25. Juni 2021
Lungenkrebs: Neue Perspektiven bei Hirnmetastasen, neue Targets
Warum Hirnmetastasen nicht alle gleich zu bewerten sind, welche Vorteile bispezifische Antikörper in der Therapie des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) bieten können, ob KRAS-G12C-Inhibitoren eher in Erst- oder Zweitlinie eingesetzt werden und wie erworbene
Resistenzen gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren getriggert werden – das waren u.a. diejenigen, die im Rahmen des virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) zur Sprache kamen.
Bei Hirnmetastasen differenzieren
„Hirnmetastasen stellen die häufigsten Tumoren im Bereich des Gehirns dar und sind in 60% der Fälle mit subakuten Symptomen vergesellschaftet. Hirnmetastasen sind bereits bei 20% der neu diagnostizierten Patienten mit Lungenkrebs zu finden“, berichtete Dr. Mania De Praeter, Antwerpen, Belgien. „Das
Gesamtüberleben ist gering.“ De Praeter zufolge leben nach 2 Jahren nur noch rund 8% der Patienten, nach 5 Jahren kaum mehr als 2%. Zu den prognostischen Faktoren zählen neben Alter und Lokalisation auch die Anzahl der Hirnmetastasen, der Karnofsky-Performance-Status sowie die extrakraniale
Tumorkontrolle, die das Überleben beeinflussen. „Zwar verlängern die immer besser werdenden Therapiemöglichkeiten das Überleben von Patienten mit Lungenkrebs, aber damit nimmt auch die
Inzidenz von Hirnmetastasen zu“, stellt De Praeter klar. Risikofaktoren für Hirnmetastasen beim NSCLC ist das Vorliegen eines lokal fortgeschrittenen NSCLC oder eines Nicht-Plattenepithel-Lungenkarzinoms, insbesondere eines Adenokarzinoms. „Aber auch Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen weisen in 24% der Fälle bereits bei der Diagnose Hirnmetastasen auf, nach 3 Jahren ist bereits jeder zweite Patient davon betroffen“, ergänzte De Praeter. Patienten mit ALK-Translokationen weisen noch häufiger
Hirnmetastasen auf, 30-40% bei Erstdiagnose und nach 5 Jahren sind es bereits bis zu 70%.
Es gelte, Hirnmetastasen auf Basis der folgenden Faktoren zu unterscheiden:
• Die Lokalisation spielt sowohl bei der Behandlung als auch bei den Symptomen eine Rolle
• solitäre Metastasen können leichter behandelt werden als multiple
• progressive vs. nicht fortschreitende Formen
• Erkrankung außerhalb des ZNS
• Vorhandensein von molekularen Treibern wie EGFR, ALK, ROS1
Manche Läsionen sind nicht invasiv und können gut operativ entfernt werden. „Invasive Läsionen können meist nicht ohne Gewebeschaden in den angrenzenden Bereichen entfernt werden“, so De Praeter. „Eine operative Entfernung der Hirnmetastasen ist dann indiziert, wenn die systemische Erkrankung
eingeschränkt und/oder unter Kontrolle ist, der Karnofsky-Performance-Status > 70 liegt und die Einzelläsionen größer als 3 cm sind. Das zu entfernende Gewebe darf jedoch nicht in wichtigen Hirnarealen liegen wie etwa dem Sprachkortex.“
Zunehmend wird bei der Behandlung von Hirnmetastasen auf die neue, gewebeschonende
Stereotaktische Radiochirurgie (SRS)-Technik zurückgegriffen, um eine Ganzhirnbestrahlung (derzeitiger Standard) zu vermeiden. „SRS kommt bei multiplen Hirnmetastasen sowie bei Patienten mit einer aktiven systemischen Erkrankung oder Komorbiditäten, die gegen eine operative Entfernung sprechen, zum Einsatz“, sagte De Praeter. Auch kleine Läsionen sowie tiefe und/oder schwer zugängliche Hirnmetastasen stellen eine Indikation für SRS dar.
„Im Rahmen des Prozedere gilt es, zu unterscheiden, ob eine Hirnmetastase im Zusammenhang mit einem bekannten NSCLC vorliegt oder kein Primärtumor bekannt ist“, betonte De Praeter. „Im zweiten Fall ist es folglich auch schwierig zu differenzieren, ob es sich bei der Läsion um eine Metastase handelt.
Die Magnetresonanztomografie-Bildgebung (MRI) ist hierbei unzureichend, es bedarf einer
pathologischen Diagnostik.“ Bei beiden Patientengruppen liegt bei akuten Symptomen eine Indikation für einen raschen chirurgischen Eingriff vor. Bei subakuten oder keinen Symptomen und unbekanntem Primärtumor kann eine elektive Operation oder elektive Biopsie angedacht werden.
Liegt ein NSCLC vor, so erfolgt die Behandlung der Hirnmetastasen abhängig vom Vorhandensein molekularer Treiber. Gibt es keine molekularen Treiber und subakute bzw. keine Symptome, wird in Abhängigkeit von Größe und Karnofsky-Performance-Status (< 3 Läsionen, > 3 cm, > 70) eine elektive chirurgische Entfernung mit adjuvanter SRS oder eine SRS (> 3 Läsionen, < 3 cm, < 70) angestrebt. „Dabei ist die Auswahl der Patienten hinsichtlich Alter, Anzahl und Lokalisation der Metastasen sehr wichtig, um das Outcome zu verbessern, aber auch um eine Überbehandlung zu vermeiden. Das Hauptziel sollte die lokale Tumorkontrolle und die Vermeidung neurologischer Ereignisse sein“, sagte De Praeter.
Sind molekulare Treiber vorhanden, so ist das Vorgehen identisch wie bei deren Abwesenheit, mit dem Unterschied, dass zusätzlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zum Einsatz kommen. „Bei asymptomatischen Patienten mit molekularen Treibern stellen TKI die Erstlinientherapie dar“, so De Praeter abschließend.
Therapiekonzept bispezifische Antikörper
Bispezifische Antikörper stellen ein potenzielles Therapiekonzept in der Krebsimmuntherapie dar. „Dabei handelt es sich um Antikörper, die spezifisch an 2 Antigene binden können – z.B. EGFR und MET“,
erläuterte Prof. Dr. Byoung Chul Cho, Seoul, Südkorea. Der erste bispezifische Antikörper, der 2009 in der EU zugelassen wurde, war Catumaxomab bei Patienten mit EpCAM-positivem Karzinom und malignem Aszites. Im Jahr 2016 wurde Blinatumomab bei Kindern mit rezidivierter oder refraktärer Philadelphia- Chromosom (Ph)-negativer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-Vorläufer-ALL) von der FDA zugelassen. Die Zulassung für den bispezifischen Antikörper Amivantamab zur Therapie des NSCLC mit EGFR-Mutation am Exon 20 (Insertion) wurde von der FDA bereits bewilligt und ist für die EU beantragt.
Ziel Immunzellen: BiTE-Antikörper
BiTE-Antikörper (Bi-specific T-cell Engagers) bestehen aus 2 scFv-Fragmenten, die über eine Peptidbrücke verbunden sind. Das scFv-Fragment bindet immer an ein Oberflächenprotein der T-Zellen (CD3-Rezeptor) und das zweite scFV- Fragment ist gegen ein Oberflächenprotein gerichtet, das möglichst selektiv auf der Zielzelle exprimiert wird. Die T-Zell-vermittelte Erkennung und Zerstörung der Zielzelle erfolgt unabhängig vom Haupthistokompatibilitätskomplex. Blinatumomab, ein CD19/CD3-BiTE, die derzeit einzige
zugelassene BiTE-Therapie, ist hierfür ein Beispiel.
Ziel tumorassoziierte Antigene
Ein Beispiel für tumorassoziierte Antigene (TAA) ist Amivantamab, ein vollhumaner EGFR-MET bispezifischer Antikörper, dessen Ziel einerseits aktivierende und resistente EGFR-Mutationen, andererseits MET-Mutationen und Amplifikationen sind. Cho: „In einer laufenden Studie zeigte
Amivantamab klinische Aktivität bei zahlreichen EGFR-Mutationen bei NSCLC.“ In der CHRYSALIS-Studie (1) wies Amivantamab eine Gesamtansprechrate von 40% auf sowie eine mediane Ansprechdauer von mehr als 11 Monaten. Der klinische Benefit betrug 74% und das mediane Überleben betrug fast 23 Monate.
Amivantamab wurde gut vertragen, die häufigste Nebenwirkung war Hautausschlag. Amivantamab wurde von der FDA der Status „break-through therapy“ für NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertion nach Platin-Therapie eingeräumt.
Target KRAS-Mutationen
„Mutationen im KRAS-Gen (KRAS) zählen nach EGFR-Mutationen zu den zweithäufigsten onkogenen Veränderungen beim Lungenkrebs“, informierte Prof. Dr. Natasha B. Leighl, Toronto, Kanada. Die Inzidenz von Lungenkrebs mit KRAS-Mutationen ist in westlichen Ländern häufiger als in östlichen Ländern (30 vs.
8%). Subtypen wie KRAS-G12C-Transversionen werden bei Rauchern gefunden, KRAS-G12D-Transitionen hingegen bei Nichtrauchern. Zahlreiche KRAS-Mutationen sind beschrieben worden, die sich in ihrer Biologie in Abhängigkeit von ihren Ko-Mutationen unterscheiden. Die 3 wichtigsten Subgruppen von KRAS- mutiertem NSCLC sind:
• KC-Subgruppe mit CDKN2A/B-Inaktivierung und niedriger TTF1 weist eine muzinöse Histologie und
unterdrückte mTORC1-Signalübertragung auf;
• KL-Subgruppe mit STK11/LKB1-Mutation zeigt KEAP1-Mutationsinaktivierung, niedriges PD-L1, ist hochsensitiv gegenüber HSP90-Inhibitoren, aber gering sensitiv auf Immuntherapie;
• KP-Subgruppe mit TP53-Mutation weist eine hohe Tumormutationslast auf, hochinflammatorische Tumoren und gute Response auf Immuncheckpoint-Inhibitoren, verbessertes rezidivfreies Überleben.
„Mittlerweile stehen einige KRAS-G12C-Inhibitoren zur Verfügung, für die es klinische Daten gibt“, so Leighl. Daten mit Sotorasib aus der Phase-II-Studie CodeBreak100 (2) mit einem medianen Follow-up von 12,2 Monaten zeigen bei 37% der Patienten ein rasches Ansprechen innerhalb von 6 Wochen. „Die mediane Ansprechdauer betrug 10 Monate, was für diese Patientenpopulation beeindruckend ist, und das mediane progressionsfreie Überleben lag bei rund 7 Monaten. Daraufhin wurde Sotorasib als Breakthrough-Therapie von der US-amerikanischen FDA und in China für Lungenkrebs-Patienten mit vorbehandelter KRAS-G12C-Mutation in der Zweitlinie zugelassen“, berichtete sie. Interessante Daten zeigte auch Adagrasib in der KRYSTAL-1-Studie (3) bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem KRAS-G12C-Bronchialkarzinom: „Es handelt sich zwar noch um frühe Daten mit 51 Patienten und einem medianen Follow-up von 3,6 Monaten. Aber bereits in dieser frühen Phase zeigte sich ein Ansprechen von 45%“, so Leighl.
Sowohl Sotorasib als auch Adagrasib zeigen ZNS-Aktivität im Sinne einer Auflösung von Hirnmetastasen – unter Sotorasib in Woche 18 nachweisbar (4) und unter Adagrasib nach dem 7. Zyklus (5). „Hinsichtlich Nebenwirkungen wiesen nur 20-30% der Patienten schwere unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten waren gering und betrafen den Gastrointestinaltrakt oder erhöhte Transaminasen“, ergänzt Leighl.
Erstlinie oder Zweitlinie?
„Mit diesen Studiendaten ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass diese Wirkstoffe bald im klinischen Alltag verfügbar sein werden. Die Frage ist, ob sie in der Erstlinie eingesetzt werden, wie es bei targeted agents der Fall ist, oder in der Zweitlinie. Diese frühen Daten zeigen außerdem, dass KRAS-G12C-Inhibitoren Docetaxel mit einer Ansprechrate von 40% sowie einer 10-monatigen Ansprechdauer überlegen sind“, so Leighl weiter. Randomisierte Studien vs. Docetaxel laufen derzeit.
Was für den Erstlinieneinsatz dieser Wirkstoffe sprechen würde, zeigen Daten aus der Studie KEYNOTE- 0426, in der Pembrolizumab vs. Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1% untersucht wurde: „Patienten mit Bronchialkarzinom und KRAS-G12C-Mutation zeigen ein gutes Outcome, hohe Ansprechraten und gutes Überleben, wenn auch bei kleinen Fallzahlen in dieser explorativen Analyse“, berichtete Leighl. „Noch ist aber nicht geklärt, ob diese Wirkstoffe einer Chemo-Immuntherapie oder Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie bei PD-L1 ≥ 50% überlegen sind, und ob G12C alleine ein verlässlicher Biomarker für die Wahl der Erstlinientherapie ist.“ Die Zulassung in Zweitlinie wird erwartet.
Trigger für erworbene Checkpoint-Inhibitor-Resistenz
„Seitdem bekannt ist, dass bei zwei Dritteln aller Patienten mit Bronchialkarzinom, die eine Resistenz gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten Generation entwickeln, sekundäre EGFR-T790- Mutationen zu finden sind, konnten auch Wirkstoffe entwickelt werden, die genau diese Mutationen angreifen“, stellte Dr. Adam J. Schoenfeld, New York, USA, fest. „So etwa konnte mit Osimertinib, einem TKI der dritten Generation, der gegen EGFR-T790-Mutationen gerichtet ist, das Outcome der Patienten signifikant verbessert werden.“
Im Hinblick auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) wurden sekundäre Mutationen bisher nicht routinemäßig gemeldet bzw. beschrieben. „Über verschiedene Tumortypen hinweg scheint eine
umgekehrt proportionale Korrelation zwischen dem Gesamtansprechen auf die PD-L1-Blockade und der Häufigkeit der erworbenen Resistenz bei Respondern zu bestehen“, so Schoenfeld über eigene
Untersuchungen (7). „Die Raten der erworbenen Resistenz scheinen zudem bei den unterschiedlichen Tumorarten zu variieren. So etwa zeigte sich bei Melanom-Patienten unter Nivolumab eine Resistenzrate von 39% bei Respondern im Follow-up, im Vergleich dazu hatten Patienten mit Bronchialkarzinom unter Nivolumab in 65% der Fälle nach 4 Jahren einen Progress. Dies deutet darauf hin, dass offenbar
bestimmte tumorspezifische Charakteristika zu dieser erworbenen Resistenz führen.“
In weiteren Untersuchungen konnte Schoenfeld zeigen, dass Patienten mit Bronchialkarzinom häufig sekundäre Resistenzen aufweisen und diese sich von primären Resistenzen unterscheiden, wenn
Patienten bereits initial nicht auf die CI-Therapie ansprechen. Schoenfeld: „Wir fanden Resistenzraten von 61% nach 6 Jahren Follow-up. Bestimmte Anfangscharakteristika unterschieden sich bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die bereits von Anfang an nicht auf die CI-Therapie ansprachen. Und auch die organspezifische Progression unterscheidet sich.“ Folgende Mechanismen der erworbenen Resistenzen gegenüber CIs konnten Schoenfeld et al. identifizieren (7):
• Unterbrechung oder Herabregulation der Antigen-Präsentation
• Verlust der IFN-Gamma-Sensitivität
• Depletion der Neoantigene
• Tumor-vermittelte Immunsuppression oder -exklusion
• zusätzliche inhibierende Checkpoints
„Wichtig ist die Interpretation der molekularen Veränderungen: Im Falle erworbener Resistenz im Zusammenhang mit B2M oder JAK1 zeigten sich bei den Patienten Veränderungen in 2 Allelen, die mit einem Funktionsverlust oder Verlust der Heterozygotie verbunden waren“, unterstrich Schoenfeld.
„Außerdem ist nicht restlos geklärt, ob diese Veränderungen ausreichen, um eine erworbene Resistenz zu induzieren.“ So konnte etwa anhand des B2M-Verlusts beim kolorektalen Karzinom mit MSI-H-typischer Morphologie keine Vorhersage über die Resistenz auf eine CI-Therapie gemacht werden. Ähnliches gelte auch für NSCLC. Veränderungen bei B2M oder JAK1 dürften daher nicht bei allen Tumortypen
Vorhersagen über Resistenzen zulassen.
Es besteht kein Interessenkonflikt.
Mag. Nicole Bachler, Wien
Quelle: Sessions „Novel therapeutic approaches: Exciting times in lung cancer“, „Hitting the target in 2021“, „Brain metastases are not all the same“ und „Resistance to immune checkpoint inhibitor treatment“, European Lung Cancer Congress (ELCC), virtuell, 25.- 27.03.2021
Literatur:
(1) Sabari et al. WCLC 2020, Abstr. 3031.
(2) Li et al. WCLC 2021, PS 01.07.
(3) Jänne et al. 32nd EORTC-AACR-Symposium 2020; EJC 2020;138(2):S1-S2.
(4) Hong et al. ESMO Virtual Congress 2020; N Engl J Med 2020;383(13):1207-1217.
(5) Jänne et al. 32nd ENA Symposium 2020, Abstr. 3LBA.
(6) Herbst et al. ESMO Immuno-Oncology Congress 2019, Abstr. 359.
(7) Schoenfeld et al. Cancer Cell 2020; 37(4):443-455.
