39;
gef. C 71.43, H 7.82, N 6.45.
(R)-(Ð)-1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)azepan-2-on [(R)-(Ð)-6]
Nach AV 3: 1.00 g (4.60 mmol) (R)-(Ð)-2, 5 Oxid.-Äquiv.Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser.Hg- Abscheidung: 1.84 g (100% bez. auf 4 Oxid.- Äquiv.). Ausb. 0.76 g (71%) weiße Kristalle, Schmp.77∞C (Ethanol/Ether). Ð Optische Dre- hung: [α] =Ð14.6∞(c = 0.5, Ethanol).ÐOptische Reinheit: >98%; Bestimmung durch HPLC: Säule:
Chiralpak OP (+) (Daicel), 250 · 4.6 mm. Fließmit- tel: Methanol.Fluss 0.5 ml/min.Retentionszeit:
(R)-(Ð)-6 = 10.58 min. Ð 1H-NMR (80 MHz, CDCl3):δ= 7.34 (’s’, 5 H, aromat. H), 4.94 (dd, 1 H, 2⬘-H, X-Teil,3J1= 6.3,3J2= 4.4), 4.5Ð3.8 (br, 1 H, OH), 3,86Ð3.49 (m, 2 H, 1⬘-H2), 3.28Ð3.16 (m,
2 H, 7-H2), 2.64Ð2.49 (m, 2 H, 3-H2), 1.70Ð1.36 (m, 6 H, 4-H2, 5-H2, 6-H2). ÐMS (EI, 80∞C): m/
z(%) = 233 (1) [M+], 215 (10), 127 (100), 126 (78), 112 (12), 98 (76), 77 (34). Ð C14H19NO2 (233.2):
ber. C 72.07, H 8.21, N 6.00; gef. C 71.87, H 8.17, N 5.87.
(S)-(+)-1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)azepan-2-on [(S)-(+)-6]
Nach AV 3: 1.00 g (4.60 mmol) (S)-(Ð)-2, 5 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser. Hg- Abscheidung: 1.86 g (101% bez. auf 4 Oxid.- Äquiv.). Ausb. 0.74 g (70%) weiße Kristalle, Schmp.77∞C (Ethanol/Ether). Ð Optische Dre- hung: [α] = +14.9∞(c = 0.4, Methanol).ÐOptische Reinheit: >98%; Bestimmung durch HPLC analog (R)-(Ð)-6.Retentionszeit: (S)-(+)-6 = 9.09 min.Ð C14H19NO2(233.2): ber. C 72.07, H 8.21, N 6.00;
gef. C 71.84, H 8.15, N 5.93.
(R)-(Ð)-1-(2-Hydroxy-1-phenylethyl)piperidin-2- on [(R)-(Ð)-7]
Nach AV 3: 1.00 g (4.90 mmol) (R)-(Ð)-3, 5 Oxid.-Äquiv.Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser.Hg- Abscheidung: 1.98 g (101.5% bez. auf 4 Oxid.- Äquiv.). Nach üblicher Aufarbeitung ergibt die Reinigungssäule [Aluminiumoxid (Brockmann I) neutral, Länge 12 cm, Durchmesser 2 cm] 0.32 g farbloses, hochviskoses Öl, das gemäß DC [Kiesel- gel, Fließmittel: Cyclohexan/Ethylacetat/Isopropa- nol (60:20:20)] aus (R)-(Ð)-7 mit Rf= 0.45 und 3 Verunreinigungen mitRf= 0.90, 0.80, 0.25 besteht.
Trennung über Kieselgel-Säule: Länge 80 cm, 3 cm Durchmesser, Fließmittel s.o., 3 l. Ausb. 0.05 g (5%) farbloses Öl, Sdp.220∞C/0.05 mbar (Kugel- rohr).Ð Optische Drehung: [α] =Ð186∞ (c = 0.1, Ethanol). Ð Optische Reinheit: >95%; Bestim- mung durch HPLC: Säule: Chiralpak OP (+) (Dai- cel), 250 · 4.6 mm. Fließmittel: Methanol/Wasser (65:35).Fluss: 0.5 ml/min.Retentionszeit: (R)-(Ð)- 7 = 16.84 min; rac.-7 zusätzlich (S)-(+)-7 = 13.80 min.Ð1H-NMR (80 MHz, CDCl3):δ= 7.29 (’s’, 5 H, aromat.H), 5.77 (’t’, 1 H, 1⬘-H, ), 4.17Ð 4.08 (’d’, 2 H, 2⬘-H2 verbreitert durch Kopplung mit OH; nach D2O-Aust.: ,dd‘,3J1=3J2= 7), 3.40Ð 2.80 (m, 3 H, 6-H2, OH), 2.59Ð2.42 (m, 2 H. 3- H2), 1.89Ð1.70 (m, 4 H, 4-H2, 5-H2). Ð MS (EI, 30∞C):m/z(%) = 220 (1) [M++ 1], 202 (39), 188 (96), 104 (61), 98 (24), 91 (100), 77 (42). Ð C13H17NO2(219.2): ber. C 72.21, H 7.81, N 6.39;
gef. C 71.40, H 7.94, N 6.43.
1-(2-Amino-2-phenylethyl)piperidin (8)
Aus 39.00 g (0.179 mol) (E/Z)-1-(2-Hydroxi- mino-2-phenylethyl)piperidin durch Reduktion mit 51.12 g (0.597 mol) Nickel-Aluminium-Legie- rung in 600 ml 2 N NaOH und 600 ml Ethanol.
Ausb.31.8 g (87%) farbloses Öl, Sdp.109∞C/1 mbar (Lit.[2] Sdp.152Ð154∞C/11 mbar).Dihy- drochlorid: Schmp.249∞C. Ð1H-NMR (80 MHz, CDCl3): δ= 7.34 (m, 5 H, aromat. H), 4.11 (dd, 1 H, 2⬘-H,3JXA= 8.7, 3JXB = 5.8), 2.67Ð2.17 (m, 6 H, 2-H2, 6-H2, 1⬘-H2), 1.87 (s, 2 H, NH2), 1.71Ð 1.50 (m, 6 H, 3-H2, 4-H2, 5-H2).ÐMS (EI, 30∞C):
m/z(%) = 205 (0.5) [M++ 1], 188 (1), 106 (23), 98 (100), 77 (42).ÐC13H20N2(204.3).
(S)-(+)-1-(2-Amino-2-phenylethyl)piperidin [(S)-(+)-8]
Aus rac-8durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze mit (Ð)-Diaceton-2-keto-l- gulonsäure (Dikegulac): 20.00 g (98 mmol) rac-8 werden mit 28.80 g (0.1 mol) Dikegulac in 600 ml Ethanol bei 60∞C gelöst.Nach Zugabe von 600 ml Isopropanol fällt aus der sich abkühlenden Lösung bevorzugt das (S)-(+)-8/Dikegulac aus.Zur Ver- vollständigung der Fällung wird der Ansatz 2 h im Kühlschrank aufbewahrt.Das abgenutschte Salz wird siebenmal aus Ethanol/Isopropanol (1:1) um- kristallisiert.Nach Freisetzen der Base mit 2 N NaOH und erschöpfender Extraktion mit Methy- lenchlorid wird der i.Vak.vom Lösungsmittel be- freite Rückstand im Kugelrohr bei 130∞C/0.03 mbar destilliert.Ausb.4.10 g (41%) farbloses Öl.
Dihydrochlorid: Schmp.277∞C. Ð Optische Dre- hung: [α] = +50.4∞(c = 0.65, Methanol); Lit. [21]:
[α]26D= +51.4∞(c = 1.31, Chloroform).ÐOptische Reinheit: >98%; Bestimmung durch HPLC nach Acylierung mit (Ð)-Camphansäurechlorid.Säule:
Lichrosorb Diol 7µm (Merck, Hibar), 250 · 4 mm.
Fließmittel: n-Hexan, Methylenchlorid, Methanol (55:34.3:0.7); Fluss: 1 ml/min; Retentionszeit: (S)- (+)-8-Ester = 5.72 min [(R)-(Ð)-8-Ester = 4.53 min].ÐC13H20N2· 2 HCl (277.2): ber. C 56.32, H 7.99, N 10.10; gef. C 56.16, H 7.94, N 9.93.
(R)-(Ð)-1-(2-Amino-2-phenylethyl)piperidin [(R)-(Ð)-8]
Vgl.Darstellung von (S)-(+)-8.Die nach Abnut- schen des (S)-(+)-8· Dikegulac-Salzes erhaltene Mutterlauge wird i.Vak.zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 30 ml 2 N NaOH alkalisiert, mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Phasen getrocknet und i.Vak.vom Lösungsmittel befreit und der
Rückstand im Kugelrohr bei 130∞C/0.03 mbar destilliert.Ausb.12 g farbloses Öl.Dieses an (R)(Ð)-8 angereicherte Öl wird mit 17.28 g (60 mmol) Dikegulac in 120 ml Methanol bei 50∞C gelöst und nach dem Erkalten mit 240 ml Ether und 100 ml Petrolether (40Ð60∞C) versetzt.
Die Kristallisation erfolgt bei Ð35∞C innerhalb von 24 h.Unter gleichen Bedingungen wird das abgenutschte Salz viermal umkristallisiert, in 2 N NaOH aufgenommen und mit Methylenchlorid er- schöpfend extrahiert.Die Methylenchlorid-Pha- sen werden i.Vak.vom Lösungsmittel befreit und das erhaltene Öl im Kugelrohr destilliert.Ausb.
0.90 g (9% bezogen auf eingesetztes Diamin 8), Sdp.130∞C/0.03 mbar. Dihydrochlorid: Schmp.
274∞C. Ð Optische Drehung: [α] = Ð48.2∞ (c = 0.6, Methanol); Lit. [22]: [α]25D=Ð64.2∞(c = 1.03, Chloroform).ÐOptische Reinheit: >97%; Bestim- mung durch HPLC nach Acylierung mit (Ð)-Cam- phansäurechlorid, vgl.(S)-(+)-8. Ð C13H20N2· 2 HCl (277.2): ber. C 56.32, H 7.99, N 10.10; gef. C 55.99, H 7.87, N 10.07.
1-(2-Amino-2-phenylethyl)perhydroazepin (9) Aus 41.50 g (0.179 mol) (E/Z)-1-(2-Hydroxi- mino-2-phenylethyl)perhydroazepin durch Re- duktion mit 51.12 g (0.597 mol) Nickel-Alumi- nium-Legierung in 600 ml 2 N NaOH und 600 ml Ethanol.Ausb.33.40 g (92%) farbloses Öl, Sdp.
101∞C/0.2 mbar (Lit.[11] Sdp.98Ð100∞C/0.01 mbar).Dihydrochlorid: Schmp.240∞C (Zers.). Ð
1H-NMR (80 MHz, CDCl3):δ= 7.25 (m, 5 H, aro- mat.H), 4.00 (dd, 1 H, 2⬘-H,3JXA= 9.9,3JXB= 4.0), 2.85Ð1.95 (m, 6 H, 2-H2, 7-H2, 1⬘-H2), 1.85 (s, 2 H, NH2), 1.60 (m, 8 H, 3-H2, 4-H2, 5-H2, 6-H2).ÐMS (EI, 30∞C): m/z (%) = 219 (0.5) [M+ + 1] , 218 (0.5) [M+], 201 (0.5), 112 (100), 98 (5), 77 (13).Ð C14H22N2(218.3).
(+)-1-(2-Amino-2-phenylethyl)perhydroazepin [(+)-9]
Aus rac-9durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze mit Dikegulac.15.00 g (69 mmol) rac-9werden mit 20.80 g (71 mmol) Di- kegulac in 50 ml Isopropanol und 20 ml Methanol bei 50∞C gelöst.Nach Zugabe von 100 ml Ether und 100 ml Petrolether (40Ð60∞C) fällt aus der Lösung im Kühlschrank nach 72 h bevorzugt das Salz (+)-9/Dikegulac aus.Es wird dreimal aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert;
nach Freisetzen der Base mit 2 N NaOH und er- schöpfender Extraktion mit Methylenchlorid wird der i.Vak.vom Lösungsmittel befreite Rückstand im Kugelrohr bei 150∞C/0.03 mbar destilliert.
Ausb. 1.10 g (14.5%) farbloses Öl. Ð Optische Drehung: [α] = +46.4∞(c = 0.63, Ethanol).ÐOpti- sche Reinheit: >96%; Bestimmung durch HPLC nach Acylierung mit (Ð)-Camphansäurechlorid.
Säule: Hibar RP Select B Lichrosorb 5 mm (Merck), 250 · 4 mm; Fließmittel: Acetonitril/Was- ser (20+80); Fluss: 1 ml/min; Retentionszeit: (+)-9- Amid = 22.21 min [bei rac-9 zusätzlich noch (Ð)- 9-Amid = 28.03 min]. ÐC14H22N2(218.3): ber. C 77.01, H 10.16, N 12.83; gef. C 76.80, H 10.01, N 12.76.
2-Phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-imidazo- [1,2-a]pyridin (10)
Nach AV 3: 1.00 g (4.90 mmol)8, 5 Oxid.-Äquiv.
Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser.Hg-Abscheidung:
2.01 g (103% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). Ausb. 0.76 g (78%) farbloses Öl, Sdp.170∞C/0.05 mbar (Kugel- rohr); Lit. [2] Schmp.139.5Ð141∞C für das Per- chlorat.Ð1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.40Ð 7.20 (m, 5 H, aromat. H), 4.97 (’t’, 1 H, 2-H, X- Teil, ’J’~ 9.5), 3.66 (dd, 1 H, 3-HM, 3JMX = 10,
2JMA= 9), 3.15Ð3.05 (m, 2 H, 5-H, 3-HA,3JAX= 9,2JAM= 9), 3.98Ð3.80 (dt, 1 H, 5-H), 2.60Ð2.38 (m, 2 H, 8-H2),1.90Ð1.63 (m, 4 H, 6-H2, 7-H2).Ð
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 164.47 (C-8a), 144.23 (C-1⬘), 128.32 (C-3⬘, C-5⬘), 126.75 (C-4⬘), 126.60 (C-2⬘, C-6⬘), 66.80 (C-2), 59.70 (C-3), 48.23 (C-5), 26.27 (C-8), 23.69/22.19 (C-5, C-6). Ð MS (EI, 30∞C): m/z (%) = 200 (54) [M+], 123 (96), 104 (18), 91 (27), 77 (31), 68 (100). Ð C13H16N2
(200.3).
(S)-(Ð)-2-Phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro- imidazo[1,2-a]pyridin [(S)-(Ð)-10]
Nach AV 3: 1.00 g (4.90 mmol) (S)-(+)-8, 5 Oxid.-Äquiv. Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser. Hg- Abscheidung: 2.03 g (104% bez. auf 4 Oxid.- Äquiv.). Ausb. 0.76 g (78%) weiße Kristalle, Schmp.34∞C. Ð Optische Drehung: [α] = Ð131∞ (c = 0.6, Methanol).ÐOptische Reinheit: >95%;
Bestimmung durch1H-NMR (300 MHz) von (S)- (Ð)-10 in stöchiometrischem Gemisch mit (R)- (Ð)-α-Methoxyphenylessigsäure.Für die optische Reinheit von (S)-(Ð)-10 relevante Protonen: δ = 5.215 (dd, 1 H, 2-H), 3.991 (t, 1 H, 3-HM). Ð C13H16N2 (200.3): ber. C 77.96, H 8.05, N 13.99;
gef. C 77.90, H 8.02, N 13.97.
(R)-(+)-2-Phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro- imidazo[1,2-a]pyridin [(R)-(+)-10]
Nach AV 3: 1.00 g (4.90 mmol) (R)-(Ð)-8, 5 Oxid.-Äquiv.Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser.Hg-
Abscheidung: 2.02 g (103.5% bez. auf 4 Oxid.- Äquiv.). Ausb. 0.74 g (75.5%) farbloses Öl, Sdp.
170∞C/0.05 mbar (Kugelrohr). Ð Optische Dre- hung: [α] = +124.5∞ (c = 0.6, Methanol). Ð Opti- sche Reinheit: >95%; Bestimmung durch 1H- NMR (300 MHz) von (R)-(+)-10in stöchiometri- schem Gemisch mit (R)-(Ð)-α-Methoxyphenyles- sigsäure.Für die optische Reinheit von (R)-(+)-10 relevante Protonen:δ= 5.247 (dd, 1 H, 2-H), 4.007 (t, 1 H, 3-HM). ÐC13H16N2(200.3): ber. C 77.96, H 8.05, N 13.99; gef. C 78.00, H 8.16, N 14.11.
2-Phenyl-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo- [1,2-a]pyridin (11)
Nach AV 3: 1.00 g (4.60 mmol)9, 5 Oxid.-Äquiv.
Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser.Hg-Abscheidung:
1.89 g (103% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). Ausb. 0.82 g (77%) farbloses Öl, Sdp.180∞C/0.05 mbar (Kugel- rohr); Lit.[11] Schmp. 125∞C für das Perchlorat.Ð
1H-NMR (80 MHz, CDCl3):δ= 7.30 (’s’, 5 H, aro- mat.H), 4.94 (’t’, 1 H, 2-H, M-Teil,3JMA=3JMB= 9.7), 3.83 (dd, 1 H, 3-HM, B-Teil,3JBM= 9.7,2JBA= 8.6), 3.40Ð3.10 (m, 3 H, 5-H2.3-HA, A-Teil überla- gert), 2.56Ð2.49 (m, 2 H, 9-H2), 1.70 (’s’, 6 H, 6- H2, 7-H2, 8-H2).ÐMS (EI, 35∞C):m/z(%) = 214 (86) [M+], 137 (100), 104 (33), 91 (28), 77 (31), 55 (20).ÐC14H18N2(214.3).
(Ð)-2-Phenyl-2,5,6,7,8,9-hexahydro-3H- imidazo[1,2-a]pyridin [(Ð)-11]
Nach AV 3: 1.00 g (4.60 mmol) (+)-9, 5 Oxid.- Äquiv.Hg(II)-EDTA, 40 ml Wasser.Hg-Abschei- dung: 1.90 g (103% bez. auf 4 Oxid.-Äquiv.). Ausb.
0.82 g (77%) farbloses, hygroskopisches Öl, Sdp.
180∞C/0.05 mbar (Kugelrohr). Ð Optische Dre- hung: [α] =Ð92.7∞(c = 0.7, Ethanol). ÐOptische Reinheit: >95%; Bestimmung durch 1H-NMR (300 MHz) von (Ð)-11bzw.rac-11jeweils in stö- chiometrischem Gemisch mit (R)-(Ð)-α-Methoxy- phenylessigsäure.Für die optische Reinheit rele- vante Protonen: (Ð)-11: δ = 5.252 (dd, 1 H, 2-H, X-Teil von AMX, 3JXM = 11.8,3JXA = 8.2), 4.138 (dd, 1 H, 3-HM,3JMX = 11.8,2JMA= 10.5), 3.569 (dd, 1 H, 3-HA, 3JAX = 8.2,2JAM = 10.5); (+)-11 (aus Racemat):δ= 5.274 (dd, 1 H, 2-H, X-Teil von AMX,3JXM= 11.8,3JXA= 8.2), 4.151 (dd, 1 H, 3- HM,3JMX = 11.8,2JMA= 10.5), 3.579 (dd, 1 H, 3- HA,3JAX= 8.2,2JAM = 10.5).ÐC14H18N2· 0. 1 H2O (216.1): ber. C 77.81, H 8.42, N 12.96; gef. C 77.91, H 8.59, N 13.01.
Dank
Wir danken Herrn Dr.A.Steigel, Institut für Organische Chemie der Universität Düsseldorf,
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für die Aufnahme von 13C,1H-Korrelationsspek- tren und dem Fonds der Chemischen Industrie für die Förderung dieser Arbeit.
