Eine Bewertung der pharmakokinetischen und epidemiologischen Daten
Ausgangssituation
Im September 1988 wurde eine Studie veröffentlicht (1, 2, 3, 4, 5), wonach unter Gestoden-EE 2 erhöh- te Östrogen- und Gestodenkonzen- trationen gefunden wurden. Die Stu- die verglich die Konzentrationen bei je elf Frauen, die entweder Gesto- den-EE2 oder Desogestrel-EE 2 ein- genommen hatten. Die weite Beach- tung, die diese Untersuchung in den Medien fand, führte zur Beunruhi- gung von Frauen und ihren Ärzten.
Allein der Verdacht genügte, um diese Reaktion auszulösen.
Aufgrund von Meldungen über thromboembolische Ereignisse unter Gestoden-EE2 forderte das Bundes-
Ergebnisse der Diskussionen
in der Arbeitsgruppe
Mit der Bitte um wissenschaftli- che Evaluierung der Probleme trat die Schering AG an die McGill Uni- versität in Montreal, Canada, heran.
Das McGill Pharmacoepidemiology Collaborative Programme erklärte sich bereit, die Aufgabe zu überneh- men, sofern die absolute Autonomie der Arbeitsgruppe gewährleistet ist und die Berichterstattung nicht di- rekt an den Sponsor erfolgt, sondern an das Scientific Reference Board.
Die multidisziplinäre Arbeitsgruppe, bestehend aus internationalen Ex-
AKTUELLE MEDIZIN
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Die Sicherheit von Gestoden
Walter O. Spitzer
Walter 0. Spitzer (Chairman), Jean- Francois Boivin (Deputy Chairman), Ja- net Hardy und Samy Suissa: Department of Epidemiology and Biostatistics, McGill University, Faculty of Medicine, Montreal, Quebec, Canada
Birger Astedt, Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Lund, Lund, Sweden
Bernard Begaucl, Pharmacovigilance Centre, University of Bordeaux, Bor- deaux, France
Bhagu Bhavnani, Department of Ob- stetrics and Gynaecology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Gerald A, Faich, Philadelphia Associa- tion of Clinical Trials, St. Davids, Phila- delphia, USA
Joseph L. Fleiss, Division of Biostatistics, Columbia University, School of Public Health, New York, NY, USA
Mark Gibson, Director of Division of Reproductive Endocrinology and Infer- tility, Department of Obstretrics and Gy- naecology, University of Vermont School of Medicine, Burlington, Vermont, USA Joseph W. Goldzieher, Endocrine/Meta- hohe Research, Department of Obstet- ries and Gynaecology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA Gillian Hall, Vamp Health, London, UK Lothar A. J. Heinemann, ZEG — Center for Epidemiology and Health Research, Berlin, Germany
Ralph L Horwitz, Departments of Epide- miology and of Medicine, Yale Univer- sity, School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA
Valerie Lawrence, Audie L. Murphy Me- morial Veterans Hospital, University of Texas Health Science Center, San Anto- nio, Texas, USA
Christopher Longcope, Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Massachusetts, Medical Center, Wor- cester, Massachusetts, USA
Karin Michels, Division of Epidemio- logy, Columbia University School of Pu- blic Health, New York, NY, USA Savitri Ramcharan, Department of Psy- chiatry, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada
Wayne Ray, Department of Preventive Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee, USA Ellen Weber, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
gesundheitsamt (BGA) in Berlin die Arzteschaft auf, entsprechende Be- obachtungen mitzuteilen (6). Die Meldefrequenz unerwünschter Wir- kungen stieg daraufhin stark an. Al- lerdings zeigte ein Vergleich mit Großbritannien dort keine Zunahme der Zahl entsprechender Spontanbe- richte. Unterdessen leitete das BGA ein Stufenplanverfahren für alle Kombinationsarzneimittel zur oralen Kontrazeption mit einem Ethinylest- radiol-Anteil von 50 Mikrogramm oder weniger pro Einzeldosis ein.
Es wird diskutiert, daß sie siche- rer sein könnten, als die vor zehn und mehr Jahren intensiv untersuch- ten Pillen. Jedoch fehlen bislang ver- läßliche epidemiologische Studien zum kardiovaskulären Risiko von Kontrazeptiva, die heute zur Gebur- tenkontrolle überwiegend eingenom- men werden. Die „Steroid Hormone Contraceptive Study an Cardiovas- cular Diseases" der Weltgesund- heitsorganisation ist die erste umfas- sende Untersuchung zu niedrig do- sierten oralen Kontrazeptiva. Mit den Ergebnissen ist nicht vor 1995 zu rechnen.
perten unter der Leitung von Profes- sor Walter 0. Spitzer, begutachtete und bewertete die gegenwärtigen Kenntnisse und Publikationen zu re- levanten pharmakokinetischen und epidemiologischen Daten, die zu niedrig dosierten oralen Kontrazep- tiva bislang zur Verfügung stehen.
Das Scientific Reference Board) übernahm den wissenschaftlichen
„Peer-Review" des ausführlichen Reports2). In die genannten Gremien wurden nur Wissenschaftler einbe- zogen, die nicht an den vorangegan- genen Kontroversen beteiligt waren.
1) Mitglieder des Scientific Reference Board (Appendix A)
2) Der ausführliche Report ist auf Anfrage über das McGill Pharmacoepidemiology Collaborati- ve Programme erhältlich.
A-3102 (42) Dt. Ärztebl. 88, Heft 38, 19. September 1991
In der Zwischenzeit wurden bei ei- nem weiteren Treffen eines Teiles der Arbeitsgruppe ihr bekanntge- wordene Befunde und Kommentare, unter anderem eines der Autoren der oben genannten Studie, berück- sichtigt.
Aufgrund der Studienanlage und unter Würdigung von Literatur- angaben lassen sich eine Reihe von Argumenten zusammentragen, die zu den eingangs genannten Befun- den führen könnten. Von solchen denkbaren Gründen sind zum Bei- spiel die folgenden gegenwärtig nicht sicher auszuschließen: Präponderanz von Frauen mit gegenüber der Norm verlangsamtem EE2-Stoffwechsel in der Gruppe unter Gestoden, oder aus unbekannter Ursache erniedrigte EE2-Konzentrationen in der anderen Gruppe, Beschleunigung des EE 2- Stoffwechsels unter Desogestrel, weiterhin bestimmte Vorgehenswei- sen bei der Bestimmung der Steroid- Konzentrationen. Die Ergebnisse konnten darüber hinaus durch mehre- re Untersuchergruppen mit ähnlichen Versuchsanordnungen nicht bestätigt werden (7, 8, 9, 10, 11, 12, 13).
Selbst wenn man die gemesse- nen Gestoden-Konzentrationen als
„hoch" ansähe, läßt sich nach Auf- fassung der Arbeitsgruppe daraus ei- ne klinische Bedeutung nicht ablei- ten angesichts des Fehlens von Hin- weisen, die auf eine entsprechende pharmakodynamische Einfluß nahme des Progestagens hindeuten. Auch nach der erneuten Überprüfung der Bedeutung der Hemmung des Cy- tochrom-P-450-Systems durch Ge- stoden kam die Arbeitsgruppe wie- derum zu dem Schluß, daß hier wahrscheinlich nicht die Ursache für die oben genannten Befunde zu su- chen ist.
Die Auswertung der vorliegen- den Spontanberichte über uner- wünschte Wirkungen, die mit gesto- denhaltigen Kontrazeptiva assoziiert wurden (14) ergibt, daß der Großteil der Meldungen im zeitlichen Zusam- menhang mit einer Fernsehsendung und der Veröffentlichung des BGA im Bundesgesundheitsblatt (6) steht.
Aufgrund von Erwartungen, die durch die Marketingstrategie ge- weckt worden waren, kam es nach Einführung des Präparates zu einem
schnellen Anstieg im Gebrauch von Gestoden-EE 2 und vielleicht auch zu einer überproportional häufigeren Verschreibung — verglichen mit der anderer oraler Kontrazeptiva — bei Risikopatienten. Dies könnte eben- falls zu einem Anstieg der Spontan- meldungen unerwünschter Wirkun- gen beigetragen haben. Die Daten aus Deutschland suggerierten zu- nächst, daß hier ein höheres Risiko bestehe als für andere orale Kontra- zeptiva. Im gleichen Zeitraum nahm die Anzahl der Meldungen über thromboembolische Ereignisse nach Gestoden-EE 2 verglichen mit der für Desogestrel-EE2 in Großbritannien nicht zu. Dort hat im Gegensatz zu Deutschland die Gestoden-EE 2-Pro- blematik in der Laienpresse nur we- nig Resonanz gefunden.
Schlußfolgerungen
Die Arbeitsgruppe ist zu der Überzeugung gekommen, daß keine weiteren Studien angebracht sind, um die bislang im Vergleich mit EE 2- Desogestrel-Kontrazeptiva bestimm- ten pharmakokinetischen Daten von gestodenhaltigen Präparaten zu re- duplizieren. Dies trifft jedoch nicht zu für die Erarbeitung zusätzlicher pharmakokinetischer Daten in die- sem Zusammenhang.
Die zu thromboembolischen Er- eignissen nach Einnahme von Gesto- den-EE2 vorliegenden Daten sowohl aus dem Spontanmeldeverfahren als auch aus einer großen Phase-IV-Stu- die haben sich als wissenschaftlich nicht verwertbar erwiesen. Die in Deutschland zeitweise beobachtete höhere Melderate für Gestoden-EE 2 — im Vergleich zu anderen EE 2-Pro- gestagen-haltigen Präparaten — muß vor dem Hintergrund stimulierter Meldungen, die jedoch ausschließ- lich das gestodenhaltige Präparat be- treffen, gesehen werden.
Es werden von der Arbeitsgrup- pe epidemiologische Studien emp- fohlen, um das gegenwärtige unzu- reichende Wissen zum kardiovasku- lären Risiko moderner, niedrig do- sierter oraler Kontrazeptiva zu er- weitern.
Literatur
1. Kuhl, H.; Jung-Hoffmann, C. and Heidt, F.:
Serum level of 3-ketodesogestrel and SHBG during 12 cycles of treatment with 30 ug ethinylethinylestradiol and 150 .g desoges- trel. Contraception 38 (3) (1988) 381-390 2. Kuhl, H.; Jung-Hoffmann, C. and Heidt, F.:
Alterations in the serum levels of gestodene and SHBG during 12 cycles of treatment with 30 sg ethinylestradiol and 75 tg gesto- dene. Contraception 38 (4) (1988) 477-486 3. Jung-Hoffmann, C. and Kuhl, H.: Pharma- cokinetic and pharmacodynamic properties of contraceptive steroids: interactions be- tween ethinylethinylestradiol and 13-ethyl- gonanes. Symposium Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, February 1989 4. Jung-Hoffmann, C.; Heidt, F. and Kuhl, H.:
Effect of two oral contraceptives containing 30 sg ethinylethinylestradiol and 75 sg ges- todene or 150 pg desogestrel upon various hormonal parameters. Contraception 38 (6) (1988) 593-603
5. Jung-Hoffmann, C. and Kuhl, H.: Interac- tion with the pharmacokinetics of ethinyl- ethinylestradiol and progestogens contained in oral contraceptives. Contraception 40 (3) (1989) 299-312
6. Bundesgesundheitsblatt 2/1989
7. Hümpel, M.; Täuber, U.; Kuhnz, W.; Pfef- fer, M.; Brill, K.; Heithecker, R.; Louton, T.; Steinberg, W. S. and Schütt, B.: Protein binding of active ingredients and compari- son of serum ethinylestradiol, sex hormone- binding globulin corticosteroid-binding glo- bulin and cortisol levels in women using a combination of gestodene/ethinylestradiol (Femovan) or a combination of desogestrel/
ethinylestradiol (Marvelon) and single-dose ethinylestradiol bioequivalence from both oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol.
163 (1-2) (1990) 329-333
8. Hümpel, M.; Täuber, U.; Kuhnz, W.; Pfef- fer, M.; Brill, K.; Heithecker, R.; Louton, T.
and Steinberg, W. S.: Comparison of serum ethinylestradiol, sexhormone-binding globu- lin, corticoid-binding globulin and cortisol levels in women using two low-dose combin- ed oral contraceptives. Hormone Research 33 (1990) 35-39
9. Orme, M.; Back, D. J.; Ward, S. and Green, S.: The pharmacokinetics of ethinylestradiol in the presence and absence of gestodene and desogestrel. Contraception, submitted 10. Kuhnz, W.; Hümpel, M.; Schütt, B.; Louton,
T.; Steinberg, B. and Gansau, C.: Relative bioavailability of ethinylestradiol from two different oral contraceptive formulations af- ter single oral administration to 18 women in an intraindividual crossover design. Hor- mone Research 33 (1990) 40-44
11. Kuhnz, W.: Pharmacokinetics of gestodene and 3-ketodesogestrel and relative bioavail- ability of ethinylestradiol from two different oral contraceptive formulations after single oral administration to 18 women in an in- traindividual crossover design. In prepara- tion.
12. Dibbelt, L.; Knuppen, R.; Jütting, G.; Hei- mann, S.; Klipping, C. 0. and Parikka-Ole- xih, H.: Group comparison of serum ethinyl- estradiol, SHBG and CBG levels in 83 wo- men using two low-dose combination oral contraceptives for three months. Contracep- tion 43 (1991) 1-21
13. Back, D.; Kuhnz, W.; Schütt, B. and Louton, T.: Concentration of ethinylethinylestradiol in the serum of 31 young women following a
Dt. Ärztebl. 88, Heft 38, 19. September 1991 (45) A-3103
treatment period of three months with Fe- movan, respecitvely Marvelon, in an intrain- dividual crossover design. In preparation.
14. Bundesgesundheitsamt. Adverse Drug Re- action Reports (Low-dose oral contracepti- ves)
Appendix A
Mitglieder des wissenschaftlichen Beratergremiums
Dr. Ulf Bergman Associate Professor Clinical Pharmacology Karolinska Institutet Department of Clinical Pharmacology Huddinge University Hospital S-141 86 Huddinge, Sweden Prof. Dr. med. Meinert Breckwoldt Direktor der Abteilung für Klinische Endokrinologie der
Üniversitäts-Frauenklinik Hugstetter Straße 55
D-7800 Freiburg, Deutschland Professor John A. Collins Professor and Chairman Obstetrics and Gynaecology McMaster University 1200 Main Street West Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada
Prof. Dr. Fritz H. Kemper
Direktor des Instituts für Pharmako- logie und Toxikologie
der Universität Münster Domagstraße 12
D-4400 Münster, Deutschland Professor Jacques LeLorier Professor of Medicine and of Clinical Pharmacology Department of Medicine University of Montreal
2900 Edouard Montpetit, Room S759
Montreal, Quebec H3C 3J7, Canada Professor Stuart M. MacLeod (Chairman)
Professor of Pediatrics and Clinical Pharmacology Dean, McMaster University Room 2E1
1200 Main Street West Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada
Dr. Ken MacRae
Reader in Medical Statistics Charing Cross and
Westminster Medical School The Reynolds Building St Dunstan's Road London W6 8RP, England
Dr. David Sackett (Consultant) Professor
Department of Clinical Epidemiology & Biostatistics McMaster University Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada
Professor James Schlesselman Department of Preventive Medicine and Biometrics Uniformed Services University of the Health Sciences 4301 Jones Bridge Road Bethesda MD 20814, USA
Anschrift für die Verfasser:
Walter 0. Spitzer
M.D., M.P.H., F.R.C.P. (C) Department of Epidemiology and Biostatistics
McGill University Faculty of Medicine Purvis Hall
1020 Pine Avenue West Montreal, Quebec H3A 1A2, Canada
Chemotherapie des Kaposi-Sarkoms
Das Kaposi-Sarkom von AIDS- Patienten spricht im allgemeinen gut auf eine zytostatische Chemothera- pie an. Allerdings entsteht dabei wegen der damit verbundenen Myelosuppression das Risiko von zu- sätzlichen Infektionen, die die Über- lebensdauer beeinträchtigen kön- nen. Ist unter diesen Umständen ei- ne Mono- oder eine Kombinations- Chemotherapie vorzuziehen?
Eine Multicenter-Studie sollte helfen, diese Frage zu klären. 61 Pa- tienten mit fortgeschrittenem muko- kutanem oder viszeralem Kaposi- Sarkom erhielten niedrig dosiertes Adriamycin (Doxorubicin 20 mg/m 2) allein (31 Patienten) oder Adriamy- cin kombiniert mit Belomycin und Vincristin (ABV-Regime). Die Ran- domisierung erfolgte nach Kriterien, die aus früheren Studien als Progno-
se-Parameter bekannt sind, wobei diese Kriterien bei Behandlungsbe- ginn in beiden Studienarmen gleich- mäßig verteilt waren.
Das ABV-Regime ergab signifi- kant häufiger Voll- oder Teilremis- sionen (88 Prozent) als die Monothe- rapie (48 Prozent, p = 0,004). In bei- den Gruppen betrug die mittlere Überlebenszeit neun Monate. Dabei korrelierten einige zu Behandlungs- beginn vorhandene Kriterien signifi- kant mit einer kürzeren Überlebens- zeit: CD4-Lymphozytenzahlen <
100/mm3, Hämoglobinspiegel < 10 g/
dl sowie eine Vorgeschichte mit kon- stitutionellen Symptomen und op- portunistischen Infektionen. Es gab keine Unterschiede in der Toxizität der Behandlung, die Dosierung wur- de gut toleriert. Bei 34 Prozent der Patienten der Monotherapie-Grup- pe und bei 52 Prozent der Patienten unter ABV trat eine Neutropenie auf (Granulozytenzahl < 1000/mm 3);
sie progredierte in beiden Behand-
FÜR SIE REFERIERT
lungsgruppen während der aufeinan- derfolgenden Behandlungszyklen.
Mit 14 Prozent war das Auftreten von opportunistischen Infektionen in beiden Behandlungsgruppen relativ selten.
Eine niedrig dosierte ABV-The- rapie des fortgeschrittenen Kaposi- Sarkoms ist somit nach Ansicht der Autoren wirksamer als eine Mono- therapie mit Adriamycin, und dies bei akzeptabler Toxizität. ing
Gill, P. S. et al.: Systemic Treatment of AIDS-Related Kaposi's Sarkoma: Results of a Randomized Trial. Am. Journ. Med.
90 (1991) 427-433.
Dr. Parkash S. Gill, University of Southern California, Norris Cancer Hospital, 1441 Eastlake Avenue, Los Angeles, CA 90033, USA.
A-3104 (46) Dt. Ärztebl. 88, Heft 38, 19. September 1991
