L
ysosomen sind membranumhüllte Organellen, enthalten circa 50 bis 60 saure Hydrolasen und stellen eine Art zellulären Verdauungstrakt dar. Fehlt ei- nes dieser Enzyme, bricht der lysosomale Stoffwechsel ab, und es akkumulieren entsprechende Metabolite.Krankheiten, die auf einem Mangel lysosomaler Enzy- me beruhen, werden als lysosomale Speicherkrankhei- ten bezeichnet. Da sich Lysosomen in den meisten Zel- len des Körpers befinden, manifestieren sich die Spei- cherkrankheiten multisystemisch.
Eine dieser Speicherkrankheiten ist der M. Fabry, der auf einem Mangel an alpha-Galaktosidase A beruht und X-chromosomal vererbt wird (e1). Folge des Enzym- mangels ist die Akkumulation des Sphingolipids Globo- triaosylceramid (Gb3). Der M. Fabry gilt immer noch als seltene Erkrankung. Untersuchungen von Risikogrup- pen sowie prospektive Erhebungen aus dem Neugebore- nenscreening legen jedoch eine deutlich höhere Präva- lenz nahe als bisher angenommen (Tabelle 1). Die Grün- de für die erheblichen Schwankungen in den Prävalenz- zahlen sind vielschichtig. So ist der klinische Verlauf des M. Fabry uneinheitlich und insbesondere bei Frauen sehr variabel. Das Spektrum möglicher Differenzialdiagno- sen ist breit und kann viele medizinische Subdisziplinen betreffen (Tabelle 2). Entsprechend hoch ist das Risiko für eine verspätete oder falsche Diagnose. Die Zeit zwi- schen Auftreten der ersten Symptome und der korrekten Diagnose ist mit circa 13 Jahren für Männer und 17 Jah- ren für Frauen entsprechend lang (e7).
Die vorliegende Arbeit möchte die klinische Vielfalt des M. Fabry aufzeigen und die Aufmerksamkeit auf dieses noch immer unterdiagnostizierte und zu wenig berücksichtigte Krankheitsbild lenken. Es wird ein Dia- gnosealgorithmus vorgestellt und abschließend ein Überblick über die Therapieoptionen gegeben.
Zu diesem Zweck wurde eine selektive Literaturana- lyse durchgeführt, die insbesondere neue Arbeiten berücksichtigte, die Ergebnisse größerer Patientengrup- pen beschreiben oder vollkommen neue Aspekte bezüg- lich Pathophysiologie, Klinik oder Therapie erfassen.
Klinik
Eine orientierende Übersicht über das Spektrum mögli- cher Beschwerden wird im Kastenpräsentiert.
Haut
Die klassischen Angiokeratome (Abbildung)findet man im Kindesalter nur bei etwa 30 % der unter 16-Jährigen.
Im Erwachsenenalter werden die stecknadelkopf- großen, meist vereinzelt stehenden, rötlich-bräunlichen Effloreszenzen (2) jedoch bereits bei zwei Drittel aller ÜBERSICHTSARBEIT
Morbus Fabry – oft gesehen, selten erkannt
Björn Hoffmann, Ertan Mayatepek
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Untersuchungen aus dem Neugeborenen- screening und von Risikogruppen legen für den M. Fabry eine wesentlich höhere Prävalenz nahe als angenommen.
Die vielfältige Symptomatik eröffnet ein breites Spektrum an Differenzialdiagnosen und bedingt eine verzögerte Dia- gnose.
Methode: Selektive Literaturrecherche mit besonderer Berücksichtigung von Publikationen mit größeren Patien- tenpopulationen in Bezug auf Symptomatik, Diagnosesi- cherung und Therapie.
Ergebnisse: Die Zahl der diagnostizierten Patienten in Deutschland liegt weit unter den extrapolierbaren Zahlen, die sich aus den Prävalenzangaben anderer Länder erge- ben. Neben den klassischen Symptomen des M. Fabry wie Angiokeratome, Akroparästhesien, hypertrophe Kardiomyo- pathie, gestörte Schweißfunktion und Hornhauttrübung sind andere unspezifische Beschwerden, zum Beispiel gastrointestinale Symptome, bei vielen Patienten gefunden worden. Es ist eindeutig belegt, dass auch Frauen das ge- samte Symptomspektrum entwickeln können. Untersu- chungen größerer Patientengruppen haben zum besseren Verständnis von Hörverlust und Tinnitus bei M. Fabry ge- führt. Ob sich lebenslimitierende Ereignisse wie progre- diente Niereninsuffizienz und zerebrovaskuläre Komplika- tionen durch eine Enzymersatztherapie hinauszögern las- sen, ist zur Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Studien.
Schlussfolgerungen: Der M. Fabry wird immer noch zu selten erkannt. Zwischen Symptombeginn und Diagnose liegen durchschnittlich mehr als 10 Jahre. Die Enzymer- satztherapie mit gentechnisch hergestellter humaner alpha-Galaktosidase A ist hinsichtlich der meisten Krank- heitsmanifestationen effektiv.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440–7 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0440 Schlüsselwörter: lysosomale Speicherkrankheit,
Morbus Fabry, Enzymsubstitution, molekulare Medizin, Diagnosestellung
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Hei- ne-Universität: Dr. med. Hoffmann, Prof. Dr. med. Mayatepek
männlichen Patienten und bei mehr als einem Drittel der betroffenen Frauen erkannt. Dennoch wird die Diagno- se nur selten durch Dermatologen gestellt (2). Klassi- sche Lokalisationen sind die Fingerspitzen, die Badeho- senregion, das Gesäß und die Periumbilikalregion, doch können Angiokeratome auch auf allen Schleimhäuten, zum Beispiel des Gastrointestinaltraktes, vorkommen (e8). Weitere Hautmanifestationen sind Teleangiektasi- en, Lymphödeme und Störungen der Schweißsekretion.
In den meisten Fällen besteht eine Hypohidrose (Män- ner 53 %, Frauen 28 %), seltener eine Hyper- oder An- hidrose (vollständiges Fehlen der Schweißsekretion) (2). Hinweisend kann ferner eine Intoleranz gegenüber ansteigenden Umgebungstemperaturen sein.
Ursächlich scheinen sowohl eine Störung der sympa- thischen Hautinnervation als auch eine Dysfunktion der Schweißdrüsen durch Ablagerung von Speichermaterial verantwortlich zu sein (e9–e11). Die Ausbildung von Lymphödemen geht mit Obliteration, Gefäßektasien und/oder einer erhöhten Durchlässigkeit der Lymphge- fäße einher (e10, e12).
Schmerzen
Bei männlichen Patienten kommt es durchschnittlich bereits ab dem 14. Lebensjahr, bei Frauen etwa ab dem 19. Lebensjahr zu akut auftretenden, in der Regel bren- nenden Schmerzen (3). Insgesamt leiden mehr als 70 % der Patienten unter Schmerzsensationen (3). Neben den typischen Akroparästhesien kann prinzipiell jede Körperregion von Schmerzen betroffen sein. So klagen zum Beispiel 15 bis 30 % der Patienten über Nacken- und Kopfschmerzen, und die Abgrenzung zu Migräne oder Cluster-Kopfschmerz ist nicht immer möglich, weil bildgebende Verfahren die Schmerzen in aller Regel nicht erklären helfen. Körperliche Aktivität, ansteigen- de Umgebungs- oder Körpertemperatur und interkur- rente Erkrankungen können Schmerzkrisen auslösen.
Auch Nahrungsmittel, wie Kaffee, Fleisch und Alkohol sowie psychischer Stress können als Trigger fungieren.
Neben akuten Schmerzen kann es zu chronischen neu- ropathischen Schmerzen kommen.
Verantwortlich für Schmerzen und gestörtes Vibrati- ons- und Temperaturempfinden sind Ablagerungen von Sphingolipiden in dermalen Axonen, die vor allem in den dünnen myelinisierten A-d-Fasern lokalisiert sind (e13).
Gastrointestinale Beschwerden
Gastrointestinale Symptome werden von mehr als 50 % der Patienten angegeben (4). Bis zu 50 % der Patienten mit M. Fabry klagen über abdominale Schmerzen. Das durchschnittliche Manifestationsalter beträgt 14 Jahre (4) und entspricht damit dem Alter bei Einsetzen der Akroparästhesien (3). Beide Formen der Schmerzmani- festation gehen mit den gleichen histologischen Verän- derungen an Neuronen einher. Die Patienten können fer- ner über ein wechselhaftes Bild aus Diarrhö und Konsti- pation berichten, das unter Umständen ein Reizdarm- syndrom imitiert (e14). Man findet keine entzündlichen Veränderungen, vielmehr wird eine intestinale Neuro- pathie mit Speichermaterial in glatten Muskelzellen, Endothel- und Ganglionzellen beobachtet (e8). Die Meissnerschen Plexus sind vakuolisiert (e15). Konse- quenz können ein frühes Sättigungsgefühl und eine ver- zögerte intestinale Passagezeit sein (e8, e15, e16).
Augen
Als nahezu pathognomonisch für den M. Fabry werden radspeichenartige Hornhauttrübungen (Cornea verticilla- ta) beschrieben. In der Regel führen diese Veränderungen nicht zur Einschränkung des Sehvermögens (e17, e18).
Sie treten bei etwa 75 % aller Frauen und bis zu 90 % al- ler Männer mit M. Fabry auf (e18, 5). Entsprechende Ver- änderungen der Kornea lassen sich bereits pränatal nach- weisen (e19) und sind mittels Spaltlampe in der ophthal- mologischen Untersuchung gewöhnlich gut zu erkennen.
Neben der Therapie mit Amiodaron ist der M. Fabry die häufigste Ursache für diese Form der Hornhauttrübung (e20), und eine einfache Medikamentenanamnese kann diesbezüglich rasch Klarheit schaffen.
Unabhängig von Hornhautveränderungen weisen bis zu 75 % aller Männer und etwa 20 % der Frauen mit M.
Fabry Schlängelungen der Netzhautgefäße auf, die als TABELLE 1
Prävalenzangaben zu M. Fabry in unterschiedlichen Populationen 1999–2007
Verfahren Inzidenz Quelle
retrospektive Analyse diagnostizierter Fälle vs. Geburtenzahlen 1 : 117 000 Meikle et al. 1999 (e2) retrospektive Analyse bekannter Ursachen für Nierenersatztherapie mit Dialyse ⬃1 : 16 000 Thadhani et al. 2002 (e3) sekundäres Screening von Patienten unter Nierenersatztherapie mit Dialyse 2 : 1 000 Ichinose et al. 2005 (e4) sekundäres Screening von Patienten unter Nierenersatztherapie mit Dialyse 1,6 : 1 000 Kotanko et al. 2004 (e5) sekundäres Screening von Patienten mit kryptogenem Apoplex 5 : 100 (Männer) Rolfs et al. 2005 (17)
2,4 : 100 (Frauen)
primäres Screening von Neugeborenen 1 : 3 100 (Männer) Spada et al. 2006 (1)
sekundäres Screening von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie 1,8 : 100 (Männer) Monserrat et al. 2007 (e6) 5 : 100 (Frauen)
Tortuositas vasorum bezeichnet werden (5, e18). Ent- sprechende Veränderungen wurden bereits bei Klein- kindern beobachtet und scheinen mit fortschreitendem Lebensalter häufiger zu werden (5). Seltenere Augenbe- teiligungen sind Uveitis (e21, e22), Verschluss der Zen- tralarterie (e23) und aneurysmatische Gefäße an den Konjunktiven (e18, e24).
Ohren
Der sensorineurale Hörverlust dürfte die bedeutendste Manifestation des M. Fabry am Ohr sein. Prävalenzzah- len für den akuten, sich über wenige Stunden bis Tage entwickelnden und anfangs oft reversiblen Hörverlust bei M. Fabry schwanken zwischen 5 % und circa 30 % (6, 7, e25). Damit ist der akute Hörverlust bei M. Fabry TABELLE 2
Spektrum möglicher Differenzialdiagnosen
Organ(system) Symptome bei M. Fabry Mögliche Differenzial- und/oder Fehldiagnosen
Haut Angiokeratome Fucosidose, Sialidose, N-Acetylgalactosamin-Mangel
akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome des Kindes Hypohidrose/Anhidrose Horner-Syndrom, Therapie mit Topiramat, Acetylcholin-Intoxikation,
ektodermale Dysplasie Hyperhidrose primär fokale Hyperhidrose
Lymphödeme chronisch venöse Insuffizienz, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
Peripheres (neuropathische) Schmerzen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Fibromyalgien, (Cluster-)Kopfschmerz, Migräne Nervensystems diabetische Neuropathie, rezidivierende Fiebersyndrome (zum Beispiel TRAPS)
Porphyrie, urämische Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, hereditäre Neuropathie Gastrointestinaltrakt abdominale Schmerzen, Gastritis, Ulcus duodeni, Zöliakie, gastrointestinale Blutungen
Diarrhö, Konstipation, M. Crohn, Colitis ulcerosa, Divertikulitis verzögerte intestinale funktionelle Dyspepsie, Irritable bowel syndrome Passagezeit familiäres Mittelmeerfieber
Augen Cornea verticillata Therapie mit Amiodaron, Flecainid, Tamoxifen, Fucosidose
Totuositas vasorum Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus, nephrotisches Syndrom, Neurofibromatose Typ I, fibromuskuläre Dysplasie, M. Rendu-Osler-Weber, velokardiofaziales Syndrom
Uveitis Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (zum Beispiel juvenile idiopathische Arthritis, Spondylitis ankylosans), tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis-Syndrom (TINU),
M. Behçet, Sarkoidose, M. Crohn
konjunktivale Kawasaki-Syndrom,
Aneurysmen Diabetes mellitus
Ohren akuter/chronischer Apoplex; multiple Sklerose,
Hörverlust Leopard-Syndrom
Tinnitus Otosklerose, Borreliose, Hörsturz, M. Menière, Akustikusneurinom
Schwindel benigner paroxysmaler Lagerungsschwindel, M. Menière, Neuritis vestibularis, Kleinhirn-/Hirnstamminfarkt
Herz Angina pectoris, Atherosklerose
Myokardinfarkt
Palpitationen Vorhofflimmern, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, Hyperthyreose, medikamenteninduzierte Palpitationen
Kardiomyopathie Mitochondriopathien, Long-QT-Syndrom, Myokarditis,
M. Pompe, M. Niemann-Pick, Hämochromatose, Muskeldystrophie Duchenne-Becker, Neurofibromatose Typ I,
systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Dermatomyositis
Herzklappenerkrankungen Endokarditis, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Mukopolysaccharidosen gestörte Variabilität der arterieller Hypertonus, Mitralklappenprolaps, Diabetes mellitus, Sjögren-Syndrom, Herzfrequenz MELAS-Syndrom, obstruktive Schlafapnoe
Niere Proteinurie / progrediente Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus, Glomerulonephritis, systemischer Niereninsuffizienz Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom,
Gicht, Amyloidose, Diabetes mellitus, Schönlein-Henoch-Nephritis ZNS TIA, Apoplex, Atherosklerose, multiple Sklerose, Mitochondriopathien,
Läsionen weißer Substanz CADASIL
TRAPS, TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fieber;
MELAS, mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose, schlaganfallähnliche Symptome;
CADASIL, cerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie
bis zu 60-mal häufiger als in der Normalbevölkerung und betrifft Männer doppelt so häufig wie Frauen (7).
Bei den meisten Patienten kommt es jedoch zu einem langsam progredient und dauerhaft beide Ohren und al- le Frequenzen betreffenden Hörverlust (6, 7, e28). Die- ser dürfte bei Männern in der zweiten bei Frauen in der vierten Dekade beginnen, wobei das Hören höherer Fre- quenzen sich schneller verschlechtert als der Niederton- bereich (7). Bemerkenswerterweise geben mehr als ein Drittel der Patienten, bei denen audiometrisch eine Hör- minderung nachgewiesen wurde, keine entsprechenden Beschwerden an (7). An einem Tinnitus leiden nahezu zwei Drittel aller Frauen, aber nur etwas mehr als 40 % der männlichen Patienten mit M. Fabry (6). Unabhängig von Hörverlust oder Tinnitus ist bei den meisten Patien- ten mit M. Fabry neben der auditiven Funktion des Oh- res auch das Vestibularorgan geschädigt (8). Der akute Hörverlust dürfte am ehesten durch mikrovaskuläre Er- eignisse bedingt sein (8). Der chronische Hörverlust hingegen ist wohl eher Folge der Akkumulation von Gb3 in audiovestibulären Ganglien und Gefäßen der Cochlea und wird daher als sensorineural bezeichnet (e26).
Progrediente Niereninsuffizienz, Kardiomyopathie und Myokardinfarkt sowie transitorisch ischämische Attacken (TIAs) und Schlaganfälle reduzieren die mitt- lere Überlebenszeit für männliche unbehandelte Patien- ten mit M. Fabry auf durchschnittlich 55 Jahre, für be- troffene Frauen auf etwa 70 Jahre (9).
Herz/Gefäßsystem
Mehr als 50 % aller Patienten mit M. Fabry zeigen be- reits im Alter von durchschnittlich 36 Jahren kardiale Symptome (10). Bei 33 % der Frauen und mehr als 50 % der Männer mit M. Fabry lässt sich – mit zunehmendem Alter häufiger – unbehandelt eine progrediente links- ventrikuläre Hypertrophie (LVH) nachweisen. Umge- kehrt hatten in einer sekundären Screeninguntersuchung
hinsichtlich linksventrikulärer Kardiomyopathie 15 von 508 Patienten einen M. Fabry (11). Neben der Kar- diomyopathie kommen auch andere kardiale Symptome gehäuft vor, wie kurzes PR-Intervall, negative T-Welle und hohe Amplitude. So leiden bis zu 20 % der männli- chen und weiblichen Patienten unter Herzrhythmus- störungen (10, e27), auch Kinder können bereits davon betroffen sein (10). Klinisch relevante Erkrankungen der Herzklappen haben circa 15 % der Patienten (12).
Trotz der relativen Häufigkeit von Angina-pectoris Be- schwerden erleiden Patienten mit M. Fabry eher selten Myokardinfarkte durch Stenosen (e28). Kardiale Be- schwerden treten nicht erst im Erwachsenenalter auf, sondern sind bereits bei Kindern und Jugendlichen zu KASTEN
Spektrum möglicher Manifestationen
neuropathische Schmerzen*1 Angiokeratome*1
gestörte Schweißsekretion*1
Proteinurie, (progrediente) Niereninsuffizienz, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Konstipation
Tinnitus, Hörverlust
hypertrophe Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt
Cornea verticillata, Tortuositas vasorum TIA, Schlaganfall, Depression
*1ubiquitär möglich
Abbildung:Angiokeratome a) an den Händen; b) periumbilikal;
c) an den Lippen, freundlicherweise von Dr. Thomas Jansen, Bo- chum, zur Verfügung gestellt und reproduziert von Beck M: „Fabry disease: clinical manifestations, diagnosis and therapy, 2nd ed. 2007“
mit freundlicher Genehmigung von Oxford PharmaGenesis Ltd.
a
b
c
beobachten. Eine manifeste linksventrikuläre Hypertro- phie ließ sich bei 7 von 20 Kindern erheben, wobei die restlichen Patienten eine linksventrikuläre Masse ober- halb der 75. Perzentile gesunder Kinder hatten (12).
Linksventrikuläre Funktionsstörungen können schon vor der Ausbildung einer Myokardverdickung nachge- wiesen werden (e29). Ebenfalls im Kindesalter kann ei- ne gestörte Variabilität der Herzfrequenz als Ausdruck einer Beteiligung des parasympathischen und sympathi- schen Nervensystems beobachtet werden (12).
Pathophysiologisch konnte eine Speicherung von Gb3 in Myokardzellen (e28), Zellen des Erregungslei- tungssystems (e30) und kleinen koronaren Gefäßen festgestellt werden (e31).
Niere
Als frühestes Zeichen einer klinisch relevanten Nieren- beteiligung bei M. Fabry wird die Proteinurie gesehen, die sich bei 10 % aller Kinder mit M. Fabry unter 18 Jahren nachweisen lässt. In Einzelfällen kann sie auch schon im Alter von 2 Jahren auftreten (14). Im Alter von 35 Jahren bestehen sie bei circa der Hälfte der männli- chen Patienten. Im Alter von 47 Jahren leidet die Hälfte aller unbehandelten Männer mit M. Fabry schließlich unter einer terminalen Niereninsuffizienz. Ähnliche Zahlen liegen auch für betroffene Frauen vor (e28), und in Einzelfällen ist ein Nierenversagen auch schon im Ju- gendlichenalter möglich (15). Makroskopische Verän- derungen an den Nieren findet man bei etwa 50 % der Flussdiagramm von (unspezifischen) Symptomen bis zur Therapie bei M. Fabry
GRAFIK
Erwachsenen mit M. Fabry, zum Beispiel als Nierenzys- ten, und ihre Prävalenz scheint mit dem Alter zuzuneh- men (e33, e34). Ursächlich liegt der Niereninsuffizienz bei M. Fabry eine glomeruläre Schädigung zugrunde (14, 15). Nierenbiopsien bei Kindern zeigen, dass es be- reits frühzeitig und noch vor einer klinischen Nieren- funktionseinschränkung zur Lipidspeicherung in Podo- zyten sowie zu glomerulären, tubulointerstitiellen oder vaskulären Veränderungen kommt (14).
Zentralnervensystem
Die schwerwiegendste neurologische Komplikation bei M. Fabry stellen TIA beziehungsweise (ischämischer) Schlaganfall dar. Knapp 25 % der Patienten entwickeln im Verlauf ein zerebrovaskuläres Ereignis (mittleres Alter bei Männern 34 Jahre, bei Frauen 54 Jahre) (16). Klini- sche Vorboten können Hörverlust, Schwindel, Migräne und Doppelbilder sein. Dabei ist zu beachten, dass Pati- enten mit M. Fabry zwar ein erhöhtes Risiko für Schlag-
anfälle haben, aber auch bei jedem Patienten mit einem Schlaganfall vor dem Alter von 55 Jahren ein M. Fabry als Ursache ausgeschlossen werden muss (17).
Das ZNS weist bei circa 50 % der Patienten zwischen 33 und 47 Jahren unspezifische Veränderungen in Form von Läsionen der weißen Substanz (white matter lesions) auf, bei der Hälfte in Kombination mit Veränderungen der grauen Substanz (e35). Pathophysiologisch haben ZNS- Areale mit Läsionen der weißen Substanz einen geringe- ren zerebralen Glukosemetabolismus als solche ohne Veränderungen. Es gibt ferner Hinweise, dass den Verän- derungen der weißen Substanz ein Missverhältnis von re- gionaler zerebraler Durchblutung und Glukosestoffwech- sel zugrunde liegt (e36). Eine neuere Untersuchung weist der kranialen MR-Angiographie mit erhöhtem Durch- messer der A. basiliaris eine Genauigkeit von 87 % zu, mit der Patienten mit M. Fabry von gleichaltrigen Ge- schlechtsgenossen unterschieden werden können (Fell- giebel et al. Neurology 2009; 72: 63–8).
TABELLE 3
Berichtete positive Effekte der Enzymersatztherapie (ERT) bei M. Fabry
Organ(system) Symptom Effekt unter ERT Studiendesign Quelle
Nervensystem Schmerzen Schmerzreduktion doppelblind, randomisiert, kontrolliert 23
Kohortenstudie 3
periphere Neuropathie verbesserte Funktion peripherer Nerven offene kontrollierte Studie e45 verbesserte Funktion peripherer Nerven offene Verlängerungsstudie einer doppel- e46
blind randomisierten kontrollierten Studie
erhöhter regionaler reversibel doppelblind randomisiert kontrolliert e47
Blutfluss im ZNS + 12 Monate offene Verlängerungsstudie
Gastrointestinaltrakt Bauchschmerzen Reduktion Kohortenstudie 4
Diarrhö, Konstipation Trend zur Normalisierung des Stuhlverhaltens Kohortenstudie 4 Haut Schwitzen Normalisierung des Schwitzverhaltens offene Verlängerungsstudie einer doppelblind e46
randomisierten kontrollierten Studie
Ohr Hörminderung /-verlust kein Progress offene kontrollierte Studie 8
Besserung bei weniger schwerem Hörverlust doppelblind, randomisiert, kontrolliert 19
Gleichgewichtsstörungen Regression offene kontrollierte Studie 8
Niere Niereninsuffizienz Gb3-Speicherung in Glomeruli aufgelöst doppelblind, randomisiert, kontrolliert 22 Kreatinin-Clearance verbessert; doppelblind, randomisiert, kontrolliert 23 Abnahme der Zahl abnormer Glomeruli
Abnahme der GFR wird aufgehalten offene kontrollierte Studie e41
Kohortenstudie e42
Kreatininwerte sinken Kohortenstudie 25
Herz Kardiomyopathie Regression doppelblind, randomisiert, kontrolliert 20
kein Progress Kohortenstudie e43
Regression offene kontrollierte Studie e44
gestörte Variabilität Normalisierung offene kontrollierte Studie 21
der Herzfrequenz
Angina pectoris, Gb3-Speicherung in Endothelzellen doppelblind, randomisiert, kontrolliert 22 Myokardinfarkt aufgelöst
Lebensqualität Verbesserung Kohortenstudie 25
Sonstige Beschwerden
Eine multisystemische Krankheit, die mit chronischen Schmerzen einhergeht, erblich ist, eine lange Diagnosela- tenz hat und mit einer erheblich verkürzten Lebenserwar- tung behaftet ist, muss nahezu zwangsläufig auch ein er- höhtes Risiko für Depressionen bergen (e37). Es ist eben- falls verständlich, dass die Lebensqualität unbehandelter Patienten mit M. Fabry gegenüber der Normalbevölke- rung deutlich vermindert ist (e38).
Diagnose
Die Verdachtsdiagnose des M. Fabry muss sich aus dem individuellen klinischen Bild ergeben. Dies ist entschei- dend für die betroffenen Patienten, und das Spektrum möglicher Differenzialdiagnosen ist breit (Tabelle 2). Im Zweifel ist der M. Fabry bei untypischen Krankheitsver- läufen, unsicheren Diagnosen oder unklaren Beschwer- debildern großzügig in die abzuklärende differenzialdia- gnostische Palette einzubeziehen.
Zu beachten ist, dass die Bestimmung der Enzym- aktivität – bei betroffenen Männern typischerweise
< 1 % –, bei Frauen nicht selten falsch-positive wie auch falsch-negative Ergebnisse liefert. Verantwortlich dafür ist die randomisierte X-Inaktivierung, bei der in jeder Zelle unabhängig voneinander und zufällig wahl- weise das gesunde beziehungsweise das fehlerhafte GLA-Gen an- beziehungsweise abgeschaltet wird. Da- her sollte bei Frauen mit Verdacht auf M. Fabry zwin- gend eine molekulargenetische Untersuchung mit Kom- plettsequenzierung des GLA-Gens erfolgen. Diese ist ab 70 Euro möglich. Prinzipiell ist auch eine histopatho- logische Diagnostik möglich, doch hat sie durch die re- lativ einfache enzymatische und inzwischen auch mole- kulargenetische Diagnostik an Stellenwert verloren. Die Grafikzeigt beispielhaft den diagnostischen Fluss für Patienten mit M. Fabry. Zusätzlich ist eine Pränataldia- gnostik insbesondere aus Chorionzotten möglich (e39).
Nach erfolgter Diagnosestellung sollten die Patienten umgehend einer humangenetischen Beratung zugeführt werden.
Therapie und Schlussfolgerung
Seit 2001 sind in der Europäischen Union zwei Präparate zur kausalen Behandlung des M. Fabry zugelassen. Beide gentechnisch hergestellten alpha-Galaktosidase-A-Vari- anten beruhen auf der humanen DNA, werden jedoch auf verschiedenen Wegen gewonnen und weisen ein unter- schiedliches Glykolysierungsmuster auf (e40). Die The- rapie ist insgesamt sicher, beide Präparate werden 14-tä- gig als Infusion verabreicht (22, 23). Unterschiede beste- hen unter anderen in der Dosierung (0,2 mg/kg für Agal- sidase alfa versus 1,0 mg/kg für Agalsidase beta) sowie hinsichtlich der Infusionszeit (40 Minuten unabhängig vom Körpergewicht bei Agalsidase alfa versus 15 mg/h bei Agalsidase beta). Insbesondere während der ersten drei Behandlungsmonate kann es zu unerwünschten Arz- neimittelwirkungen kommen, die am ehesten als allergi- sche Reaktion zu werten sind. Neben Kopfschmerzen, Hitzewallungen und Fieber können die Patienten auch unter Übelkeit und Erbrechen, Flush-Symptomatik und
Schüttelfrost leiden. Nach primärer Behandlung dieser Beschwerden (Stopp der Infusion, Glucocorticoide, H1- und eventuell auch H2-Rezeptorblocker) kann die Infusi- on erfahrungsgemäß fortgeführt werden.
Die Therapie muss lebenslang fortgeführt werden, die Kosten sind mit circa 250 000 Euro pro Patient und Jahr erheblich und unabhängig davon, für welches der beiden Präparate sich die Patienten nach einer informativen Auf- klärung entscheiden. Da es sich um die einzige kausale Therapieoption für den M. Fabry handelt, werden die Kosten von den Krankenkassen übernommen, und die Verordnung und Durchführung der Therapie stellen eine Praxisbesonderheit dar, die das Arzneimittelbudget nicht belastet.
Tabelle 3gibt einen Überblick über die bislang be- schriebenen positiven Effekte der Enzymersatzthera- pie. Für ein besseres Verständnis wurden die jeweiligen Quellenangaben in Abhängigkeit von der Art des Studi- endesigns klassifiziert. Naturgemäß konnten bislang nur wenige Studien doppelblind, randomisiert und kon- trolliert durchgeführt werden, weil die bereits diagnos- tizierten Patienten nach Zulassung der Präparate in der Regel einer kausalen Therapie zugeführt wurden. Die verfügbaren Informationen zur langfristigen Behand- lung mit Enzymersatz beruhen daher in den meisten Fällen auf Kohortenstudien, die aus den beiden verfüg- baren Patientenregistern entwickelt wurden oder aber auf offenen Verlängerungsstudien der Phase-3-Unter- suchungen. Nichtsdestotrotz wird deutlich, dass Patien- ten mit M. Fabry von der Behandlung mit Enzymer- satztherapie profitieren. So werden neben der Verbesse- rung der Lebensqualität auch signifikante Verbesserun- gen an den Funktionen vitaler Organe erzielt oder aber der Progress der Erkrankung aufgehalten. Dennoch sind auch acht Jahre nach Einführung der ERT für den M. Fabry viele Fragen zur Therapie immer noch unge- klärt, so zum Beispiel ob die Therapie in der Lage ist, relevante Organmanifestationen zu verhindern und die Mortalität des M. Fabry zu reduzieren. Diese und ande- re Fragestellungen sind aktuell Gegenstand der klini- schen Forschung.
Klinische Kernaussagen
Der M. Fabry ist eine schwerwiegende, multisystemische Erkrankung mit Be- ginn in der Kindheit und chronischem Verlauf.
Progrediente Niereninsuffizienz, fortschreitende Kardiomyopathie und zerebro- vaskuläre Ereignisse vermindern die Lebenserwartung bei Männern und Frau- en erheblich.
Neuere Untersuchungen legen eine wesentlich höhere Inzidenz nahe als bis- lang angenommen.
Die Therapie mit gentechnisch hergestellter humaner alpha-Galaktosidase A ist sicher und effektiv.
Der M. Fabry sollte bei unklaren Erkrankungen und atypisch verlaufenden Krankheitsbildern großzügig in die diagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Interessenkonflikt
Dr. Hoffmann und Prof. Mayatepek erhielten unbeschränkte projektgebundene Forschungsförderung von der Shire Deutschland GmbH, einem der Hersteller von rekombinanter alpha-Galaktosidase A.
Dr. Hoffmann erhielt ferner Vortragshonorare von Shire Deutschland GmbH so- wie Genzyme GmbH.
Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 8. 2008, revidierte Fassung angenommen: 18. 12. 2008
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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Björn Hoffmann Klinik für Allgemeine Pädiatrie Universitätsklinikum Düsseldorf Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf
E-Mail: hoffmann@med.uni-duesseldorf.de
SUMMARY
FFaabbrryy DDiisseeaassee——OOfftteenn SSeeeenn,, RRaarreellyy DDiiaaggnnoosseedd
Background: Data obtained from screened newborns and from persons at known risk for Fabry disease suggest that this condition is much more common in Germany than previously assumed. Its clinical manifesta- tions are very diverse, and its differential diagnosis is correspondingly broad. Thus, there is often a delay before the diagnosis of Fabry disease is established.
Methods: Selective literature search with special attention to studies of large groups of patients with respect to clinical manifestations, diagnos- tic evaluation, and treatment.
Results: The number of patients carrying the diagnosis of Fabry disease in Germany lies far below what would be expected from published prev- alence figures from other countries. Angiokeratoma, acroparesthesia, hypertrophic cardiomyopathy, impaired sweating and corneal opacifica- tion (cornea verticillata) are typical manifestations of Fabry disease;
many patients also have other, nonspecific complaints, such as gastroin- testinal disturbances. It has been clearly shown that women can mani- fest the entire range of clinical manifestations. Studies involving large groups of patients have improved our understanding of hearing impair- ment and tinnitus in Fabry disease. Therapeutic trials are currently in progress to determine whether enzyme substitution can delay the occur- rence of life-threatening sequelae such as progressive renal failure and cerebrovascular events.
Conclusions: Fabry disease is still underdiagnosed. The average delay from the onset of symptoms to diagnosis is more than a decade. Treat- ment with human alpha-galactosidase A produced with genetic techno- logy can improve most of the disease's manifestations.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440–7 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0440 Key words: lysosomal storage disease, Fabry disease, enzyme substitu- tion, molecular medicine, diagnosis
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2609
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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