Taschenatlas Dermatologie
Grundlagen, Diagnostik, Klinik
Bearbeitet von
Martin Röcken, Martin Schaller, Elke Sattler, Walter Burgdorf
1. Auflage 2010. Buch. 424 S. Softcover ISBN 978 3 13 142521 8
Format (B x L): 12,7 x 19 cm
Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Dermatologie Zu Inhaltsverzeichnis
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III Ther apie der ma to logisc her Erkr ank ungen
Zytostatika werden zur Hautkrebsbehandlung, insbesondere bei metastasierten malignen Melanomen, spinozellulären Karzinomen, Merkel-Zell-Karzinomen und einigen Lympho- men, eingesetzt, aber auch als Immunsuppres- siva bei schweren Autoimmunerkrankungen.
Verschiedene Substanzklassen greifen an ver- schiedenen Stellen des Zellzyklus bzw. -stoff- wechsels ein, um präferenziell sich schnell tei- lende, bösartige Zellen zu erreichen. Sie inter- ferieren häufig mit gesunden Geweben, die eine schnelle Mitoserate zeigen, und können zu folgenden unerwünschten Wirkungen füh- ren:Haarausfall, Schädigung der Haarwurzel,
• Diarrhö und Magen-Darm-Ulzera bei Hem-
• mung der Epithelerneuerung, Knochenmarkdepression,
• Immunschwäche durch Hemmung der Lym-
• phozytenvermehrung,
Unfruchtbarkeit bei Keimzellschädigung,
• DNA-Schäden mit mutagener, teratogener
• oder karzinogener Wirkung, Zweitmalignome wie Leukämien.
•Zur Maximierung zytotoxischer Wirkungen auf die malignen Zellen und Reduktion der Ne- benwirkungen werden besondere Therapiere- gime und Kombinationen angewendet.
Die häufig dramatisch auftretende Übelkeit wird durch die Gabe von Serotoninantagonis- ten vor der Zytostatikagabe unterdrückt.
Systemisch:
Indirekte DNA-Interaktion durch:
• – antimitotisch wirksame Substanzen (Vincristin, Vinblastin, Paclitaxel), Antimetaboliten (Folsäureantagonisten, – Purin- und Pyrimidin-Antimetaboliten).
Direkte DNA-Interaktion durch:
• – Alkylanzien (wie Cyclophosphamid, Da- carbazin, Temozolamid, Carboplatin), Antitumorantibiotika (Etoposid, Doxoru- – bicin, Epirubicin).
Molekular gerichtete Therapien:
• – Imatinib, Bexaroten, – Tretinoin.
–
A. Indirekte Hemmung der DNA-Interaktion
Antimitotisch wirksame Substanzen
■
Vincristin und Vinblastin werden als Vincaal- kaloide bezeichnet, da sie aus der Immergrün- Art Vinca rosea gewonnen werden. Vincristin bindet an Tubulin-Dimere, die für die Mitose in der Metaphase benötigt werden (cave: Poly- neuropathien mit kumulativer Gesamtdosis, kaum myelosuppressiv!). Das verwandte Vin-
blastin ist myelosuppressiv und bis auf die Ge- fahr eines paralytischen Ileus nicht neuroto- xisch.
Indikationen.Kaposi-Sarkom, maligne Lym- phome, Langerhans-Zell-Histiozytosen, in Kombination bei Melanom.
Die Taxane Paclitaxel und Docetaxel hemmen die Mikrotubuli, indem sie die Depolarisation verhindern. Breite Anwendung, so auch bei Kaposi-Sarkom oder Second-Line-Therapie beim Melanom.
CaveAls Nebenwirkung sind Polyneuropathien und Hypersensitivitätssyndrome möglich.
Colchizin.Alkaloid der Herbstzeitlosen Colchi- cum autumnale bei Gicht, Morbus Behçet und nekrotisierender Vaskulitis.
Antimetaboliten
■
1. Folsäureantagonisten
Folsäureanaloga blockieren als falsches Sub- strat der Dihydrofolatreduktase die Umwand- lung von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofol- säure. So bewirken sie über eine Störung der Biosynthese von Thymidin und Purinen eine DNA-Synthesestörung, in höheren Dosen auch die Proteinsynthese. Dieser Block kann durch die Zufuhr von Tetrahydrofolsäure aufgehoben werden. Das therapeutisch wichtige Me- thotrexat (MTX) wird oral oder parenteral ver- abreicht. MTX hat antiproliferative sowie im- munmodulierende Eigenschaften. Als Zytosta- tikum entwickelt ist es heute die Referenz für neue Therapien bei Autoimmunerkrankungen.
Indikationen.In einer Dosierung von 15–
25mg/Woche (!) bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris, Arthritis psoria- tica, Autoimmunerkrankungen (bullöse Au- toimmunkrankheiten, Lupus erythematodes, Dermatomyositis), Sarkoidose, Pityriasis rubra pilaris. Unter den Tumoren der Haut wird es bei fortgeschrittener Mycosis fungoides ange- wendet.
MerkeMTX kann sehr gut und sicher in Kombi- nationen mit Phototherapie, TNF oder IL12/
IL-23-Antagonisten kombiniert werden.
Risiken.Kontrazeption bei Männern und Frauen nötig! Leberfibrose besonders bei Alko- hol; selten, aber schwer: Alveolitis, Knochen- markdepression, Nierenschädigung.
Zytostatika bei Tumoren und Autoimmunkrankheiten
Schädigung der Haarwurzel Haarausfall
kanzerogene Wirkung (Leukämie Jahre nach Therapie)
teratogene Wirkung (Frucht- schädigung) Unerwünschte Wirkung
Colchizin
A. Indirekte Hemmung der DNA-Interaktion bösartig entartetes
Gewebe
mit zahlreichen Mitosen
gewünschter Effekt:
Hemmung des Tumorwachstums
gesundes Gewebe mit wenigen Mitosen
geringe Wirkung
gesundes Gewebe
mit zahlreichen Mitosen Lymphknoten Hemmung der Lymphozyten- vermehrung, Immunschwäche
Diarrhö
Infektionsneigung Knochenmark Hemmung der Produktion von Granulozyten, Thrombozyten, Erythrozyten Hemmung der
Epithelerneuerung
Zytostatika hemmen Zellteilung
Vinca rosea mutagene
Wirkung
(Schädigung der DNA) Wirkung
Zytostatika
Vincristin Vinblastin
Stopp der Mitose
in der Metaphase Colchicum
autumnale neurotoxisch
Keimzellschädigung
Antimitotisch wirksame Substanzen myelosuppresiv
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2. Purin- und Pyrimidin-Antimetaboliten Purin- und Pyrimidin-Antimetaboliten sind falsche Basen (6-Mercaptopurin, 5-Fluoruracil) oder Nukleoside mit falschen Zuckern (Cytara- bin). Sie hemmen die DNA-/RNA-Synthese oder führen zu falschen Nukleinsäuren. 6-Mer- captopurin entsteht im Körper aus der unwirk- samen Vorstufe Azathioprin. Dieses wird meist als Immunsuppressivum eingesetzt, oft in Kombination mit Glukokortikoiden, um diese einzusparen.
CaveToxischer Metabolismus bei Fehlen der Thiopurinmethyl-Transferase; Enzym vor The- rapie bestimmen oder sehr enge Blut- und Le- berkontrolle! Der Abbau von 6-Mercaptopurin wird durch Allopurinol gehemmt → keine Kombination!
Indikationen.Bullöse Autoimmunkrankhei- ten, Lupus erythematodes, Dermatomyositis, Vaskulitiden.
Risiken.Knochenmarkdepression, Leberfunk- tionsstörungen. Kontrazeption nicht zwin- gend!
B. Direkte DNA-Interaktion
Diese Gruppe von Substanzen bindet kovalent entweder direkt oder, häufiger, nach Metabo- lismus in normalen somatischen oder Tumor- zellen an DNA-Basen. Dies führt zu sog. DNA- Crosslinks oder DNA-Strangabbrüchen. Wei- terhin werden Apoptosesignale induziert.
Alkylanzien
■
Die Überbrückungen zwischen den bestehen- den DNA-Strängen verhindern ein geregeltes Aufsplitten. Nebenwirkungen sind die sich schnell teilenden Zweitmalignome nach lan- gen Low-Dose-Therapien. Der aktive Metabolit des Cyclophosphamids verursacht die hämor- rhagische Zystitis. Dacarbazin wird in der Le- ber, Temozolomid über Hydrolyse in der Tu- morzelle zum hoch aktiven Methyl Diazonium metabolisiert. Alkylanzien führen zu schwerer Übelkeit (Tag 1) und einer milden Myelosup- pression (Tag 21). First-Line-Therapie bei Me- lanom.
Cisplatin, Carboplatin, Oxiplatin werden me- tabolisiert und verursachen besonders Cross- links. Einsatz als Second- oder Third-Line- Kombinationstherapien. Starke Übelkeit, Mye- losuppression, periphere Polyneuropathie und Nephrotoxizität. Derzeit werden sie beim Me- lanom als Carboplatin-Taxol-Kombination ein-
gesetzt. Fotemustin, ein Nitroseharnstoff, wird als Alkylans eingesetzt.
Zytostatische Antibiotika/Topoiso-
■ meraseinhibitoren
Direkte DNA-Bindung induziert Sauerstoffra- dikale, die zu DNA-Einzelstrangbrüchen füh- ren. Beispiele: Am häufigsten werden Doxoru- bicin (cave: Kardiotoxizität) und Daunorubicin als Mono- oder in Kombinationstherapien in der Dermatologie – insbesondere bei angioma- tösen Tumoren – verwendet. Zur Reduktion der Toxizität werden sie liposomal verkapselt, zusätzlich wird dadurch ihre Anreicherung in Gefäßzellen verbessert.
Epirubicin und Etoposid kommen in Kombi- nationstherapien beim metastasierten Merkel- Zell- und spinozellulären Karzinom vor.
C. Molekular gerichtete Therapien Diese Therapeutika sind eine heterogene Gruppe von kleinen Molekülen bis zu Antikör- pern. Sie wurden als Inhibitoren von spezifi- schen Molekülen entwickelt; hierzu zählen auch Retinoide.
Imatinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der die Signale des „platelet derived growth fac- tors“ und verwandter Tyrosinkinasen hemmt.
Er wirkt insbesondere bei Erkrankungen, die mit Störungen des c-Kit-Rezeptors im mem- brannahen intrazellulären Teil des Moleküls einhergehen.
Indikationen.Dermatofibrosarkome, seltene Melanome, seltene Mastozytosen.
EGFR-Inhibitoren führen oft zu einer schwe- ren medikamenteninduzierten Rosazea, die mit einem günstigen Ansprechen einhergeht.
Angiogeneseinhibitoren befinden sich im ex- perimentellen Stadium.
Topische Anwendung
■
Äußerlich angewandte Zytostatika.Von Be- deutung sind 5-Fluoruracil und Podophylloto- xin. Durch Provokation einer schweren toxi- schen Dermatitis können sie zur Regression von aktinischen Keratosen, Morbus Bowen, Verrucae vulgares oder Kondylomen führen.
OH H N
N N N H2N
CH2 N
CH3 H2
N
2 N N N
N N
NH H
N N N
N N SH H
Cl CH2 CH2 N CH3 Cl CH2 CH2
CH3
H2 N N
N N NH2 C H2C CH2 N CH2 H2N
O N N N NH
O H + +
Cl2
Zytostatika bei Tumoren und Autoimmunkrankheiten
DNA
A. Indirekte Hemmung der DNA-Interaktion
B. Direkte DNA-Interaktion Schädigung
der Matrize Alkylierung z. B. durch Stickstofflost
Induktion von Strangbrüchen durch Einlagerung von Antibiotika, z.B. Doxorubicin
2. Zytostatische Antibiotika
Überbrückung zwischen DNS-Strängen verhindert geregeltes Aufsplitten 1. Alkylanzien
Stickstofflost
Streptomyces- Bakterien
statt statt
Hemmung der Bausteinsynthese
Purine Thymin- Nucleotid
Tetrahydro-
folsäure Dihydrofolsäure Reduktase
Folsäure falsches Substrat
für Reduktase
Purin-Antimetabolit Einschleusung falscher Bausteine
Pyrimidin-Antimetabolite 6-Mercaptopurin aus Azathioprin
Uracil
Cytarabin Cytosin Cytosin
Desoxyribose statt
5-Fluorouracil Arabinose Methotrexat
Adenin 1. Folsäureantagonisten
2. Purin- und Pyrimidin-Antimetaboliten RNA
Bausteine
DNA DNA
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